劉　泰，黃樹武

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530000)

活血化瘀法治療腦出血時間窗的研究進(jìn)展

劉泰1，黃樹武2

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530000)

摘要:目的探討活血化瘀法治療腦出血的最佳時間窗及其安全性。方法檢索知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫近5年的相關(guān)文獻(xiàn)，分析活血化瘀藥物在不同時間窗治療腦出血的療效及安全性。結(jié)果腦出血早期使用活血化瘀法安全、有效。但近5年里不同時間窗之間的療效比較仍缺乏相關(guān)的研究;不同時間窗對不同出血量之間的安全性比較亦缺乏研究。結(jié)論早期應(yīng)用活血化瘀法對腦出血患者有益，但仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

關(guān)鍵詞:活血化瘀;腦出血;時間窗

腦出血是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，其病死率、致殘率都很高，給家庭和社會增加了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前仍未找到理想的清除腦內(nèi)血腫的藥物，甘露醇之類脫水藥雖能減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，但對腎功能損害及引起電解質(zhì)紊亂不能忽視。中醫(yī)活血化瘀藥能通暢血行、消散瘀血，具有活血而不動血，止血而不留瘀的特點(diǎn)。相關(guān)的研究表明活血化瘀藥治療腦出血是安全有效的，特別是在治療腦出血時間窗的研究將會對臨床規(guī)范用藥提供依據(jù)，故對近5年活血化瘀法治療ICH時間窗的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1　ICH急性期時間窗的界定

急性出血性腦卒中是一個動態(tài)發(fā)展過程，目前國內(nèi)外關(guān)于ICH急性期的時間劃分尚不統(tǒng)一。目前ICH的分期為4～6 h內(nèi)為超早期，1～2 d為急性期，3～14 d為亞急性期，慢性血腫＞15 d［1］。

2　活血化瘀療法治療腦出血的基礎(chǔ)理論

凡以通暢血行、消散瘀血為主要作用的藥物稱為活血化瘀藥，這類藥物具有通暢血脈、調(diào)經(jīng)止痛、消腫療傷、活血消癰等功效，適用于治療瘀血證。根據(jù)其作用強(qiáng)弱不同，有和血行血、活血化瘀及破血逐瘀之分。常用的活血化瘀藥物有三七、丹參、川芎、桃仁、紅花等，隨著藥理學(xué)的發(fā)展和藥物研究工藝的提高，活血化瘀藥主要有效成分被提取制成針劑供靜脈使用，例如疏血通注射液、血栓通注射液、丹參川芎嗪注射液、復(fù)方丹參注射液等在臨床中被廣泛使用。

2.1中醫(yī)基礎(chǔ)理論目前中醫(yī)界對該病的認(rèn)識逐漸達(dá)成共識，認(rèn)為其病位在腦，發(fā)病原因不外虛、風(fēng)、火、痰、瘀、氣六端.其病機(jī)為氣血逆亂，脈絡(luò)破損，血溢脈外?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈吩?“大怒則形氣絕，血菀于上，使人薄厥”。出血性中風(fēng)所致清竅閉塞，半身不遂等癥狀，均與瘀血有關(guān)。瘀血雖可與內(nèi)風(fēng)、痰濁并存，但瘀血證候貫穿于出血性中風(fēng)整個過程。明·王肯堂指出:“瘀則成水”，“瘀則液外滲，則成水也”?！堆C論》中亦說:“瘀血既久，化為痰水”，“血病不離水，水病不離血”。先是“瘀于腦府”，而后迅速由瘀生水，瘀熱灼津成痰，瘀、水、痰積于腦府而成腦水腫。瘀血痰水化生熱毒是病勢進(jìn)展的重要，正如《金匱鉤玄》言:“頑痰死血結(jié)聚，日久不散，遂而化毒?！蹦X府蓄毒，瘀從毒結(jié)，變從毒起，則病急、病兇、頑固難治，甚者陽氣外泄，陰不內(nèi)守，陰陽離決而亡。因此，瘀血是貫穿腦出血的始終。清·唐容川著《血證論瘀血篇》說:“離經(jīng)之血，雖清血，鮮血、亦是瘀”，“故凡血癥，總以祛瘀為安”等理論。另外中醫(yī)理論還有“見血休止血，首當(dāng)祛瘀”“瘀血不祛，新血難安”等，因此應(yīng)用活血化瘀方藥治療腦出血，具有堅實(shí)的中醫(yī)基礎(chǔ)理論。

2.2西醫(yī)基礎(chǔ)理論近幾年的觀點(diǎn)認(rèn)為腦出血的基本病理生理是凝血酶及其他的凝血相關(guān)終產(chǎn)物介導(dǎo)的腦損傷和腦水腫。李珍淑［2］認(rèn)為腦出血后的“瀑布現(xiàn)象”導(dǎo)致神經(jīng)功能不可逆的缺失。腦出血后血腫周圍組織免疫組化及病理超微結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn):血腫周圍組織繼發(fā)性水腫可能與水通道蛋白－4(Aquaporin－4，AQP－4) mRNA的表達(dá)有關(guān)［3，4］。陳旭等［5］研究認(rèn)為凝血酶激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致血管源性水腫和神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn):清熱化瘀方治療后可以上調(diào)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell－line derived neurotrophic factor，GDNF)的表達(dá)［6］;活血、利水中藥通過抗凝血酶作用的減輕腦水腫［7］。鐘利群等［8］通過CT動態(tài)檢查也提示腦出血早期血腫周圍局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)下降、局部腦血容量(regional cerebral blood volume，rCBV)代償性增加在腦出血血管源性腦水腫形成中發(fā)揮著重要作用。這些研究為腦出血使用活血化瘀中藥或復(fù)方制劑提供了病理生理學(xué)依據(jù)。

3　活血化瘀法治療ICH不同時間窗的療效

活血化瘀藥治療腦出血早期療效顯著，已得到國內(nèi)多數(shù)醫(yī)家的認(rèn)可。但腦出血后有繼續(xù)出血和再出血的可能，這使很多醫(yī)生擔(dān)心腦出血后使用活血化瘀藥會加重出血范圍或者導(dǎo)致再出血。因此腦出血發(fā)病后對治療時間窗的把握非常重要。

3.112 h內(nèi)的時間窗活血化瘀法治療腦出血是中醫(yī)治療的特色，在腦出血后的幾個小時內(nèi)結(jié)合西醫(yī)的常規(guī)治療更能提高療效。劉冬松等［9］認(rèn)為丹參注射液在高血壓性腦出血早期(6～12 h)應(yīng)用安全，有促進(jìn)血腫吸收的作用，治療組治療前后比較血腫量明顯吸收(P＜0.01)，與對照組比較差異有顯著性(P＜0.05)。王萱等［10］在腦出血發(fā)病6 h后應(yīng)用丹參注射液，結(jié)果治療組未出現(xiàn)病情惡化和死亡病例，治療組總有效率與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。張子震［11］將發(fā)病1～6 h內(nèi)腦出血患者在西醫(yī)常規(guī)治療同時加用活血化瘀通腑中藥。結(jié)果治療組總有效率91.67%，對照組總有效率66.67%，兩組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，治療組血腫吸收方面作用亦優(yōu)于對照組。

3.248 h內(nèi)的時間窗于成林等［12］在腦出血不使用止血藥物情況下，于發(fā)病48 h內(nèi)給予黃芪注射液和復(fù)方丹參注射液，結(jié)果治療組治愈率和好轉(zhuǎn)率均比對照組顯著提高(P ＜0.05) ;治療組的腦血腫吸收情況優(yōu)于對照組(P＜0.01) ;主要并發(fā)癥的發(fā)生率低于對照組(P＜0.01)。也有研究［13］認(rèn)為腦出血24 h后使用疏血通注射液能促進(jìn)腦出血時的血腫吸收、血腫周圍低密度區(qū)縮小和改善神經(jīng)功能，并可以有效抑制凝血酶的活性。陳茂剛等［14］認(rèn)為對于腦出血小于30 mL，24 h腦出血穩(wěn)定的患者使用疏血通是安全有效的。兩項(xiàng)前瞻性研究顯示:腦出血發(fā)病后24～48 h內(nèi)使用活血化瘀藥可能獲益大于1周后使用［15，16］。

3.372 h內(nèi)時間窗張軍亞等［17］研究發(fā)現(xiàn)腦出血發(fā)病72 h內(nèi)給予疏血通注射液能促進(jìn)腦出血時的血腫吸收、血腫周圍低密度區(qū)縮小和神經(jīng)功能改善，且安全有效。

3.41周內(nèi)時間窗雷虹等［18］對多例腦出血發(fā)病3～5 d內(nèi)用復(fù)方丹參注射液靜脈滴注。結(jié)果治療組總療效及血腫吸收率均優(yōu)于對照組，卻未見明顯不良反應(yīng)。多個臨床研究也發(fā)現(xiàn)［19，20］對中小量腦出血患者在3～4 d內(nèi)用活血化瘀中藥治療能促進(jìn)顱內(nèi)血腫吸收、提高療效、降低致殘率，有效改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

4　結(jié)語

腦出血發(fā)病后的治療時間窗歷年來存在較大爭議。在西醫(yī)常規(guī)治療的前提下，盡早使用活血化瘀藥物有利神經(jīng)功能恢復(fù)。本文簡述不同時間窗的療效及安全性，對臨床規(guī)范用藥具有一定的指導(dǎo)意義。目前認(rèn)為活血化瘀類藥物治療腦出血的時間窗是24～48 h內(nèi)［15，16］。但其安全性和療效缺乏高質(zhì)量的系統(tǒng)評價，且患者出院后的隨訪情況、遠(yuǎn)期生存質(zhì)量情況、遠(yuǎn)期生存時間情況、神經(jīng)功能恢復(fù)情況等缺乏追蹤報道，這不利于全面客觀的評價療效。今后的臨床研究應(yīng)采取多中心、隨機(jī)雙盲的方法，注意觀察量效、證效、時效關(guān)系的研究，注意療效評估的科學(xué)性，找出安全、有效、可控的中成藥。重點(diǎn)對療效機(jī)制及安全性進(jìn)行研究，應(yīng)從多層次、全方位，尤其是應(yīng)從細(xì)胞、分子、基因水平來探究。完善腦出血患者出院后的隨訪情況，才能為活血化瘀藥治療腦出血找到一個及時、安全、有效的時間窗。活血化瘀中藥或中成藥在腦出血急性期治療上才會有更為廣闊的發(fā)展。

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Research progress on time－window of promoting blood circulation for intracerebral hemorrhage

LIU Tai1，HUANG Shu-wu2
(1.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530023，China; 2.Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530000，China)

Abstract:Objective To investigate the best time－window and the safety of promoting blood circulation therapy for intracerebral hemorrhage.Methods Research relevant Chinese article of nearly five years in CNKI database，Wanfang database and VIP database; To analyze blood circulation drugs efficacy and safety in different time－window.Results Blood circulation method in the early cerebral hemorrhage was safe and effective，but in the last five years，the efficacy between different time windows was still lack of relevant research; The safety of different time－window for different volume of hemorrhage also lack of relevant research.ConclusionEarly application of blood circulation method was beneficial in patients with cerebral hemorrhage，however，it still need to design a rigorous randomized controlled trial confirmed.

Key words:Blood circulation; Cerebral hemorrhage; Time－window

作者簡介:劉泰，男，主任醫(yī)師，教授，研究方向:神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是腦血管疾病的中西醫(yī)結(jié)合臨床、科研和教學(xué)工作，E－mail: liutai590216 @163.com

基金項(xiàng)目:廣西基金項(xiàng)目(No.2013GXNSFAA019125) ;廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.2011GXNSFA018180) ;廣西攻關(guān)項(xiàng)目(No.桂科攻11107009－1－11)

中圖分類號:R285

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

文章編號:2095－5375(2015) 10－0596－003