朱婷婷，儲小曼，趙宇蕾，芮建中，周國華

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科，南京 210002

CMIA、FPIA、MEIA與EMIT測定血藥濃度的比較分析*

朱婷婷，儲小曼，趙宇蕾，芮建中**，周國華

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科，南京 210002

目的：分析比較化學發(fā)光微粒子免疫分析法 （CMIA）、熒光偏振免疫分析法（FPIA）、微粒子捕捉免疫分析法（MEIA）和酶擴大免疫分析法（EMIT）測定血清丙戊酸（VPA）、全血環(huán)孢霉素A（CsA）、血清卡馬西平（CBZ）和血清地高辛（DIG）濃度的一致性。方法：通過測定高、中、低濃度質控樣品，評價各方法的準確度及精密度，并對臨床患者的VPA、CsA、CBZ和DIG樣本進行測定，比較4種方法測定結果的相關性。結果：CMIA與EMIT（測定值為函數Y）比較，測定VPA的結果具有良好的相關性和差異性，YEMIT=1.172XCMIA+0.227（r=0.97），EMIT的測定結果比CMIA平均高17.49%。FPIA與EMIT比較，測定結果具有良好的相關性：VPA，YEMIT= 1.259XFPIA-4.671（r=0.97）；CsA，YEMIT=0.832XFPIA+17.63（r=0.97）；CBZ，YEMIT=1.156XFPIA-2.657（r= 0.98）；MEIA與EMIT比較，測定結果有相關性：DIG，YEMIT=0.634XMEIA+0.018（r=0.91）；其中CsA的EMIT測定結果比FPIA平均低2.08%，DIG的EMIT測定結果比MEIA平均低35.91%，而VPA的EMIT測定結果比FPIA平均高16.83%、CBZ的EMIT測定結果比FPIA平均高3.07%。結論：CMIA測定VPA血藥濃度、FPIA測定VPA、CsA、CBZ及MEIA測定DIG血藥濃度與EMIT的測定結果，存在差異性（P<0.05），臨床應用中應予以關注并作相應調整。

化學發(fā)光微粒子免疫分析法；熒光偏振免疫分析法；微粒子捕捉免疫分析法；酶擴大免疫分析法；治療藥物監(jiān)測

環(huán)孢霉素A（cyclosporine A，CsA）是臨床常用的免疫抑制劑，廣泛用于器官移植中的抗排斥反應，具有免疫抑制和抗真菌活性，用于人體器官移植手術和自身免疫疾病的治療[1]；丙戊酸（valproate，VPA）是一種廣譜抗癲癇藥物，是兒童多種癲癇發(fā)作類型的首選藥物，對各型小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、局限性發(fā)作、大發(fā)作和混合型癲癇均有效[2]；卡馬西平（carbamazepine，CBZ）又稱酰胺咪嗪，屬三環(huán)類抗驚厥藥，作為一線抗癲癇藥，首選用于治療繼發(fā)性癲癇，包括部分性和全身性發(fā)作[3]；地高辛（digoxin，DIG）為中效強心苷類藥，在治療伴室上性快速心律失常的中、重度心力衰竭方面常為首選，臨床上主要用于治療充血性心力衰竭、心律失常等慢性心功能不全患者[4]。這4種藥物治療作用與毒性和血藥濃度密切相關，由于生物利用度和藥代動力學的個體差異大，因此，需要對上述藥物進行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測，以提高臨床療效和減少不良反應[5]。

治療藥物監(jiān)測 （Therapeutic Drug Monitoring，TDM）常用的檢測方法包括色譜法、質譜法和免疫學方法，其中臨床上使用較多的是高效液相色譜法（HPLC）、化學發(fā)光微粒子免疫分析法（CMIA）[6]、熒光偏振免疫分析法（FPIA）、微粒子捕捉免疫分析法（MEIA）、酶擴大免疫分析法（EMIT）。受不同測定原理的影響，同一份樣品采用不同的方法檢測，其測定結果會有較大差異。本研究分別用i1000SR、AxSYM、VIVA-E等血藥濃度分析儀測定 VPA、CsA、CBZ、DIG的血藥濃度，并對測定結果間的差異和相關性進行評價，以利臨床正確解讀檢測數據，從而合理調整患者用藥劑量，制定個體化給藥方案[7]。

1 儀器與材料

1.1 儀器

雅培Architect系統i1000SR型、AxSYM型血藥濃度分析儀 （美國Abbott公司）；VIVA-E血藥濃度分析儀（西門子Dade Berhring公司）；微型渦旋混合儀（上海滬西儀器分析廠）；Eppendorf Centrifugal 5810低速離心機；Sigma高速離心機。

1.2 試劑

美國Abbott公司i1000SR VPA試劑盒 （批號為31081LP18），定標品（批號為35085LP20），血清復合質控品（批號為40811、40812、40813）；美國Abbott公司AxSYM型CsA、VPA、CBZ、DIG試劑盒（批號分別為36192UI00、17325M500、32277UI00、16256M500），定標品（批號分別為28159UI01、8381M500、22627M500、15474M500），質控品 （批號分別為18272JN00、18437M500、13355M500、18467M500）；西門子Dade Berhring公司VIVA-E的CsA、VPA、CBZ、DIG試劑盒（批號分別為6R079UL-F1、4G019UL-F3、4F019UL-E3、4H019UL-E1），定標品（批號分別為6R119UL-E3、4G109UL-F2、4F109UL-E2、4H209UL-E4）；血清復合質控品（批號為57311、57312、57313）；全血復合質控品（批號為12841、12842、12843）。

1.3 病例

患者樣本來自我院血液科、兒科及腎臟科服用CsA患者的常規(guī)監(jiān)測全血樣本50例；神經內科、神經外科服用VPA患者的血清樣本45例、服用CBZ患者的血清樣本48例；呼吸內科、心血管內科服用DIG患者的血清樣本20例。

1.4 標本采集

早晨服藥前采血1～2 mL，CsA全血樣本置于EDTA-K2抗凝管中；VPA、CBZ、DIG樣本置于普通管中靜置，取血清備檢。

2 方法與結果

2.1 測試原理

2.1.1 CMIA （A）抗原/抗體包被的微粒子：采用類磁顆粒，增加了反應的表面積，提高了反應的靈敏度，縮短了反應的時間，應用磁力吸附分離，徹底沖洗干凈，提高了反應的特異性。（B）標記抗體：采用專利技術的吖啶類（N-磺?；然被衔镒鳛闃擞浳?，由于其分子結構特性和增加的光子量，使得其在非競爭免疫分析模式中有極好的測試靈敏度和極寬的線性范圍；更主要的是，此復合物所結合的特色硫磺丙烷基，提供了極佳的水溶性，使得背景噪音極大降低，從而檢測靈敏度值大大提高。（C）基質液：采用H2O2作為預激發(fā)液，將吖啶酯從反應復合物中脫離下來，采用NaOH作為激發(fā)液，吖啶酯在過氧化物和堿性溶液中發(fā)生氧化反應，引起化學發(fā)光反應的發(fā)生。N-甲基吖啶酮形成并釋放能量（光發(fā)射），并返回到基態(tài)。

2.1.2 FPIA 以抗原抗體競爭結合反應為原理，通過測定熒光偏振度的變化來確定藥物濃度。在分析系統內，除待測藥物外，還加入帶有熒光標記的藥物（小分子）與相應的抗體（大分子）進行競爭結合。通過競爭反應，大部分藥物與抗體結合，帶熒光素標記的藥物多呈游離的小分子狀態(tài)，所測試的熒光偏振程度較低；相反，待測藥物濃度低時，大部分帶熒光標記的藥物與抗體形成抗原-抗體分子復合物，使所檢測的熒光偏振程度高。

2.1.3 MEIA 一般在反應的第一階段，標本與微粒子以一定比例混合，標本中被檢物質與微粒子上包被的抗體進行一定時間的反應。第一反應階段終了后，反應液的一部分被移到玻璃纖維上，洗去未反應的被檢物質與其它的雜質成份；反應的第二階段終了后，為了將未反應的第二抗體除去，再一次進行沖洗；反應的第三階段，加入基質液（MUP），基質液被堿性磷酸酶所分解生成甲基傘形酮。當該生成物受熒光照射后就產生了熒光。

2.1.4 EMIT 藥物與經葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PDH）酶標的該藥物競爭抗體結合位點，與抗體結合后，酶活性降低，可根據酶的活性來確定樣本中的藥物的濃度。有活性的酶可以將氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）轉化成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，從而造成了吸光度的改變，用分光光度法進行檢測。

2.2 樣本處理

2.2.1 CMIA 血清樣本 （VPA）：4000 r·min-1離心10 min，離心后上機待測。

2.2.2 EMIT 全血CsA樣本：精密吸取混勻血樣100 μL至1.5 mL具塞離心管中，加入300 μL樣本預處理液；渦旋振蕩10 s，13000 r·min-1離心5 min，取上清液至樣品管，上機待測。血清樣本（VPA、CBZ和DIG）：4000 r·min-1離心10 min，離心取血清200 μL上機測定。

2.2.3 FPIA 全血CsA樣本：精密吸取混勻血樣150 μL至1.5 mL具塞離心管中，依次加入50 μL細胞溶解劑、300 μL蛋白沉淀劑，渦旋振蕩10 s，13000 r·min-1離心5 min，取上清液至樣品杯，上機待測。血清樣本（VPA和CBZ）：4000 r·min-1離心10 min，離心后取血清200 μL上機測定。

2.2.4 MEIA 血清樣本 （DIG）：4000 r·min-1離心10 min，離心后取血清200 μL上機測定。

2.3 標準曲線及質控結果

2.3.1 CMIA 血清樣本（VPA）：取6份血清定標樣品（線性范圍：20～150 μg·mL-1），3水平值血清質控樣品，按“2.2.1”項下處理后上機測定，自動生成標準曲線，樣本測定時隨行質控，質控測定結果的RSD符合方法學測定要求，結果見表1。

2.3.2 EMIT 血清樣本（VPA、CBZ和DIG）：取6份血清定標樣品 （VPA、CBZ和DIG線性范圍分別為：0～150 μg·mL-1、2～20 μg·mL-1、0.2～5 ng·mL-1），3水平值血清質控樣品。按“2.2.2”項下處理后上機測定，自動生成標準曲線，樣本測定時隨行質控，質控測定結果的RSD符合方法學測定要求，結果見表1、表2、表3。

表1 血清VPA樣本CMIA、FPIA與EMIT測定的隨行質控結果（n=10）

表2 血清CBZ樣本FPIA與EMIT測定的隨行質控結果（n=10）

表3 血清DIG樣本MEIA與EMIT測定的隨行質控結果（n=10）

全血CsA樣本：取6份全血定標樣品（線性范圍：40～500 ng·mL-1），3水平值全血質控樣品，按“2.2.2”項下處理后上機測定，自動生成標準曲線，樣本測定時隨行質控，質控測定結果的RSD符合方法學測定要求，結果見表4。

2.3.3 FPIA 全血CsA樣本：取6份全血定標樣品（線性范圍：25～800 ng·mL-1），3份質控全血。按“2.2.3”項下方法處理后上機測定，自動生成標準曲線，每批次樣本隨行質控，質控測定結果的RSD符合方法學測定要求，結果見表4。

表4 全血CsA樣本FPIA與EMIT測定的隨行質控結果（n=10）

血清樣本（VPA和CBZ）：取6份血清定標樣品（VPA和CBZ線性范圍分別為：0.7～150 μg·mL-1、0.5～20 μg·mL-1），3水平值血清質控樣品，按“2.2.3”項下處理后上機測定，自動生成標準曲線，樣本測定時隨行質控，質控測定結果的RSD符合方法學測定要求，結果見表1、表2。

2.3.4 MEIA 血清樣本（DIG）：取6份血清定標樣品（DIG線性范圍：0.3～4 ng·mL-1），3水平值血清質控樣品，按“2.2.4”項下處理后上機測定，自動生成標準曲線，樣本測定時隨行質控，質控測定結果的RSD符合方法學測定要求，結果見表3。

2.4 樣本測定的相關性分析

采用CMIA與EMIT檢測來自我院30例患者血清樣本中的VPA濃度。分別用EMIT與FPIA檢測來自我院50例患者的EDTA-K2抗凝全血樣本中的CsA濃度，15例患者血清樣本中的VPA濃度、48例患者血清樣本中的CBZ濃度。采用EMIT與MEIA檢測來自我院20例患者血清樣本中的DIG濃度。所有樣本均按“2.2”項下方法處理并上機測定。以FPIA（CMIA、MEIA）測定結果為X，EMIT法測定結果為Y，進行線性回歸。

采用SPSS19.0統計軟件對方法間結果進行線性回歸分析，結果采用Bland-Altman偏差圖法比較。兩種儀器的測定結果采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2種方法測定結果的相關性比較見圖1、圖3、圖5；2種方法測定結果的偏差比較見圖2、圖4、圖6。

圖1、圖2結果顯示，VPA樣本兩方法間相關性良好（r=0.97），相關性直線方程為：YEMIT=1.172XCMIA+ 0.227。對方法間結果進行顯著性分析，顯示2種方法測定結果具有顯著性差異 （P＜0.001），EMIT方法的檢測結果總體大于CMIA法?；颊?種血樣（VPA、CsA、CBZ、DIG）采用兩種方法對比的血藥濃度平均比值和標準偏差見表5。

圖1 CMIA與EMIT法測定VPA血藥濃度結果的相關性

圖2 CMIA與EMIT法測定VPA血藥濃度結果的偏差比較

圖3、圖4結果顯示，CsA樣本兩方法間相關性良好（r=0.97），相關性直線方程為：YEMIT=0.832XFPIA+ 17.63，對方法間結果進行顯著性分析，顯示2種方法測定結果具有顯著性差異（P＜0.05），EMIT方法的檢測結果總體小于FPIA法。若CsA樣本測得結果分為X≤150 ng·mL-1和X＞150 ng·mL-12個層次，分別進行線性回歸，得到方程分別為：YEMIT=0.739XF-PIA+25.94 （r=0.85，n=33，P＞0.05）；YEMIT=0.794XFPIA+ 30.21（r=0.95，n=17，P＜0.05）。

圖3 EMIT與FPIA法測定CsA、VPA和CBZ血藥濃度結果的相關性

圖4 EMIT與FPIA法測定CsA、VPA和CBZ血藥濃度結果的偏差比較

圖5 EMIT與MEIA法測定DIG血藥濃度結果的相關性

圖6 EMIT與MEIA法測定DIG血藥濃度結果的偏差比較

表5 患者4種血樣（VPA、CsA、CBZ、DIG）采用兩種方法對比的血藥濃度平均比值和標準偏差

VPA樣本兩方法間相關性良好（r=0.97），相關性直線方程為：YEMIT=1.259XFPIA-4.671，對方法間結果進行顯著性分析，顯示2種方法測定結果具有顯著性差異（P＜0.01），EMIT方法的檢測結果總體大于FPIA法。CBZ樣本兩方法間相關性良好 （r=0.98），相關性直線方程為：YEMIT=1.156XFPIA-2.657，對方法間結果進行顯著性分析，顯示2種方法測定結果具有顯著性差異（P＜0.01），EMIT方法的檢測結果總體大于FPIA法。

圖5、圖6結果顯示，DIG樣本兩方法間有相關性 （r=0.91），相關性直線方程為：YEMIT=0.634XMEIA+ 0.018，對方法間結果進行顯著性分析，顯示2種方法測定結果具有顯著性差異 （P＜0.001），EMIT方法的檢測結果總體小于MEIA法。

3 討 論

本研究應用不同方法同時測定同份臨床樣品，結果具有較好的相關性，但方法間差異存在統計學顯著意義。這種差異產生的原因，可能是不同方法的原理和所使用試劑各不相同造成的。個體之間因藥物代謝酶基因多態(tài)性使得藥物在體內代謝產物的種類和濃度不同，由于不同方法對于不同藥物代謝產物的交叉反應的活性不同，從而導致個體間不同方法測定結果的差異。

CsA血藥濃度相關性良好，病人都監(jiān)測谷濃度（C0），少數病人同時監(jiān)測峰濃度（C2），腎移植后長期用環(huán)孢素的病人 （移植超過半年）C0一般≤150 ng· mL-1，所以嘗試把CsA結果分為2個層次，在X≤150 ng·mL-1時（r=0.85）沒有X＞150 ng·mL-1時（r= 0.95）相關性好，可能是在CsA低濃度時代謝物AM1（M17）和AM9（M1）對檢測結果干擾大引起的[8]，并且CsA的EMIT測定結果低于FPIA測定結果，與文獻報道一致[9]。VPA的EMIT測定結果高于FPIA測定結果，可能由于EMIT是利用抗原抗體相互識別并結合來產生檢測信號，因而那些化學結構相近于母體的代謝產物以及樣本中的內源性物質有可能產生交叉反應，使得測定結果偏高。另外溫度等因素也可影響抗原和抗體的結合。CBZ的活性代謝產物卡馬西平10，11-環(huán)氧化物（CBZE）對CBZ的測定有干擾，發(fā)生交叉反應，使結果有偏差，而CBZE亦有藥理活性，會產生與CBZ相同的治療作用和毒性反應，本試驗CBZ的EMIT測定結果高于FPIA測定結果。

DIG的對比結果差異大，有一半的結果顯示兩臺儀器間比值小于0.6，平均比值達到0.64，DIG的EMIT法的測定結果明顯低于MEIA法。研究表明，VIVA-E與AxSYM兩臺儀器不可互相替代，測定結果存在顯著性差異，相關性（r=0.91）沒有其他藥物好，可能是標本中內源性的地高辛樣免疫反應因子（DLIF）對DIG濃度的測定產生干擾，而使DIG濃度假性升高。由于VIVA-E在低濃度（0.60 ng·mL-1）時質控RSD值為15.83%，明顯較大。AxSYM線性范圍為0.3～4.0 ng·mL-1，而VIVA-E線性范圍為0.2～5.0 ng·mL-1，范圍較寬。AxSYM用的是微粒子捕捉免疫法，而VIVA-E是酶擴大免疫法，對環(huán)境和溫度的要求更高，穩(wěn)定性不如前者。

因此，在更換儀器時，一定要做好2種儀器方法的全面對比測定工作，同時在利用監(jiān)測結果制定給藥方案時要充分考慮年齡、性別、疾病、遺傳、血容量及血漿/紅細胞比例、肝功能、膽汁排泄等代謝因素和合并用藥等各種影響因素對血藥濃度的影響。不同藥物有各自的臨床應用的注意事項，CsA血藥濃度監(jiān)測時間可于術后1周開始，3個月內每周監(jiān)測1～2次，3個月后每月一次，腎功能或臨床表現異常時隨時監(jiān)測，長期存活的患者監(jiān)測頻率可以更低。血藥濃度低于有效血濃度范圍易致排斥或誘發(fā)自身免疫性疾病，高則易引起感染或肝、腎及中樞神經系統損害[10]。VPA不良反應較少，其最低有效血藥濃度為40～50 mg·mL-1，超過100 mg·mL-1后，再增加藥量，對療效幾無影響，且濃度超過120 mg· mL-1后，毒副反應發(fā)生率增高。CBZ的有效血藥濃度為17～51 mmol·L-1，相對比較安全。DIG的有效血藥濃度是0.8～2.0 ng·mL-1，治療濃度與中毒濃度有時會存在交疊，這就使中毒濃度的確定較難掌握。

綜上所述，不同藥物擁有不同的特點，本研究分別用i1000SR、AxSYM、VIVA-E測定VPA、CsA、CBZ和DIG的血藥濃度，并對測定結果間的差異和相關性進行評價，CMIA測定VPA血藥濃度與EMIT的結果、FPIA測定VPA、CsA、CBZ及MEIA測定DIG血藥濃度與EMIT的結果，均存在顯著性差異（P＜0.05），臨床應用中應予以關注并正確解讀檢測數據，從而合理調整患者用藥劑量，制定個體化的給藥方案。

[1]伍三蘭，馬 林，陳東生，等.酶擴大免疫測定技術與熒光偏振免疫法測定全血環(huán)孢素濃度的比較[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32（4）：295-8.

[2]Yoon HW,Giraldo EA,Wijdicks EF.Valproic acid and warfarin:an underrecognized drug interaction[J]. Neurocritical Care,2011,15(1):182-5.

[3]汪 洋，宋新文，梅 艷.癲癇患兒卡馬西平血藥濃度監(jiān)測結果分析[J].中國藥房，2010，21（30）：2846-8.

[4]黃一玲，田 蕾，蔣娟娟，等.2種方法檢測環(huán)孢霉素和地高辛血藥濃度的比較[J].臨床檢驗雜志，2009，27（4）：301.

[5]齊謝敏，虞留明，李 東，等.一種基于常規(guī)生化儀的低成本治療藥物監(jiān)測新技術[J].醫(yī)學研究生學報，2014，27（11）：1197-201.

[6]朱婷婷，芮建中，周國華.治療藥物監(jiān)測技術質量保證的發(fā)展狀況[J].藥學與臨床研究，2014，2（5）：427-32.

[7]劉思婷，張 永，仇錦春，等.EMIT和FPIA測定丙戊酸、甲氨喋呤和環(huán)孢霉素A血藥濃度的比較研究[J].中國現代應用藥學，2012，29（8）：740-4.

[8]王學彬，段慧鈞，黃 瑾，等.AxSYM替代TDXFLX應用于環(huán)孢素血藥濃度檢測的可行性研究[J].藥學服務與研究，2011，11（4）：272-5.

[9]顧志東，陳 皓，周佩軍，等.基質效應對熒光偏振免疫測定技術和酶放大免疫測定方法檢測環(huán)孢素A結果的影響[J].中華檢驗醫(yī)學雜志，2009，32（2）：222-6.

[10]Meng XG,Guo CF,Feng GQ,et al.Association of CYP3A polymorphisms with the pharmacokinetics of cyclosporine A in early post-renal transplant recipients in China[J].Acta Pharmacol Sin,2012,33(12):1563-70.

Comparison of CMIA,FPIA,MEIA with EMIT in Determination of Blood Drug Concentrations*

ZHU Ting-ting,CHU Xiao-man,ZHAO Yu-lei,RUI Jian-zhong**,ZHOU Guo-hua
Department of Pharmacology,General Hospital of Nanjing Military Command,Nanjing 210002

Objective:To compare the consistency of Chemiluminesent Microparticle Immunoassay(CMI-A),Fluorescence Polarization Immunoassay(FPIA),Microparticle Enzyme Immunoassay(MEIA)with Enzyme Multiplied Immunoassay Technique (EMIT)in the determination of Cyclosporine A (CsA)in whole blood, and Valproic Acid(VPA),Carbamazepine(CBZ)and Digoxin(DIG)in serum.Methods:The accuracy and precision of each method were evaluated by assaying the high,medium and low concentration samples of quality control respectively.The correlations between CMIA,FPIA,MEIA with EMIT were determined by assaying the concentrations of CsA,VPA,CBZ and DIG in patient blood samples.Results:The VPA con-centrations assayed by EMIT were well linearly correlated with those by CMIA,YEMIT=1.172XCMIA+0.227 (r= 0.97),and the concentrations determined by EMIT were 17.49%higher on average.FPIA compared with EMIT,the results showed good correlation:VPA,YEMIT=1.259XFPIA-4.671 (r=0.97);CsA,YEMIT=0.832XFPIA+ 17.63(r=0.97);CBZ,YEMIT=1.156XFPIA-2.657(r=0.98).MEIA compared with EMIT,the results showed corre-lation:DIG,YEMIT=0.634XMEIA+0.018 (r=0.91).For the concentrations determined by EMIT,CsA were aver-agely 2.08%lower than those by FPIA;DIG were significantly lower by 35.91%in average than by EMIT; but VPA were averagely 17%higher than those by CMIA or FPIA;CBZ were averagely 3.07%higher than those by FPIA.Conclusion:There were significant differences(P＜0.05)between EMIT and CMIA,FPIA or MEIA in assaying VPA,CsA,CBZ or DIG concentrations,which suggest that we should pay attention to the discrepancy in clinical application.

Chemiluminesent microparticle immunoassay;Fluorescence polarization immunoassay;Mi-croparticle enzyme immunoassay;Enzyme multiplied immunoassay technique;Therapeutic drug monitoring

R969.1

A

1673-7806（2015）05-437-06

江蘇省第七批“六大人才高峰”資助項目（2010WSN-204）

朱婷婷，女，藥師 E-mail:zhutingting00790@126.com

* *通訊作者芮建中，男，副主任藥師，研究方向：治療藥物監(jiān)測，群體藥代動力學 E-mail:ruijianzhong@126.com

2015-03-18

2015-04-02