鄒 沖，熊寧寧，蔣 萌，居文政，高維敏，鄒建東，劉 芳

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院），南京 210029

蟬花菌絲體粉膠囊Ⅰ期臨床人體耐受性試驗(yàn)*

鄒 沖，熊寧寧，蔣 萌，居文政，高維敏，鄒建東，劉 芳**

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院），南京 210029

目的：選擇健康人為受試者，從安全的初始劑量開(kāi)始，考察人體對(duì)試驗(yàn)藥物的初步耐受性和安全性，為制定蟬花菌絲體粉膠囊Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥方案提供安全的劑量范圍。方法：依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果推算初始及最大劑量，從安全的初始劑量開(kāi)始，順序開(kāi)展單次給藥耐受性試驗(yàn)和累積性耐受性試驗(yàn)。試驗(yàn)共納入46例受試者，其中單次給藥耐受性試驗(yàn)34例，6個(gè)劑量組分別為3、6、12、18、24、30粒（330 mg/粒）；累積性（多次給藥）耐受性試驗(yàn)12例，2個(gè)劑量組，分別為8粒/次和10粒/次。每天3次，連續(xù)給藥7 d。觀察指標(biāo)為臨床癥狀、生命體征和理化檢查指標(biāo)等，采用SAS 9.13統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果：46例受試者共有6人發(fā)生6例次不良事件，其中2例次判斷與試驗(yàn)藥物的關(guān)系為不可能，4例次判斷與試驗(yàn)藥物的關(guān)系為可疑；不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為大便隱血弱陽(yáng)性、尿紅細(xì)胞相位差（MDI）紅細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高、尿常規(guī)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高、面頰部紅色丘疹。結(jié)論：蟬花菌絲體粉膠囊單次給藥最大耐受劑量是30粒/天；多次給藥為每次10粒，一天3次。推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)的安全劑量范圍為每天24～30粒，建議在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中注意對(duì)不良反應(yīng)的觀察。

蟬花菌絲體粉膠囊；Ⅰ期臨床試驗(yàn)；耐受性

蟬花（Ophiocordyceps sobolifera）是由麥角菌科真菌侵染同翅目蟬科蟬類(lèi)若蟲(chóng)形成的蟲(chóng)菌復(fù)合體，在其頭部長(zhǎng)菌絲形成的孢梗束似花蕾故名蟬花，始載于《雷公炮炙論》。中醫(yī)認(rèn)為，蟬花味甘、寒，無(wú)毒，具有疏風(fēng)散熱、定驚鎮(zhèn)靜、明目退翳、透疹的功效[1]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，蟬花含有多糖、腺苷、蟲(chóng)草素、蟲(chóng)草酸等有效成分，具有滋補(bǔ)強(qiáng)壯、抗應(yīng)激抗疲勞、鎮(zhèn)靜催眠、解熱鎮(zhèn)痛、改善腎功能、減慢心率等藥理作用。臨床上蟬花主要用于治療慢性腎炎、失眠和心腦血管疾病[2]。蟬花菌絲體粉膠囊（Cicada myceli-um）是蟬花經(jīng)提取而制成的新藥劑型。藥理實(shí)驗(yàn)表明，蟬花菌絲體粉膠囊能明顯延長(zhǎng)慢性實(shí)驗(yàn)性腎衰大鼠的病情進(jìn)展、延長(zhǎng)小鼠游泳耗竭和耐缺氧時(shí)間、抑制正常小鼠脾淋巴細(xì)胞的增殖，臨床擬用于治療慢性腎功能衰竭。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》[3]、《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》和蟬花菌絲體粉膠囊臨床前研究資料，經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，對(duì)蟬花菌絲體粉膠囊進(jìn)行了Ⅰ期臨床人體耐受性試驗(yàn)，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供安全性數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象：經(jīng)體格檢查及理化檢查篩選健康志愿者46名（男女各半），年齡18～45歲，體重指數(shù)（BMI）在19～24范圍內(nèi)，不吸煙、不嗜酒，體格檢查正常，血常規(guī)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板）、尿常規(guī)、大便常規(guī)+隱血、肝腎功能[血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）測(cè)定、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）測(cè)定、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）測(cè)定、尿素（BUN）測(cè)定、肌酐（Scr）測(cè)定]、心電圖、胸透等各項(xiàng)檢查均在正常范圍，乙肝表面抗原陰性。受試者自愿簽署知情同意書(shū)，獲得知情同意書(shū)過(guò)程符合GCP規(guī)定。

排除標(biāo)準(zhǔn)：4周內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)；3個(gè)月內(nèi)用過(guò)已知對(duì)人體臟器有損害的藥物；正在服用其他預(yù)防和治療藥物；有重要的原發(fā)疾病；懷疑或確有酒精、藥物濫用史；過(guò)敏體質(zhì)，如對(duì)兩種藥物或食物過(guò)敏者，或已知對(duì)本藥組分有過(guò)敏者；妊娠期、哺乳期婦女；由于智力障礙不能充分表達(dá)知情同意者；根據(jù)研究者判斷，具有降低入組條件（如體弱等）或致入組復(fù)雜化的其他病變者。

1.2 試驗(yàn)藥物

蟬花菌絲體粉膠囊，規(guī)格0.33 g/粒，由上海厚森醫(yī)藥有限公司委托長(zhǎng)興制藥有限公司生產(chǎn)，經(jīng)檢驗(yàn)符合臨床研究的用藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）。試驗(yàn)用藥批號(hào)與檢驗(yàn)批號(hào)一致。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 劑量設(shè)計(jì) 依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，小鼠口服蟬花菌絲體粉（20 g·kg-1）無(wú)不良反應(yīng)，7 d中無(wú)死亡。大鼠及Beagle犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)最低有毒量均為1.8 g·kg·d-1，大鼠及小鼠的最低有效量均為0.6 g·kg-1。采用改良的Blach Well法及Dollry法計(jì)算，初始劑量范圍為0.012～0.03 g·kg-1，按人體重60 kg換算人用劑量范圍為0.72～1.8 g·d-1，結(jié)合臨床可操作性，故初始劑量確定為0.99 g·d-1。最大劑量根據(jù)最低有毒量的1/10計(jì)算為0.18 g·kg-1，換算人用劑量為10.8 g·d-1。結(jié)合研制者推薦劑量以及藥物規(guī)格，確定本次耐受性試驗(yàn)的最大劑量為9.9 g·d-1。

1.3.2 分組方法 單次給藥劑量組：按劑量遞增方案分為6組（見(jiàn)表1），試驗(yàn)從第1劑量組開(kāi)始，上一劑量組的1/2受試者（2/4）未出現(xiàn)不良反應(yīng)，方可進(jìn)行下一劑量組的試驗(yàn)，不能同時(shí)進(jìn)行2個(gè)劑量組的試驗(yàn)。試驗(yàn)達(dá)到最大劑量仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。若劑量遞增到出現(xiàn)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，也應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。每個(gè)受試者只接受一個(gè)相應(yīng)的劑量，不得再次接受其他劑量。受試者編碼第一個(gè)字段定義為組別序號(hào)；第二個(gè)字段定義為單次或多次；第三個(gè)字段定義為隨機(jī)后受試者序號(hào)。如單次給藥第1劑量組的排序?yàn)榈?的受試者，受試者編碼定義為“1單次2”，余類(lèi)推。

表1 單次給藥：參照改良Fibonacci法遞增劑量

多次給藥劑量組：根據(jù)單次給藥耐受性試驗(yàn)，確定多次最大耐受量進(jìn)行累積性耐受性試驗(yàn)。如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則再下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)；如試驗(yàn)中未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量（即用最大耐受量）進(jìn)行另一組試驗(yàn)。即每次8粒和10粒，每天3次，連續(xù)7 d。

1.3.3 試驗(yàn)例數(shù) 共計(jì)46例，其中單次給藥34例；多次給藥12例。

1.3.4 觀察指標(biāo) 人口學(xué)特征：性別、年齡、身高、職業(yè)、民族。

預(yù)期不良反應(yīng)[4-6]：惡心、嘔吐、手抖。

生命體征：體溫、心率、呼吸、血壓。

理化檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及隱血試驗(yàn)、肝腎功能 （AST、ALT、ALP、r-GT、T-BIL、BUN、Scr）、心電圖，MDI尿液檢查。

1.3.5 試驗(yàn)流程 受試者招募體檢、試驗(yàn)前2周完成受試病例的理化篩選檢查。合格者試驗(yàn)前一日入住Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房，每位健康受試者只能參加本試驗(yàn)其中之一組試驗(yàn)，不得反復(fù)參加。

單次給藥組：在Ⅰ期病房?jī)?nèi)連續(xù)觀察24 h，門(mén)診隨訪(fǎng)3 d。給藥前30 min、給藥后30 min，1、2、3、4、8、12、24 h的觀察，記錄不適主訴和生命體征。試驗(yàn)前、試驗(yàn)后第2天檢查理化指標(biāo)。

多次給藥組：在Ⅰ期病房?jī)?nèi)連續(xù)觀察7 d，門(mén)診隨訪(fǎng)7 d。每次給藥前30 min、給藥后30 min，1、2、3、4 h記錄不適主訴和生命體征。試驗(yàn)前、給藥后第8天各檢查一次理化指標(biāo)。其中血、尿常規(guī)、尿MDI、肝腎功能給藥后第4天復(fù)查一次。

1.3.6 終止、退出及剔除標(biāo)準(zhǔn) 終止標(biāo)準(zhǔn)：在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響正常工作、學(xué)習(xí)和生活，或出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)者；半數(shù)受試者（如3/6）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)；達(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)，也應(yīng)終止試驗(yàn)。

退出標(biāo)準(zhǔn)：受試者依從性差，不能按時(shí)、按量用藥；使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物；受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管者提出退出的。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：受試者選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)；未曾使用試驗(yàn)用藥；在入組之后沒(méi)有任何數(shù)據(jù)；資料統(tǒng)計(jì)分析前，由統(tǒng)計(jì)人員及主要研究者討論判斷是否剔除。

1.3.7 不良反應(yīng)觀察 不良事件包括臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的任何癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查異常。根據(jù)衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制訂的標(biāo)準(zhǔn)，按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五級(jí)分類(lèi)法。前四級(jí)作為不良反應(yīng)判斷。試驗(yàn)中如出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)分別向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局和省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局、申辦者及倫理委員會(huì)提交報(bào)告，并在報(bào)告上簽名及注明日期。

1.3.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS9.13統(tǒng)計(jì)軟件分析。內(nèi)容包括實(shí)際受試者入選數(shù)量，脫落和剔除受試者情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線(xiàn)特征及安全性分析。由于各組例數(shù)較少，單例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專(zhuān)業(yè)分析。描述性統(tǒng)計(jì)分析、定性指標(biāo)以頻數(shù)表、百分率或構(gòu)成比描述；定量指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），或以最大值、最小值、中位數(shù)描述。

2 結(jié) 果

2.1 各組入組人數(shù)、給藥劑量及完成情況

試驗(yàn)共入組46人；單次給藥6個(gè)劑量組，34人；多次給藥2個(gè)劑量組，12人。試驗(yàn)期間無(wú)退出和剔除受試者。

2.2 基線(xiàn)資料

各組性別為男女各半，人口學(xué)資料、生命體征符合試驗(yàn)方案規(guī)定的入選受試者標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)重要的既往病史和藥物過(guò)敏史。

2.3 生命體征

各組觀察時(shí)點(diǎn)體溫、心率、心律、呼吸、血壓，均未見(jiàn)有臨床意義的異常變化。

2.4 不良反應(yīng)觀測(cè)情況

2.4.1 預(yù)期不良反應(yīng)觀測(cè)情況 本次耐受性臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者密切觀察受試者的反應(yīng)，詢(xún)問(wèn)受試者主訴，結(jié)果各劑量組均未見(jiàn)惡心、嘔吐、手抖等預(yù)期不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.4.2 不良事件 本次試驗(yàn)共有6人發(fā)生6例次不良事件；其中2例次判斷與試驗(yàn)藥物的關(guān)系為不可能；4例判斷與試驗(yàn)藥物的關(guān)系為可疑。主要表現(xiàn)為大便隱血弱陽(yáng)性、尿MDI紅細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高、尿常規(guī)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高、面頰部紅色丘疹（見(jiàn)表2）。用藥后各劑量組不良反應(yīng)發(fā)生比例見(jiàn)表3。

3 討 論

本次試驗(yàn)共入組46例受試者，試驗(yàn)期間各劑量組均未見(jiàn)非預(yù)期不良反應(yīng)的發(fā)生，也無(wú)不適主訴。未發(fā)生不良反應(yīng)分別為：?jiǎn)未谓o藥的3粒、6粒、18粒、24粒組；多次給藥的24粒劑量組。

2例不良事件（AE）判斷與試驗(yàn)藥物的關(guān)系為不可能。1次為單次給藥第6劑量組 （30粒/天），試驗(yàn)用藥24 h復(fù)查尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)為39/μL，無(wú)任何不適癥狀，未經(jīng)任何處理，次日復(fù)查正常，此AE可能為留取標(biāo)本不潔所致，判斷此AE與試驗(yàn)藥物的關(guān)系為不可能。另外1例受試者為多次給藥第2劑量組（30粒/天）口服試驗(yàn)藥物1 d后，于當(dāng)日晚間19：32測(cè)血壓為140/90mmHg，當(dāng)時(shí)無(wú)任何不適癥狀，20： 32測(cè)血壓為142/84 mmHg，未經(jīng)任何處理，半小時(shí)后測(cè)血壓為130/80 mmHg，詳細(xì)追問(wèn)病史，受試者父母均有高血壓病史，該受試者平時(shí)在醫(yī)院監(jiān)測(cè)血壓多為130～140/80 mmHg，由于自身感覺(jué)無(wú)不適癥狀，后來(lái)未監(jiān)測(cè)血壓。此次試驗(yàn)住院用藥及門(mén)診隨訪(fǎng)期間監(jiān)測(cè)血壓均在130～140/80～90 mmHg，故考慮此次血壓偏高為自身波動(dòng)所致。

表2 不良反應(yīng)一覽表

表3 用藥后各劑量組不良反應(yīng)發(fā)生比例

4例不良事件判斷與試驗(yàn)藥物的關(guān)系為可疑。1例（3單次1）大便隱血弱陽(yáng)性，未經(jīng)任何處理，次日復(fù)查正常，鑒于大便隱血弱陽(yáng)性的病因較多，判讀為與試驗(yàn)藥物的關(guān)系為可疑；1例（3單次6）MDI尿液檢查提示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（0.7×104/mL）或尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高，服藥48 h后復(fù)查尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為0× 104/mL；1例（6單次1）尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較正常值偏高1/μL，次日復(fù)查尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常；1例（8多次1）受試者于口服試驗(yàn)藥物3天后，右側(cè)面頰部出現(xiàn)10余個(gè)紅色丘疹，高出皮膚，無(wú)疼痛、壓痛、瘙癢等不適癥狀，未經(jīng)任何治療，繼續(xù)口服試驗(yàn)藥物丘疹未加重，并逐漸消退。

本次試驗(yàn)結(jié)果：蟬花菌絲體粉膠囊單次給藥最大耐受劑量是30粒/天；多次給藥為每次10粒，1天3次。46例受試者均未出現(xiàn)尿常規(guī)及MDI尿液檢查中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)同時(shí)升高，僅2例尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高，判斷為可疑不良反應(yīng)，是否一定與試驗(yàn)藥物相關(guān)尚有待進(jìn)一步觀察。

[1]任潁芳，朱 戎.中藥蟬花藥物考證及其防治腎病的研究進(jìn)展[J].河南中醫(yī)，2013，33（5）：781－3.

[2]官宗華，宋玉良.蟬花的研究概況 [J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（10）：443-4.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊(cè)管理辦法 （試行）[S].北京，2000，7.

[4]宋培光，劉 昕，卓勤儉.誤食蟬花中毒4例[J].新消化病雜志，1997，5（1）：22.

[5]王 琪，劉作易.藥用真菌蟬花的研究進(jìn)展[J].中草藥，2004，4：469-71.

[6]陳 玲，宋捷民.蟬花的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2009，16（2）：159-60.

·資訊概覽·

2015年8月美國(guó)FDA公布的藥品安全信息Ⅰ

1 芬戈莫德：FDA針對(duì)罕見(jiàn)的腦部感染發(fā)出警告

FDA發(fā)出警告，有一例使用芬戈莫德治療多發(fā)性硬化病（MS）的患者經(jīng)確診為發(fā)生了進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML），另一名患者疑似PML。患者在使用芬戈莫德治療MS前沒(méi)有使用其他免疫抑制劑或治療方法，F(xiàn)DA首次收到芬戈莫德發(fā)生PML的報(bào)告。因此，這些病例信息被加入藥品標(biāo)簽。

芬戈莫德是一種治療復(fù)發(fā)性MS的免疫抑制劑。復(fù)發(fā)性MS會(huì)周期性發(fā)作且癥狀加重。免疫抑制劑通過(guò)改變免疫系統(tǒng)以減輕炎癥反應(yīng)。PML是一種由約翰·坎寧安（JC）病毒引起的罕見(jiàn)嚴(yán)重的腦部感染。JC病毒是一種普通的對(duì)大多數(shù)人無(wú)害的病毒，但是對(duì)于免疫力低下、包括使用免疫抑制劑的患者則會(huì)導(dǎo)致PML。

2013年8月的藥物安全性通訊，F(xiàn)DA曾報(bào)告過(guò)一例患者在使用芬戈莫德后發(fā)生PML。但是對(duì)于這個(gè)病例并不能確認(rèn)與芬戈莫德有關(guān)，因?yàn)榛颊咴谑褂梅腋昴虑笆褂昧似渌赡軐?dǎo)致PML的免疫抵制劑，并且在使用芬戈莫德期間一直多療程靜脈使用糖皮質(zhì)激素，這些都有可能導(dǎo)致免疫力低下。

正在使用芬戈莫德的患者如果有如下癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即與衛(wèi)生保健人員聯(lián)系，如：新出現(xiàn)的或是加重的虛弱感；手臂或腿運(yùn)動(dòng)困難；思維、視力、力量或是平衡感發(fā)生改變。患者在未與衛(wèi)生保健人員聯(lián)系前不能自行停藥，衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員懷疑患者發(fā)生PML時(shí)，應(yīng)立即停止使用芬戈莫德，并且給予診斷性評(píng)估。

2 治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑 可能導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛

FDA發(fā)出警示信息，治療2型糖尿病的藥品西他列汀、沙格列汀、利拉利汀和阿格列汀可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛并影響其功能。FDA已在這類(lèi)藥品的標(biāo)簽上加入關(guān)于這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的警示和預(yù)防措施的內(nèi)容，這類(lèi)藥品稱(chēng)為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。在《藥品安全通信》上可以查看到FDA批準(zhǔn)上市的所有DPP-4抑制劑的列表內(nèi)容。

DPP-4抑制劑和飲食控制、運(yùn)動(dòng)一起用于降低成人2型糖尿病的血糖。2型糖尿病如果不治療可能導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的問(wèn)題，包括失明、神經(jīng)和腎臟損害、心臟疾病。這些藥品可以是單一成分的產(chǎn)品，也可以是與其它糖尿病藥品如二甲雙胍的復(fù)方制劑。

患者如果發(fā)生了嚴(yán)重且持續(xù)的關(guān)節(jié)疼痛，不應(yīng)自行停止服用DPP-4抑制劑，而是應(yīng)當(dāng)立即與衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員聯(lián)系。衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)當(dāng)考慮DPP-4抑制劑是導(dǎo)致嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛的可能因素，在可能的情況下停止使用DPP-4抑制劑。

（由江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供）

PhaseⅠ Human Tolerance Clinical Study of Cicada mycelium Capsule*

ZOU Chong,XIONG Ning-ning,JIANG Meng,JU Wen-zheng,GAO Wei-min,ZOU Jian-dong,LIU Fang**
Department of Clinical Pharmacology,Jiangsu Provincial Hospital of TCM,Nanjing 210029,China

Objective:To investigate the tolerance and preliminary safety of Cicada mycelium capsule in human body．Methods:According to the results of animal experiments,initial and maximum doses were calculated to carry out the single and cumulative tolerance tests.Trials involved 46 healthy human subjects,including 34 cases for single dose tolerance test in 6 dose groups,respectively,taking 3(330 mg/ capsule),6,12,18,24 or 30 capsules;and 12 cases for cumulative (multiple dosing)tolerance test in 2 dose groups,respectively,taking 8 or 10 capsules/time,3 times daily for seven days.Clinical symptoms, vital signs and physical and chemical inspection index were observed.The SAS 9.13 statistical software was applied for data processing.Results:For the 46 subjects tested,a total of six cases of adverse events happened,in which 2 cases were judged on the relation with the experimental drug as impossible,4 cases were judged as suspicious.The adverse reactions were mainly weak positive fecal occult blood,moderately elevated urine MDI red blood cell count,moderately elevated urine red blood cell count or cheek red papules.Conclusion:The maximum tolerated single dose of Cicada mycelium capsule is 30 capsules;the multiple dosing is 10 capsules/time,3 times a day.The recommended phaseⅡ safe dose range for clinical trials is 24-30 capsules per day.In phaseⅡ andⅢ clinical trials,observation of adverse reactions is recommended.

Cicada mycelium capsule;PhaseⅠ clinical study;Human tolerance

R965.3

A

1673-7806（2015）05-433-04

江蘇省中醫(yī)藥局“中藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)電子源文件（病歷）設(shè)計(jì)與源數(shù)據(jù)的現(xiàn)場(chǎng)管理”，No.LZ13061；科技部“重大新藥創(chuàng)制”中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)（南京）建設(shè)，No.2012ZX09303009-002

鄒沖，男，中醫(yī)內(nèi)科（心血管方向）在職博士研究生E-mail:zch816050@126.com

* *通訊作者劉芳，女，副主任醫(yī)師，研究方向：臨床藥理E-mail:liufang2002nj@163.com

2015-07-01

2015-07-12