張 倩，呂冬梅

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，徐州 221006

痔舒寧中空栓的處方設(shè)計與制備工藝考察

張 倩，呂冬梅*

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，徐州 221006

目的：通過實驗研究，篩選痔舒寧中空栓的最佳處方及制備工藝，以制備出外觀形態(tài)與溶出效果良好的肛用中空栓劑。方法：采用熱熔法制備痔舒寧中空栓，以外觀形態(tài)、融變時限及溶出度為考察指標，通過單因素考察及正交試驗設(shè)計方法篩選痔舒寧中空栓的最優(yōu)處方。結(jié)果：通過實驗確定以半合成脂肪酸酯為痔舒寧中空栓基質(zhì)，藥物與基質(zhì)的比例為1∶4，注模溫度為40℃，表面活性劑吐溫-80與基質(zhì)比例為1∶9。結(jié)論：按確定的處方與制備工藝制備的痔舒寧中空栓含藥量高，外觀光滑細膩，外層釋藥迅速，30 min內(nèi)全部軟化無硬心，符合栓劑質(zhì)量要求。

痔舒寧中空栓；外觀形態(tài)；融變時限；溶出度

肛門手術(shù)為肛腸科常見手術(shù)，病人術(shù)后由創(chuàng)面及腸道平滑肌痙攣引起的疼痛難以忍受，急需鎮(zhèn)痛，而臨床常用鎮(zhèn)痛藥多為口服或注射給藥，缺少由直腸直接給藥的劑型。中空栓作為一種新劑型，比普通栓劑起效快、生物利用度高、制劑穩(wěn)定性好[1]。我院根據(jù)臨床需要，以熱熔法制備痔舒寧中空栓劑，以制劑的性狀、融變時限、體外溶出度為指標，考察制劑的處方設(shè)計與制備工藝。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

中空栓劑模具 （諸暨市凱亞制藥機械廠）；RBY-A型融變時限試驗儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；島津UV-2401PC型紫外—可見分光光度計（日本島津公司）；RCZ-5A型智能藥物溶出度儀（天津大學(xué)精密儀器廠）。

1.2 試藥

寒水石等中藥材 （徐州彭祖中藥飲片有限公司）；鹽酸曲馬多（黑龍江多多藥業(yè)有限公司，批號：20130104）；鹽酸丁卡因（北京燕京藥業(yè)有限公司，批號：120104）；半合成脂肪酸甘油酯（隨州佳科醫(yī)藥化工有限公司，批號：130122）；吐溫-80（上海展云化工有限公司，批號：1303198）；鹽酸丁卡因標準品 （純度99%，中國藥品生物制品檢定所，批號：100456-201301）。

2 方法與結(jié)果

2.1 中空栓的處方及制備工藝

2.1.1 處方組成 本實驗處方來源于本院肛腸科驗方，根據(jù)臨床需求經(jīng)研究設(shè)計為中空栓，外層選用中藥寒水石、海螵蛸、延胡索、制川烏、制草烏等提取物，具有清熱解毒、收濕斂瘡、活血化瘀、消腫止痛之功效；加有西藥丁卡因具有親脂作用，非解離型，能透過黏膜，作用迅速，用于黏膜局部麻醉時1～3 min即可生效，維持2～3 h[2]，配合中藥可起到迅速止痛的目的。內(nèi)層選用鹽酸曲馬多，為一種中樞性鎮(zhèn)痛藥；臨床鎮(zhèn)痛效果與哌替啶相當，鎮(zhèn)痛作用強，可用于減輕多種急慢性疼痛，如手術(shù)后疼痛、分娩痛、診斷探查引起的疼痛、創(chuàng)傷痛以及癌痛，其鎮(zhèn)痛效果顯著。

2.1.2 熱熔法制備痔舒寧中空栓 熔融基質(zhì)→加入中藥粉末 （過100目篩，紫外滅菌2.0 h）→注模（180°翻轉(zhuǎn)，使成中空）→冷卻→刮削→中空加藥→封頂→取出、清除毛邊→中空栓劑成品。

2.2 鹽酸丁卡因含量測定方法[3]

2.2.1 測定波長的選擇 精密稱取鹽酸丁卡因適量，以pH 7.0磷酸鹽緩沖液（PBS）為溶劑，配制出約10 mg·L-1的溶液，以緩沖液為空白，在200～400 nm波長范圍內(nèi)測定吸光度。結(jié)果顯示，最大吸收峰在310 nm波長處，故選取310 nm為測定波長。

2.2.2 標準曲線的建立 精密稱取鹽酸丁卡因（干燥至恒重）10 mg，置于100 mL量瓶中，加pH 7.0 PBS，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再分別加入PBS稀釋至每毫升中含鹽酸丁卡因2、4、6、8、10 μg的溶液，在310 nm波長處測定吸光度[3]，得回歸方程為：A=0.08485C+0.0027，r=0.9999。結(jié)果表明，濃度在2～10 mg·L-1的范圍內(nèi)，吸光度與濃度呈良好的線性關(guān)系。

2.3 溶出度測定方法

采用轉(zhuǎn)籃法。以pH 7 PBS 900 mL為溶出介質(zhì)，在轉(zhuǎn)速為100 r·min-1、溫度為（37±0.5）℃條件下分別于3、6、9、12、15、18、21、24 min定時定位取樣10 mL，同時補加10 mL溶出介質(zhì)。精密量取溶出液1mL稀釋至10 mL，以pH 7.0 PBS為空白對照，在310 nm處測定吸光度，按標準曲線方程求算對應(yīng)藥物濃度和累積溶出率，繪制時間-累積溶出率曲線。

2.4 融變時限測定方法

取制備好的中空栓劑3粒，在室溫下放置1 h，分別放入融變時限儀的3個套筒內(nèi)，浸入盛有不少于4 L的（37±0.5）℃水的容器中，上端位置在水面下90 mm處，每隔10 min在溶液中翻轉(zhuǎn)該裝置一次。脂肪性基質(zhì)的栓劑3粒應(yīng)在30 min內(nèi)全部融化、軟化或觸壓時無硬心，如有1粒則不符合規(guī)定，應(yīng)另取3粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定[4]。

2.5 單因素考察

2.5.1 考察藥物與基質(zhì)的最佳比例 半合成脂肪酸酯是一類較理想的基質(zhì)，目前作為栓劑基質(zhì)的使用率已達80%以上。由于中空栓所含的基質(zhì)較少，不易酸敗，貯藏比較穩(wěn)定[5]，因此選取38#半合成脂肪酸酯為栓劑基質(zhì)。

本實驗篩選的藥物與基質(zhì)比例分別為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4及1∶5，以藥劑外觀形態(tài)及融變時限為指標進行考察，結(jié)果表明隨著藥物比例增加，栓劑外觀趨向粗糙，硬度增加，切面出現(xiàn)更多沉積，混合很不均勻，但是藥物與基質(zhì)的比例改變對融變時限的影響并不明顯。藥物與基質(zhì)比例為1∶4時，制劑硬度適宜，外觀光滑，切面混合均勻，融變時間6.5 min，此時栓劑全部軟化無硬心。

2.5.2 注模溫度對栓劑外觀均勻性的考察 由于中空栓的中藥采用粉末的形式直接熔融混懸在基質(zhì)之中，因此在藥物與基質(zhì)比例確定后、不同的注模溫度對成型栓劑的中藥均勻度有一定的影響。本實驗篩選35℃、40℃、50℃、60℃下制備的中空栓劑，以外觀形態(tài)及融變時限為指標，考察不同注模溫度對栓劑制備的影響，結(jié)果表明隨著注模溫度增加，栓劑切面有更多沉積，混合更不均勻。當40℃時成型性較優(yōu)。

2.5.3 表面活性劑對栓劑中丁卡因溶出速度的考察擬定痔舒寧中空栓外層要求達到速釋效果，并且熔融大量的中藥粉末，可能會影響外層鹽酸丁卡因的溶出，因此有必要加入相關(guān)附加劑，增加外層藥物溶出，從而達到速釋效果。查閱相關(guān)文獻資料可知，吐溫-80的HLB值為15，可以起到增加藥物溶出的作用，同時還可以促進藥物的直腸黏膜吸收[6]，因此在藥物與基質(zhì)比例為1∶4、注模溫度為40℃條件下，按照吐溫-80與基質(zhì)的比例分別為1∶79、1∶39、1∶19、1∶9進行篩選，以藥劑外觀形態(tài)、融變時限及鹽酸丁卡因溶出度為指標，進行考察，結(jié)果見圖1。

圖1 吐溫-80對栓劑中丁卡因溶出速度影響

實驗結(jié)果表明，不同比例的吐溫-80與基質(zhì)制備的痔舒寧中空栓對制劑的溶出速度和外觀形態(tài)影響各有不同；但是對融變時限影響不明顯。隨著吐溫-80在基質(zhì)中比例的增加，栓劑外層丁卡因的溶出速度逐漸升高，制劑表面開始變得光滑有彈性。當吐溫-80比例較小時，對栓劑丁卡因的溶出度影響不大，提示吐溫-80與基質(zhì)的比例應(yīng)當大于1∶79。而隨著比例增加，制劑的彈性增加，硬度變軟，藥物的溶出度也隨之增加。

2.6 正交實驗設(shè)計

2.6.1 因素和水平 根據(jù)中空栓的特點確定制備的影響因素：基質(zhì)和藥物比例（A）、注模溫度（B）、表面活性劑與基質(zhì)比例（C），選擇L9（34）正交表，設(shè)計3因素3水平，見表1。

表1 因素水平表

2.6.2 正交實驗 根據(jù)確定好的3因素3水平，按L9（34）正交設(shè)計配制9份樣品，置于水浴中加熱熔融，攪拌混合均勻，灌注于事先準備好的中空栓劑模具中，制備中空栓劑。以栓劑成型性和體外溶出速度為考察指標進行正交試驗，結(jié)果見表2、表3和圖2。

通過表2正交實驗直觀分析結(jié)果可知，因素對溶出效果的影響大小順序為A＞C＞B；通過表3方差分析結(jié)果可知，因素A具有顯著性差異，從外觀形態(tài)分析，9組實驗結(jié)果中，第4組和第5組的制劑外觀良好，硬度適宜；圖2結(jié)果顯示，第5組的制劑溶出效果良好，溶出速度快且完全。綜合上述結(jié)果，以第5組實驗最佳，即最優(yōu)處方組成為：藥物與基質(zhì)比例1∶4；注模溫度為40℃；吐溫-80與基質(zhì)比例為1∶9。

表2 L9（33）正交試驗設(shè)計方案及結(jié)果

表3 L9（33）正交試驗設(shè)計方差分析結(jié)果

圖2 正交試驗設(shè)計累計溶出曲線

2.6.3 優(yōu)選處方的驗證 根據(jù)正交實驗設(shè)計的3因素3水平結(jié)果，以第5號處方制備3批痔舒寧中空栓，以外觀性狀、融變時限及溶出度為考察指標，結(jié)果制備的中空栓外觀光滑細膩，硬度適宜，融變時限符合《中國藥典》要求，且溶出效果良好，溶出速度快且完全，與正交實驗結(jié)果一致。

3 討 論

通常人體直腸部位的pH值接近中性，所以本實驗采用pH 7.0的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)。

本實驗制備的痔舒寧中空栓外層為中藥粉末及鹽酸丁卡因粉末。據(jù)相關(guān)文獻記載，寒水石外用能清熱瀉火、消腫止痛[7]，海螵蛸外用收斂止血、生肌祛濕[8]，冰片直接使用能夠清熱止痛[9]，組方中中藥以原藥材粉末即可發(fā)揮收濕斂瘡、消炎止痛之功效，所以本實驗將其直接粉碎過篩，以中藥粉末與基質(zhì)混合的方式制備栓劑。

痔舒寧中空栓內(nèi)的中藥組分為我院肛腸科多年經(jīng)驗之方，加之外層速釋的鹽酸丁卡因，中西結(jié)合，快速作用于痔瘡術(shù)后鎮(zhèn)痛。內(nèi)層的鹽酸曲馬多通過中樞神經(jīng)起到鎮(zhèn)痛效果，作用時間長，可在外層止痛作用消失后維持后續(xù)鎮(zhèn)痛，比其他鎮(zhèn)痛栓的效果有很大的提升，對減少術(shù)后疼痛和并發(fā)癥具有重要臨床意義。

4 結(jié) 論

按照本實驗篩選的制備工藝：藥物與基質(zhì)比例1∶4，注模溫度為40℃，吐溫-80與基質(zhì)比例1∶9制備的痔舒寧中空栓，硬度適宜、外觀光滑細膩、切面混合均勻，融變時間短，藥物溶出效果快且完全。

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Investigation ofthePrescription and Preparation ofZhishuningHollow Suppository

ZHANG Qian,LV Dong-mei*
Department of Pharmacy,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China

Objective:To screen out the best prescription and preparation technology of the hollow type suppository of Zhishuning with fine appearance morphology and satisfactory dissolution rate.Methods:A fusion method was used to prepare the hollow type suppository of Zhishuning.With the appearance mor-phology,melting time and the dissolution rate as indexes,the single-factor test and the orthogonal test were used to screen out the best prescription of the hollow type suppository of Zhishuning.Results:The optimized base was semisynthetic fatty glyceride for the hollow type suppository of Zhishuning,with the ra-tio of the drug and base as 1∶4,the temperature of injection molding at 40℃ and the ratio of the surfac-tant Tween-80 and base as 1∶9.Conclusion:The hollow type suppository of Zhishuning made according to the determined preparation technology featured high drug dosage,smooth and fine appearance,quick drug release and complete softening without hard core in 30 minutes,which conformed to the design request of preparation.

Hollow type suppository of Zhishuning;Appearance morphology;Melting time;Dissolution rate

R943

A

1673-7806（2015）05-453-04

張倩，女，藥師 E-mail:grace050403@163.com

*通訊作者呂冬梅，女，主任藥師 E-mail:dongmeilv@163.com

2015-04-28

2015-06-01