肖月，趙德友，張銀，董寧超，趙翠竹

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鹽酸曲美他嗪輔治對老年不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿Hcy、MMP-9及血管內(nèi)皮功能的影響

肖月，趙德友，張銀，董寧超，趙翠竹

目的 探討鹽酸曲美他嗪輔治老年不穩(wěn)定型心絞痛(UA)患者后血漿同型半胱氨酸(Hcy)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和內(nèi)皮功能的變化。方法 將UA患者(年齡≥60歲)150例按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(75例)和觀察組(75例)，2組均接受硝酸酯類、阿司匹林、他汀類、β受體阻滯劑等常規(guī)，觀察組加用鹽酸曲美他嗪(20mg，3次/d)，2組治療1個(gè)月，治療前后檢測患者血漿Hcy、MMP-9水平及內(nèi)皮細(xì)胞功能。結(jié)果 治療前2組患者Hcy、MMP-9與內(nèi)皮功能無顯著差異(P﹥0.05)；治療1個(gè)月后，2組Hcy、MMP-9、內(nèi)皮素-1(ET-1)和血管性血友病因子(vWF)均明顯降低(P<0.05)，一氧化氮(NO)及肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張變化率(FMD)均明顯升高(P<0.05)。且觀察組改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論 鹽酸曲美他嗪通過降低Hcy、ET-1與vWF水平、增加NO水平改善血管內(nèi)皮功能，同時(shí)降低MMP-9水平預(yù)防心肌重塑。

鹽酸曲美他嗪；心絞痛，不穩(wěn)定型；同型半胱氨酸；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；內(nèi)皮功能

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.003

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina, UA)是一種介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間的心肌局部缺血狀態(tài)，其病理機(jī)制是在粥樣硬化病變基礎(chǔ)上發(fā)生冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜下出血、斑塊破裂、破損處血小板與纖維蛋白凝集形成血栓、冠狀動(dòng)脈痙攣以及遠(yuǎn)端小血管栓塞引起的急性或亞急性心肌供氧減少[1]，而內(nèi)皮功能損傷是始動(dòng)環(huán)節(jié)。研究表明，高濃度同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)可損傷阻力血管和容量血管的內(nèi)皮細(xì)胞功能[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteina-ses, MMPs)特異高效地降解細(xì)胞外基質(zhì)，參與心室重構(gòu)中的細(xì)胞外基質(zhì)降解過程[3]?，F(xiàn)觀察鹽酸曲美他嗪治療老年UA患者后血漿Hcy與MMP-9水平及內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，旨在探討其臨床療效及應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年2月—2014年2月我院門診或住院部收治的老年UA患者150例，均符合UA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)靜息或動(dòng)態(tài)心電圖有ST-T段改變(ST下移≥1 mm)；(3)原為穩(wěn)定型心絞痛，在1個(gè)月內(nèi)疼痛發(fā)作的頻率增加，程度加重、時(shí)限延長、誘發(fā)因素變化、硝酸類藥物緩解作用減弱；(4)1個(gè)月內(nèi)新發(fā)心絞痛，并因較輕的負(fù)荷誘發(fā)；(5)休息狀態(tài)下發(fā)作心絞痛或較輕微活動(dòng)即可誘發(fā)，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為ST段抬高的變異型心絞痛。具備(1)、(2)及(3)～(5)特點(diǎn)之一者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲；(2)穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死；(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；(4)服用藥物過敏者。150例按數(shù)字法隨機(jī)分為對照組與觀察組。對照組75例，其中男42例，女33例；年齡60～90(76.4±13.5)歲；病程8 d～3年，平均(1.2±0.8)年；合并高血壓29例，糖尿病24例，高脂血癥20例。觀察組75例，其中男40例，女35例；年齡60～91(77.1±14.2)歲；病程10 d～4年，平均(1.3±1.1)年；合并高血壓32例，糖尿病26例，高脂血癥22例。2組患者性別、年齡、病程及合并疾病等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)，具有可比性。本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，并由患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均接受常規(guī)抗心絞痛藥物如硝酸甘油片、阿司匹林、阿托伐他汀鈣、卡維地洛等治療。觀察組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用鹽酸曲美他嗪20mg，每天3次，治療4個(gè)月進(jìn)行評價(jià)。

1.3 觀測指標(biāo)

1.3.1 血漿Hcy與MMP-9水平測定： 治療前后，2組患者均在空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈采血約3ml(EDTA抗凝)，低溫狀態(tài)下以4 000r/min離心10min，微量移液器取上清液，-80℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別測定血漿Hcy及MMP-9水平，Hcy試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，MMP-9試劑盒購自上海生工生物工程有限公司，操作步驟根據(jù)說明書進(jìn)行。

1.3.2 內(nèi)皮素(endothelin-1，ET-1)、一氧化氮(NO)及血管性血友病因子(vWF)檢測：ET-1測定應(yīng)用放射免疫法，試劑盒購自北京東亞免疫技術(shù)研究所；NO測定采用亞硝酸還原酶法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所；vWF測定采用ELISA法，試劑盒購自上海太陽生物技術(shù)公司。

1.3.3 肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張變化率(flow-mediateddilation，F(xiàn)MD)檢測： 采用美國5500型彩色多普勒超聲診斷儀，由有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師在不知道分組的情況進(jìn)行測定。分別檢測患者休息時(shí)肱動(dòng)脈內(nèi)徑和反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑。FMD即反應(yīng)性充血前后肱動(dòng)脈內(nèi)徑的變化率，其計(jì)算公式FMD(%)=(反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑-基礎(chǔ)狀態(tài)肱動(dòng)脈內(nèi)徑)/基礎(chǔ)狀態(tài)肱動(dòng)脈內(nèi)徑×100%。

2 結(jié) 果

2.1Hcy與MMP-9比較 治療前2組患者Hcy與MMP-9水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P﹥0.05)；治療1個(gè)月后，2組血漿Hcy與MMP-9濃度均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組較對照組下降更為顯著(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者血漿Hcy與MMP-9水平比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較,bP<0.01

2.2 內(nèi)皮功能比較 治療前2組血漿ET-1、NO、vWF及FMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。治療1個(gè)月后2組內(nèi)皮功能均有較明顯的改善(P<0.05)，且與對照組比較，觀察組ET-1與vWF水平顯著降低，而NO及FMD水平則明顯升高(P<0.05)。見表2。

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛常存在血管內(nèi)皮功能異常，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積、斑塊形成及不穩(wěn)定斑塊破裂，當(dāng)粥樣斑塊纖維帽內(nèi)存在炎性反應(yīng)時(shí)，易導(dǎo)致血小板激活，繼發(fā)血栓形成[5]，發(fā)展為急性心肌梗死。因此，保護(hù)血管內(nèi)皮對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病具有重要意義[6，7]。

Hcy是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)由甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成。研究發(fā)現(xiàn)，正常生理情況下血管內(nèi)皮釋放NO，使Hcy的巰基亞硝基化，繼而抑制巰基依賴的過氧化物生成。高濃度Hcy致使血管依賴內(nèi)皮的舒張功能降低，損壞血管內(nèi)皮功能[8，9]。MMP-9一方面通過降解組織內(nèi)彈性蛋白及IV型膠原而破壞細(xì)胞外基質(zhì)完整性，致使血管中層平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜，并大量增殖加劇斑塊形成；另一方面誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞釋放TNF-α增多，加劇血管中層平滑肌細(xì)胞凋亡，致使斑塊失去支撐而易于破裂，導(dǎo)致冠心病急性發(fā)作[10～12]。

表2 2組患者血管內(nèi)皮功能比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較,bP<0.01

鹽酸曲美他嗪是一種新型抗心肌缺血藥物，可特異性抑制脂肪酸氧化并刺激心肌細(xì)胞葡萄糖氧化，促進(jìn)ATP生成增多，從而發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞、改善心肌細(xì)胞受損功能[13～16]。劉衛(wèi)強(qiáng)[17]采用鹽酸曲美他嗪對冠心病合并心功能不全的患者進(jìn)行治療，其臨床總有效率為87.5%，且左心室射血分?jǐn)?shù)顯著高于對照組(P<0.05)，說明鹽酸曲美他嗪可顯著改善冠心病患者心功能。然而，有關(guān)曲美他嗪對不穩(wěn)定型心絞痛血管內(nèi)皮功能鮮有報(bào)道[18，19]。本研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用鹽酸曲美他嗪，可顯著降低血漿Hcy、MMP-9、ET-1和vWF水平，而NO及肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的FMD則明顯升高，這些結(jié)果表明，曲美他嗪不僅能夠改善心肌細(xì)胞內(nèi)的能量代謝，還能夠改善血管內(nèi)皮功能，共同對抗心肌缺血、缺氧狀態(tài)，減少心肌損傷，提高心室收縮功能，值得臨床應(yīng)用及推廣。

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Effects of trimetazidine on plasma levels of homocysteine, matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial function in elderly patients with unstable angina

XIAOYue,ZHAODeyou,ZHANGYin,DONGNingchao,ZHAOCuizhu.

DepartmentofCardiology,DaxingDstrictPeople'sHospital,Beijing102600,China

Objective To investigate the levels of plasma homocysteine (Hcy) levels, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and the endothelial function after use the trimetazidine hydrochloride in treatment of elderly patients with unstable angina pectoris (UA).Methods Totally 150 cases with UA patients (age≥60 years) were randomly divided into control group (75 cases) and observation group (75 cases)by random number table,2 groups received nitrates, aspirin, statins, beta blockers and other conventional, the observation group added trimetazidine hydrochloride (20 mg, 3 times/d), 2 groups received 1 month of treatment, level of plasma Hcy, MMP-9 and endothelial cells function before and after treatment were tested.Results There were no significant difference of Hcy, MMP-9 and endothelial function between the 2 groups before treatment (P>0.05);after1monthtreatment, 2groups'Hcy,MMP-9,endothelin-1 (ET-1)andvonWillebrandfactor(vWF)weresignificantlydecreased(P<0.05),nitricoxide(NO)andbrachialarteryflowmediatedendothelialdependentdilatationrate(FMD)weresignificantlyincreased(P<0.05).Theobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup(P<0.05). Conclusion Trimetazidine hydrochloride can improve endothelial function by reducing Hcy, ET-1 and vWF levels, and increasing NO levels, and reduced MMP-9 level to prevent of myocardial remodeling.

Trimetazidine hydrochloride;Angina pectoris，unstable;Homocysteine; Metalloproteinase-9;Endothelial function

102600 北京市大興區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科

2014-09-25)