崔麗杰，李占全，苗志林，袁龍

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急性心肌梗死患者PCI術(shù)后應(yīng)用重組人腦鈉肽長期隨訪觀察

崔麗杰，李占全，苗志林，袁龍

目的 觀察急性心肌梗死(AMI)患者直接經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)(PCI)后靜脈應(yīng)用重組人腦利鈉肽(rhBNP)的長期療效。方法 選擇98例AMI患者，隨機分為rhBNP治療組52例和生理鹽水對照組46例。2組患者均予以藥物治療及直接PCI術(shù)。治療組：直接PCI術(shù)中及術(shù)后靜脈應(yīng)用rhBNP，先按1.5μg/kg負荷劑量靜脈推注(>3min)，后按0.01μg·kg-1·min-1靜脈滴注(持續(xù)48h)；對照組：PCI術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用生理鹽水靜脈滴注。2組在PCI術(shù)前檢測血漿NT-proBNP。長期隨訪2.5～3年,觀察主要心血管事件(MACE)、心功能及血漿NT-proBNP變化。結(jié)果 隨訪2.5～3年，平均2.7年。治療組完成隨訪48例，對照組40例，治療組血漿NT-proBNP顯著低于對照組[分別為(971±89)pg/ml和(1644±106)pg/ml，t=0.275，P=0.04]；治療組SV、LVEF高于對照組[分別為(46.2±4.2)ml和(50.1±6.7)ml，t=-1.870，P=0.03；(43.6±2.2)%和(48.6±2.4)%，t=-1.896，P=0.04]，LVEDD低于對照組(t=0.246，P=0.04)；治療組再發(fā)心力衰竭住院2例(4.2%)，低于對照組7例(17.5%)(P=0.04)。結(jié)論AMI患者直接PCI術(shù)后早期應(yīng)用rhBNP，長期隨訪觀察可顯著改善心功能。

心肌梗死，急性；重組人腦利鈉肽；心功能

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.004

腦鈉肽(brain natriuretic piptide, BNP)是由32個氨基酸殘基組成的17環(huán)狀多肽，BNP通過與其特異性受體結(jié)合，促使cGMP(第二信使)水平升高，介導(dǎo)一系列生理學(xué)效應(yīng)，包括利鈉、利尿、擴張血管，抑制交感神經(jīng)及RAS系統(tǒng)的活性等，進一步改善心功能。重組人腦鈉鈦(rhBNP)，已被美國FDA批準(zhǔn)為急性失代償性心力衰竭治療的一線用藥，其另一個治療前景為心肌梗死后的早期治療。急性心肌梗死(AMI)是嚴(yán)重危害人類健康的一類疾病，AMI后隨著左室重構(gòu)的發(fā)生，心臟收縮功能受損，之后出現(xiàn)心功能不全。Kuga等[1]對AMI患者靜脈應(yīng)用硝酸甘油或重組人ANP，30 d后重組人ANP組相比對照組左室重構(gòu)有所減輕。我們前期研究結(jié)果顯示AMI患者直接PCI術(shù)后，早期應(yīng)用rhBNP安全可行，且應(yīng)用外源性rhBNP可能減輕心肌損傷[2]?，F(xiàn)觀察急性前壁心肌梗死患者直接PCI術(shù)術(shù)中及術(shù)后靜脈應(yīng)用rhBNP后長期隨訪結(jié)果，探討治療AMI新方法。

表1 2組基線情況比較 [例(%)]

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年1月—2012年12月收治AMI患者98例。AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：必須至少具備下列3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條：(1)缺血性胸痛的臨床病史，胸痛時間≥30 min；(2)心電圖的動態(tài)演變，相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.05 mV；(3)心肌壞死的血清心肌標(biāo)志物濃度的動態(tài)改變，肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌鈣蛋白(T或I)升高。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)根據(jù)臨床癥狀、心電圖或心肌酶學(xué)確診為前壁AMI；(3)首次AMI；(4)發(fā)病12 h內(nèi)(或雖超過12 h但缺血癥狀仍持續(xù))且擬于有效時間窗內(nèi)進行急診PCI的急性前壁或廣泛前壁心肌梗死患者；(5)知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)收縮壓<90 mm Hg，血容量不足；(2)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(3)風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟??；(4)AMI機械性并發(fā)癥；(5)各種感染、惡性腫瘤等影響長期預(yù)后的疾病；(6)對rhBNP過敏；(7)急性下壁心肌梗死。入選患者隨機分為rhBNP治療組52例和對照組46例。2組在性別、年齡、體質(zhì)量、病變程度、血栓負荷、術(shù)后血流TIMI分級、開通血管距AMI發(fā)病時間方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性，見表1。此研究方案經(jīng)遼寧省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 患者均采用常規(guī)藥物治療及直接PCI術(shù)。常規(guī)藥物治療包括阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑、ACEI或ARB、硝酸酯類以及他汀類調(diào)脂藥物。治療組：PCI術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用rhBNP(商品名：新活素，深圳康哲藥物有限公司生產(chǎn))1.5 μg/kg 負荷劑量靜脈推注(>3 min)，后以0.01 μg·kg-1·min-1靜脈滴注(持續(xù)48 h)；對照組：常規(guī)直接PCI術(shù)。術(shù)中及術(shù)后采用生理鹽水持續(xù)靜脈滴注(48 h)。

1.3 觀測指標(biāo) (1)血漿NT-proBNP(pg/ml)：PCI術(shù)前當(dāng)日、AMI后2.5～3年(中位數(shù)2.7年)，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測量BNP值。試劑盒購于BPB Biomedicals, Inc 公司，嚴(yán)格按說明書操作。(2)心臟彩超多普勒超聲及左心功能測定：AMI 1周內(nèi)、AMI治療后2.5～3年(中位數(shù)2.7年)檢查，應(yīng)用PHILIPsonos-7500彩色多普勒超聲儀，探頭頻率2～4 MHz，測量左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，計算每搏量(SV)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，重復(fù)3次取平均值。(3)主要心血管事件：隨訪2.5～3年(中位數(shù)2.7年)后，記錄可能或確定的室顫、心源性死亡、再發(fā)心絞痛、急性左心衰竭發(fā)作住院治療等。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 2組共完成隨訪88例,其中治療組48例,對照組40例。失訪患者因電話及信函聯(lián)系不到而失訪。2組在高血壓、心率、高LDL-C血癥、血糖、吸煙方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者在血壓、心率、高LDL-C血癥、血糖、吸煙比較

2.2 血漿NT-proBNP比較 對照組、治療組術(shù)前NT-proBNP水平分別為(585±83)pg/ml和(537±64)pg/ml(t=0.530,P=0.87)；PCI術(shù)后終點隨訪治療組顯著低于對照組分別為(971±89)pg/ml和(1644±106)pg/ml(t=0.275,P=0.04)。

2.3 心臟超聲心動圖比較 與AMI后1周內(nèi)比較，PCI術(shù)后終點隨訪治療組LVEDD有減少趨勢(t=-1.886，P=0.05)，SV及LVEF無明顯差異(P>0.05)；對照組LVEF顯著降低(t=-2.164，P=0.04)，SV及LVEDD無明顯差異(P>0.05)。AMI1周內(nèi)治療組與對照組比較，LVEF、SV及LVEDD均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。PCI術(shù)后終點隨訪，與對照組比較，治療組LVEF顯著升高(t=-1.896，P=0.04)；SV顯著升高(t=-1.870，P=0.03)；LVEDD顯著降低(t=0.246，P=0.04)。見表3。

表3 2組患者心功能比較

注：與AMI后1周比較，aP<0.05；與對照組同時點比較，bP<0.05

2.4 心臟不良事件 治療組心力衰竭再住院發(fā)生2例(4.2%)，低于對照組7例(17.5%)(χ2=4.225,P=0.04)。再發(fā)心絞痛住院治療組為4例(8.3%)低于對照組的6例(15.0%)(χ2=0.963,P=0.33)；2組各有1例死亡病例發(fā)生(χ2=0.017,P=0.89)。

3 討 論

BNP鈉肽屬于利鈉肽家族，最初是從豬腦組織中分離，故稱之為腦利鈉肽，但其合成及分泌主要在心室肌細胞。BNP通過與利鈉肽受體(NPR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。Breidthardt等[4]研究證實了BNP和NT-proBNP在HF診斷中的高度相關(guān)性。Hama等[5]證實AMI后，BNP分泌增加與缺血損傷及局部室壁牽張力增加這2個因素有關(guān)。AMI后BNP水平升高，實際上起到自我調(diào)節(jié)、自我保護、代償心功能衰竭的作用。多項研究顯示血漿BNP水平可作為左室重構(gòu)的預(yù)測因子，對AMI的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后有重要臨床意義[6～8]。近期Niu等[9]研究證實血漿BNP的水平與AMI的梗死面積密切相關(guān)。正是基于這種現(xiàn)象，我們對急性前壁心肌梗死，未出現(xiàn)心功能不全的患者急診PCI術(shù)后應(yīng)有rhBNP來探索對AMI近遠期預(yù)后的影響。

rhBNP是通過重組DNA技術(shù)合成的生物制劑，相比內(nèi)源性多肽有共同序列，因而作用機制相同。2001年8月美國FDA正式批準(zhǔn)rhBNP可用于急性失代償性心力衰竭；我國自行研發(fā)的rhBNP(新活素)于2005年4月被SFDA批準(zhǔn)上市。多中心臨床試驗顯示新活素能顯著改善急性失代償性心力衰竭患者的血流動力學(xué)、呼吸困難程度及全身臨床狀況，在有效降低PCWP方面優(yōu)于硝酸甘油，其安全性與硝酸甘油類似。動物實驗顯示應(yīng)用BNP預(yù)保護下可減少兔缺血再灌注損傷及心肌細胞凋亡[10]。臨床研究顯示急性前壁心肌梗死患者小劑量應(yīng)用rhBNP安全可行，1個月隨訪發(fā)現(xiàn)可改善左心功能和改善左室重構(gòu)[11，12]。我們前期研究結(jié)果也顯示AMI患者應(yīng)用rhBNP隨訪6個月后明顯改善心功能指標(biāo)[13]，但rhBNP對AMI遠期預(yù)后的報道較少。日本學(xué)者Kitakaze等[14]對1 216例AMI患者PCI術(shù)后應(yīng)用rhBNP隨訪2.5年后發(fā)現(xiàn)急性期可以減少梗死面積，可減少缺血再灌注損傷，遠期隨訪較對照組有更好的臨床轉(zhuǎn)歸。但影響AMI長期預(yù)后的因素很多，本研究患者入院后介入治療血管開通情況，微循環(huán)灌注情況，開通血管距離AMI發(fā)病時間，以及隨診中二級預(yù)防藥物治療血壓、血脂(LDL-C)、血糖、心率達標(biāo)情況，吸煙等方面2組均無明顯差異，長期隨訪觀察治療組血漿NT-proBNP顯著低于對照組，且超聲心動圖結(jié)果均提示心功能改善，也說明急性前壁心肌梗死患者PCI術(shù)后早期應(yīng)用rhBNP對患者遠期預(yù)后有利，也與上述研究結(jié)論相符。近期Lyu等[15]對20項試驗中的1 389例AMI患者應(yīng)用rhBNP的薈萃分析也顯示ANP/BNP灌注可能對AMI患者的左室功能具有保護作用。Sangaralingham等[16]開展的大規(guī)模急性前壁心肌梗死后早期小量應(yīng)用奈西利肽72h，觀察其臨床效果的試驗尚在觀察中，我們期待試驗結(jié)果的發(fā)布。

總之，BNP是由心臟分泌的一種心血管調(diào)節(jié)肽，參與心血管系統(tǒng)的病理生理全過程。rhBNP在AMI治療中有廣闊的應(yīng)用前景，有可能是急性心肌梗死治療的新藥物，為臨床治療提供新思路。

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Long-term follow up of applying of rhBNP in patients with AMI after primary percutaneous coronary intervention

CUILijie,LIZhanquan,MIAOZhilin,YUANLong.

DepartmentofCardiology,LiaoningPeople'sHospital,Shenyang110016,China

Objective To observe the long-term effect of intravenous recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) on acute myocardial infarction (AMI) patients after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods Ninty-eight cases of patients with AMI were randomly divided into rhBNP treatment group with 52 cases and normal saline control group with 46 cases. 2 groups of patients were treated with drug treatment and PCI operation. Treatment group: intraoperative and postoperative intravenous application of rhBNP was used, according to the 1.5 μg/kg loading dose of intravenous injection (>3 min), followed by 0.01μg·kg-1·min-1(for 48 h); control group: during PCI operation and post operation application of intravenous saline infusion. Plasma NT-proBNP before PCI in the 2 groups were tested. Long-term follow up of 2.5-3 years, major adverse cardiovascular events (MACE), cardiac function and plasma NT-proBNP changes were observed.Results Followed up for 2.5-3 years, average of 2.7 years. The treatment group with 48 cases were completed the follow-up, 40 cases in the control group were completed the follow-up, the plasma NT-proBNP in treatment group was significantly lower than that of the control group [(971±89) pg/ml and (1644±106) pg/ml,t=0.275，P=0.04];SV,LVEFinthetreatmentgroupwerehigherthanthecontrolgroup[(46.2±4.2)mland(50.1±6.7)ml,t=-1.870，P=0.03;(43.6±2.2)%and(48.6±2.4)%,t=-1.896，P=0.04],LVEDDwaslowerthancontrolgroup(t=0.246，P=0.04); 2casesinthetreatmentgrouprecurredofheartfailure(4.2%),whichislowerthanthatofthecontrolgroupof7cases(17.5%) (P=0.04).Conclusion It demonstrated tha the long-term follow up revealed that early application of rhBNP after PCI in AMI patients could significantly improve heart function.

Myocardial infarction，acute;Recombinant human brain natriuretic peptide; Heart function

110016 沈陽，遼寧省人民醫(yī)院心內(nèi)科

2014-09-30)