韓紅彥，賈海珍，周琦，馬麗

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尼可地爾對不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術后的心肌保護作用

韓紅彥，賈海珍，周琦，馬麗

目的 探討尼可地爾對不穩(wěn)定型心絞痛患者介入治療的心肌保護作用。方法 選取不穩(wěn)定型心絞痛患者共94例，隨機分為觀察組45例和對照組49例，觀察組在PCI術前(5±2)d開始服用尼可地爾5mg，3次/d；術前2h頓服10mg，術后繼續(xù)給予5mg，每天3次，服用4周；對照組不服用尼可地爾，其他治療相同；觀察PCI術中心絞痛發(fā)作及心電圖變化；檢測PCI術前、術后6h及24h的肌鈣蛋白I(cTnI)和磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)濃度；多普勒超聲觀察PCI術前及術后1周、4周心臟功能改善情況。結果 觀察組PCI術中心絞痛發(fā)生5例(11.1%)，低于對照組16例(32.7%)(χ2=6.863，P=0.012)；術中球囊擴張時觀察組缺血性心電圖改變的發(fā)生率低于對照組(46.7%vs. 65.3%，χ2=5.257，P=0.037)；ST段下降幅度分別為(0.03±0.04)mV和(0.05±0.05)mV，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.257，P=0.037)。術后6h和24h肌鈣蛋白I濃度明顯低于對照組[治療組(0.032±0.056)U/L、(0.059±0.071)U/L，對照組(0.134±0.193)U/L、(0.366±0.210)U/L，t=2.035，P=0.044；t=8.365，P=0.001]；PCI術后4周觀察組左室射血分數(shù)值高于對照組[(67.5±6.8)%vs.(64.1±8.1)%，t=2.194，P=0.031]。結論 尼可地爾可以減少PCI術中心絞痛發(fā)作和缺血改變，減輕心肌損傷，長期服用可進一步改善患者的左心功能。

心絞痛，不穩(wěn)定型；尼可地爾；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；缺血預適應

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.005

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)是指介于急性心肌梗死和穩(wěn)定型心絞痛之間的一組心絞痛綜合征，及時采取有效的治療對改善患者的預后有著重要的作用。大規(guī)模的臨床試驗證明，溶栓治療對不穩(wěn)定型心絞痛患者不僅無效甚至有害，PCI術是此類患者血運重建治療的有效方法之一，而在手術過程中由于球囊擴張和支架釋放對血流的短暫性阻斷可導致短暫但明顯的心肌缺血，引起圍手術期心肌損傷以及PCI術后的心肌無復流(no-reflow, NR)現(xiàn)象，嚴重影響著患者的預后。尼可地爾同時具有類硝酸酯類作用和鉀離子通道開放作用，具有獨特的抗心肌缺血作用。本文旨在評價術前負荷劑量和術后常規(guī)劑量服用尼可地爾對不穩(wěn)定型心絞痛患者介入治療的心肌保護作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月—2014年3月于我院擬行擇期PCI的符合入選標準的不穩(wěn)定型心絞痛患者共94例，入選標準：(1) 符合不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標準[1]；(2)經(jīng)選擇性冠狀動脈造影判斷至少有1處狹窄，狹窄程度>75%，狹窄部位為美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會所定義的A型或B型病變；(3)術前未曾服用過尼可地爾。排除標準：(1)不能耐受氯吡格雷、拜阿司匹林片、他汀類藥物者；(2)患有嚴重肝腎功能不全、嚴重感染或惡性腫瘤患者；(3)心功能IV級或LVEF<40%；(4)需行急診PCI或冠狀動脈搭橋術(CABG)者；(5)服用影響藥物療效判定的其他藥物，如腺苷、格列美脲、洋地黃、胺碘酮、非甾體抗炎藥等；(6)其他一些研究者認為不能入組的疾病。其中男51例，女43例，年齡34～70歲，中位年齡53歲，隨機分為觀察組45例和對照組49例，2組患者臨床基線資料組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均給予常規(guī)的抗不穩(wěn)定型心絞痛藥物，包括拜阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣離子拮抗劑等。觀察組在PCI術前(5±2)d開始服用尼可地爾(商品名：喜格邁，中外制藥株式會社生產(chǎn))5mg，每天3次，術前2h頓服10mg，術后繼續(xù)服用4周5mg，每天3次；對照組不服用尼可地爾，其他治療相同。2組患者的PCI術按常規(guī)操作完成。

1.3 觀測指標 記錄PCI術中進行球囊擴張時患者發(fā)生心絞痛的情況及心電圖ST段及T波的變化(儀器：PHILIPSPAGEWRITERTC30心電圖機)；采用化學發(fā)光法檢測PCI術前、術后6h及24h的肌鈣蛋白I(cTnI)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)，于PCI術前、術后1周、術后4周行PhilipsiU22彩色多普勒超聲診斷儀檢查，記錄左室射血分數(shù)(LVEF)值，分析心臟功能改善情況。

2 結 果

2.1 介入治療情況 2組患者冠狀動脈造影提示病變部位、病變支數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；PCI術球囊擴張時間、植入支架數(shù)目差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2PCI術中心絞痛和心電圖改變 觀察組患者PCI術中心絞痛發(fā)作5例(11.1%)，低于對照組的16例(32.7%) (χ2=6.863,P=0.012)； 心電圖ST段及T波改變21例(46.7%)，低于對照組的32例(65.3%)(χ2=5.257,P=0.034)，其中觀察組和對照組ST段變化絕對值分別為(0.03±0.04)mV和(0.05±0.05)mV(t=5.257，P=0.037)。

表1 2組患者臨床基線資料比較

表2 2組病變及PCI治療情況比較

表3 2組患者cTnl、CK-MB變化

2.3cTnl、CK-MB比較PCI術后6h和24hcTnI觀察組均低于對照組(P<0.05，P<0.01)；CK-MB值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4LVEF比較 術前和術后1周2組LVEF值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后4周觀察組LVEF高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者LVEF改善情況

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛是冠心病的一種嚴重類型，具有獨特的病理生理機制，發(fā)病率和病死率均較高，處理不當可能會發(fā)展為急性心肌梗死。PCI術是不穩(wěn)定型心絞痛患者實現(xiàn)血運重建治療的有效方法之一，早期介入治療在降低患者6個月復合終點事件(病死率、心肌梗死發(fā)生率、再入院率)方面明顯優(yōu)于內(nèi)科保守治療組，但可引起心肌損傷，以及心肌無復流現(xiàn)象嚴重影響著患者的預后，其具體發(fā)生機制尚不清楚，可能與遠端血栓栓塞、缺血再灌注損傷、內(nèi)皮細胞腫脹、血小板聚集、中性粒細胞栓塞等因素有關，其中最常見的機制是冠狀動脈遠端閉塞及側支血管閉塞[2]。

尼可地爾是第一個同時具有類硝酸酯類作用的KATP通道開放劑，有獨特的抗心肌缺血作用，其一方面有增加鉀離子從細胞內(nèi)流出的作用，擴張微小冠狀動脈，增加冠狀動脈血流；另一方面可模仿心肌缺血預適應(ischemicpreconditioning,IPC)[3]，進而保護心臟；此外還可以通過類硝酸酯類作用擴張大動脈，舒張容量血管，減少前負荷。目前國內(nèi)外對尼可地爾的研究多為血管再通前靜脈及冠狀動脈內(nèi)給藥，而對于擇期PCI術前及術后口服給藥的研究則較少[4]。本試驗對不穩(wěn)定型心絞痛患者給予術前負荷劑量和術后常規(guī)劑量服用，結果表明觀察組術中心絞痛發(fā)作例數(shù)明顯少于對照組，缺血性心電圖改變程度亦低于對照組，提示尼可地爾可減輕球囊擴張導致的心肌缺血，減少胸痛的發(fā)生，同時改善冠狀動脈微血管功能。推測尼可地爾可能通過開放預適應的終末效應器線粒體ATP敏感的鉀通道(mitoKATP通道)使K+內(nèi)流[5]，進而保護缺血再灌注組織；此外，尼可地爾還可開放血管平滑肌細胞膜ATP敏感的鉀通道(sKATP通道)使K+外流，抑制細胞膜電壓依賴性Ca2+通道，減少肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，同時降低心肌纖維對Ca2+的敏感性，擴張心臟阻力血管，降低微循環(huán)阻力，改善微循環(huán)供血，進而減少無復流發(fā)生率。另一方面不穩(wěn)定型心絞痛多由斑塊的不穩(wěn)定性導致，而動脈硬化斑塊的穩(wěn)定性由血管內(nèi)皮的損傷程度決定[6]，不穩(wěn)定型心絞痛患者血清中與內(nèi)皮功能有關的炎性因子NO、ET-1、TNF-α、IL-1、IL-6等均表達異常[7]，張帆等[8]對冠狀動脈慢復流患者研究發(fā)現(xiàn)，使用尼可地爾治療后肱動脈FMD、NO、hs-CRP、ET-1等血管內(nèi)皮功能指標均有明顯改善(P<0.05)，提示尼可地爾可通過擴張冠狀動脈血管、改善冠狀動脈痙攣等一系列作用來改善冠狀動脈血管的內(nèi)皮功能，進而穩(wěn)定斑塊，延緩斑塊進展。

Isono等[9]研究顯示，擇期PCI術前靜脈注射尼可地爾可以降低PCI術后心肌損傷，cTnI和CK-MB作為特異性較高的心肌損傷標志物，可較好地監(jiān)測PCI過程對心肌的損傷。本研究中觀察組術后6h和24hcTnI均明顯低于對照組，與Isono等[9]的研究結果一致，提示尼可地爾可抵抗血管成形術相關的心肌損傷程度，防治缺血再灌注損傷，減少心肌梗死面積，降低無復流及慢復流的發(fā)生率[10]，其機制可能為尼可地爾可抑制缺血再灌注誘導的白細胞遷移和多余自由基的生成，提高心肌的抗氧化能力，同時KATP通道開放使細胞膜超極化，抑制鈣超載，并拮抗ADP誘導的血小板聚集，降低血液黏度，舒張微小血管改善微循環(huán)[11]，減輕缺血再灌注損傷，從而發(fā)揮心肌保護作用。此外很多實驗也證明缺血后適應能減少梗死面積，減少梗死血管開通后再灌注心律失常發(fā)生率、改善心功能和長期預后[12]，本研究中術前服用尼可地爾可使開通梗死相關血管前血液中存在穩(wěn)定的血藥濃度，激活內(nèi)源性保護機制，模擬缺血后預適應的作用。

研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾可減輕急性心肌梗死患者直接PCI術后的cTnI水平，降低心肌受損程度，減少心肌梗死面積，進而保護左室功能[13]，本試驗中術后1周觀察組的LVEF較對照組得到改善但差異無統(tǒng)計學意義，術后4周則明顯高于對照組(P<0.05)，提示長期服用尼可地爾可顯著改善患者預后，與馬丹等[14]的研究結果一致。推測尼可地爾可能通過選擇性開放mitoKATP通道和激活sKATP通道降低心臟前/后負荷，改善心肌能量代謝和心臟微循環(huán)，降低交感神經(jīng)興奮，減輕缺血引起的心室重構等有關機制提高左室射血分數(shù)，進而恢復缺血后心肌的收縮功能[15，16]。

尼可地爾作為圍手術期藥物之一，因其獨特的作用機制受到了越來越廣泛的關注，其可模擬缺血預適應，減輕心肌損傷，有效減少心血管事件，進而改善預后，其相關作用機制還有待于進一步研究。

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Evaluation of the myocardial protection of nicorandil on unstable angina during percutaneous coronary intervention

HANHongyan,JIAHaizhen,ZHOUQi,MALi.

TianyouHospitalAffiliatedtoWuhanUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430064,China

Objective To investigate the protective effects of nicorandil on myocardial in patients with unstable angina pectoris after interventional therapy.Methods Selected patients with unstable angina of 94 cases, they were randomly divided into observation group with 45 cases and control group with 49 cases, the observation group started taking nicorandil 5 mg (5±2) days before PCI, 3 times a day; 2 h before the operation took 10 mg, the postoperative continuing to give 5 mg, 3 times / day, lasted for 4 weeks; the control group did not treat with nicorandil, other treatment were the same; angina and ECG changes during PCI were observed; cardiac troponin I (cTnI) and creatine kinase isoenzyme (CK-MB) concentration before PCI, 6 h and 24 h after PCI were detected; heart function improvement preoperatively and 1 week, 4 week after PCI were evaluated.Results Angina occurred of 5 cases in the observation group during PCI patients (11.1%), which is lower than that of the control group of 16 cases (32.7%) (χ2=6.863，P=0.012);duringballoondilatation,theischemicECGchangesoccurredinobservationgroupwaslowerthanthecontrolgroup(46.7%vs. 65.3%,χ2=5.257，P=0.034);STsegmentdeclinewere(0.03±0.04)mVand(0.05±0.05)mV,thedifferencewasstatisticallysignificant(t=5.257,P=0.037). 6hand24hafterPCI'sCTnIconcentrationweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup,respectively(0.032±0.056)U/L, (0.059±0.071)U/Linobservationgroupand(0.134±0.193)U/L, (0.366±0.210)U/Lincontrolgroup(t=2.035，P=0.044；t=8.365，P=0.001) ; 4weeksafterPCI,theobservationgroup'sleftventricularejectionfractionvalueswerehigherthanthatofthecontrolgroup[(67.5±6.8)%vs. (64.1±8.1)%respectively,t=2.194，P=0.031].Conclusion Nicorandil can release the symptoms of angina and ischemic during PCI, reduce myocardial injury and improve left ventricular function in patients with long-term usage.

Angina pectoris,unstable;Nicorandil;Percutaneous coronary intervention; Ischemic preconditioning

430064 武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院心血管內(nèi)科

2014-09-30)