丁榮楣，王平，田奕，馬麗君，郭宏

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阿瑞匹坦輔助預(yù)防乳腺癌FAC方案化療致惡心嘔吐的臨床觀察

丁榮楣，王平，田奕，馬麗君，郭宏

目的 探討阿瑞匹坦聯(lián)合鹽酸格拉司瓊注射液和地塞米松預(yù)防乳腺癌FAC方案化療致惡心、嘔吐的治療效果。方法 收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2014年1月—2014年6月行FAC方案化療乳腺癌患者76例，按照入院先后順序采用隨機(jī)分組分為觀察組(阿瑞匹坦+鹽酸格拉司瓊注射液+地塞米松)及對照組(鹽酸格拉司瓊注射液+地塞米松)，每組各38例，比較2組對預(yù)防化療所致惡心、嘔吐的臨床療效，不良反應(yīng)及對生活質(zhì)量的影響。結(jié)果 觀察組惡心控制率為84.2%，優(yōu)于對照組的65.7%(χ2=4.324，P<0.05) ；觀察組急性嘔吐有效率為81.6%，優(yōu)于對照組的63.2%(χ2=4.213，P<0.05)；觀察組延遲性嘔吐有效率為79.0%,優(yōu)于對照組的60.6%(χ2=3.172，P<0.05)。不良反應(yīng)方面，2組比較無顯著性差異(P>0.05)；生存質(zhì)量評價(jià)，觀察組明顯高于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 阿瑞匹坦聯(lián)合鹽酸格拉司瓊注射液、地塞米松能夠有效預(yù)防乳腺癌FAC方案化療所致惡心嘔吐，不良反應(yīng)輕，提高患者生存質(zhì)量，值得推廣。

阿瑞匹坦；乳腺癌；FAC方案；化療；止吐劑

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.014

乳腺癌居全世界女性惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的首位，我國女性乳腺癌發(fā)病率近年呈迅速上升趨勢，治療方式以化療運(yùn)用的最多，其中FAC方案是治療乳腺癌最有效的方案之一[1，2]，該方案所含藥物5-FU、阿霉素、環(huán)磷酰胺，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，均具有較強(qiáng)的化學(xué)催吐作用,據(jù)報(bào)道[3]，環(huán)磷酰胺使用時(shí)惡心嘔吐的發(fā)生率為80%～90%,阿霉素、5-FU的發(fā)生率為30%～60%，化療引起的惡心嘔吐，是帶給患者痛苦最多，也是患者最恐懼的不良反應(yīng)，給患者帶來極大的負(fù)面影響，削弱對化療的依從性，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[4]。臨床上目前止吐劑5HT-3 受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松應(yīng)用最為廣泛，國內(nèi)外均有研究報(bào)道[5，6]，該類藥物用于急性嘔吐效果較好，延遲性嘔吐則作用不明顯,并且在多療程化療中效果逐漸下降。如何減輕乳腺癌患者FAC方案化療所致惡心嘔吐是我們關(guān)注的，我院自2014年應(yīng)用阿瑞匹坦預(yù)防化療引起的惡心嘔吐，效果較好，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2014年6月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科行乳腺癌FAC方案化療患者76例，根據(jù)患者入院順序編號隨機(jī)排列表法分為觀察組和對照組各38例。所有患者均為女性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均經(jīng)臨床病理學(xué)檢查確診為乳腺癌；(2)化療前進(jìn)行肝功能、腎功能、血常規(guī)生化化驗(yàn)，心電圖檢查無異常，CT和(或)MR對腫瘤部位評價(jià)無化療禁忌證，符合化療指征且未行過放化療患者；(3)KPS評分≥ 60 分；(4)可配合觀察胃腸道反應(yīng)；(5)完成化療周期4個(gè)，預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上；(6)入組前1周無惡心、嘔吐癥狀，且未應(yīng)用任何止吐藥物；(7)知情同意，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)(患者符合以下任何1項(xiàng)則不能進(jìn)入本研究)：(1)伴有嚴(yán)重的心、腦、消化道疾??；(2)妊娠及哺乳期婦女；(3)預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月；(4)患有精神系統(tǒng)疾病，認(rèn)知功能障礙；(5)KPS評分<60分；(6)入組前1周有惡心、嘔吐癥狀，并應(yīng)用任何止吐藥物；(7)依從性差，中途退出者。2組患者基本資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 對照組患者給予鹽酸格拉司瓊注射液(寧波市天衡制藥有限公司生產(chǎn))3mg加入生理鹽水注射液靜脈滴注，每天2次+地塞米松5mg靜脈滴注，每天1次；觀察組給予患者阿瑞匹坦(美國默克公司生產(chǎn))125mg化療前1h口服d1，80mg口服d2～3，鹽酸格拉司瓊注射液3mg加入生理鹽水注射液靜脈滴注，每天1次+地塞米松5mg靜脈滴注d1。臨時(shí)挽救藥物根據(jù)醫(yī)生選擇，做好記錄。

1.3 療效判定 惡心﹑嘔吐﹑治療不良反應(yīng)分度均采用NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)[7]。惡心分度：0度，沒有惡心(完全有效，CR);I度，輕度惡心,不影響正常進(jìn)食和平常生活(顯著有效，PR);II度，中度惡心,影響正常進(jìn)食和平常生活(輕度有效，MR);III度，重度惡心,必需臥床(無效，F(xiàn))。

化療所致嘔吐按發(fā)生時(shí)間分急性嘔吐(化療后24h內(nèi))和延遲性嘔吐(化療后24～120h)[8]。嘔吐分度：0度，沒有嘔吐(完全有效，CR);I度，嘔吐1～2次/d,不影響進(jìn)食和平常生活(顯著有效，PR)；II度，嘔吐3～5次/d,影響進(jìn)食和平常生活(輕度有效，MR);III～I(xiàn)V度，嘔吐>5次/d, 難以控制頻繁嘔吐，嚴(yán)重影響進(jìn)食和平常生活(無效，F(xiàn))。有效率計(jì)算 =(CR+PR)/總例數(shù) ×100%。

1.4 生存質(zhì)量測定 采用FACT-B(V4.0)中文版，專門針對乳腺癌患者的生存質(zhì)量量表測定[9],該量表由美國醫(yī)學(xué)中心研制，中文版本通過翻譯校正引入國內(nèi)，信效度檢測研究證實(shí)反應(yīng)度靈敏，適用于中國乳腺癌患者生命質(zhì)量評測工具。該量表有5個(gè)維度，36個(gè)條目，包括：生理狀況、情感狀況、社會/家庭狀況、功能狀況及乳腺癌附加關(guān)注癥狀,5級評分標(biāo)準(zhǔn)為0～4分，得分越高，則表明生活質(zhì)量越好，分別于化療前(第1次)和全部化療結(jié)束后(第2次)，以調(diào)查問卷形式對患者進(jìn)行生存質(zhì)量評測[11]。

1.5 不良反應(yīng) 評價(jià)比較阿瑞匹坦和鹽酸格拉司瓊最主要的不良反應(yīng)[10]，包括呃逆﹑便秘﹑乏力﹑頭暈的發(fā)生率。

表1 2組患者的基線資料和臨床特征 [例(%)]

2 結(jié) 果

2.1 惡心控制情況比較 觀察組患者惡心有效率(84.2%)優(yōu)于對照組(65.7%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.324,P<0.05)。見表2。

表2 2組患者惡心控制情況比較 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2 急性嘔吐的控制情況比較 觀察組急性嘔吐有效率(81.6%)優(yōu)于對照組(63.2%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.213,P<0.05)。見表3。

表3 2組患者急性嘔吐控制情況比較 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.3 延遲性嘔吐的控制情況比較 觀察組延遲性嘔吐有效率(79.0%)優(yōu)于對照組(60.6%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.172,P<0.05)。見表4。

表4 2組患者延遲性嘔吐情況的控制情況 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組呃逆、便秘、乏力、頭暈等不良反應(yīng)與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 [例(%)]

2.5 化療前后生存質(zhì)量評分的比較 化療前2組患者生活質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療后2組患者生活質(zhì)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

3 討 論

FAC方案化療中，70%以上的患者會發(fā)生惡心、嘔吐癥狀，其發(fā)生的機(jī)制為化療藥物通過血液循環(huán)作用于胃腸道黏膜,腸嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì), 產(chǎn)生神經(jīng)的沖動后再傳導(dǎo)至嘔吐中樞，從而產(chǎn)生惡心、嘔吐癥狀[11，12]。本研究中，高致吐化療藥物在化療過程中，分別應(yīng)用5HT-3 受體拮抗劑格拉司瓊和NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦聯(lián)合格拉司瓊進(jìn)行保護(hù)，結(jié)果顯示，在惡心控制和急性、延遲性嘔吐控制方面比較，觀察組均發(fā)揮了優(yōu)勢，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。格拉司瓊聯(lián)合地塞米松方案在本研究中有效率為60.6%～65.7%，國內(nèi)外諸多研究顯示該方案在多療程化療中療效會逐漸下降，且在延遲性嘔吐治療中不可取[13]。在2003年通過美國FDA批準(zhǔn)上市的阿瑞匹坦，其優(yōu)勢體現(xiàn)在可穿透血腦屏障，阿瑞匹坦 3d治療方案到達(dá)腦NK1受體占有率大于95%，其受體選擇性是其他受體選擇性的 3 000倍以上[14，15]。本研究證明，在使用中高度致吐的化療藥物時(shí), 聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦預(yù)防保護(hù)可控制、減輕化療所致的惡心、嘔吐。阿瑞匹坦在提高的控制率的同時(shí),不良反應(yīng)輕，常見呃逆、便秘、乏力、頭暈，2組患者不良反應(yīng)的比較無顯著性差異(P>0.05)，指導(dǎo)患者進(jìn)食清淡易消化，避免生冷硬食物，注意休息，不良反應(yīng)均為 1 度，且可逆。雖然阿瑞匹坦成本高于鹽酸格拉司瓊，但從成本—效果角度分析[16]，不僅近期療效阿瑞匹坦在臨床療效上優(yōu)于格拉司瓊，而且遠(yuǎn)期療效具有提高改善生存質(zhì)量的優(yōu)勢，美國FDA自2002年起要求新研發(fā)腫瘤相關(guān)藥物效果評價(jià)中必須加入生存質(zhì)量的指標(biāo)，生存質(zhì)量與生存率、治療毒性共稱為評價(jià)癌癥療效的三大終點(diǎn)[17，18]。本研究入組人員均為女性乳腺癌患者，據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌高發(fā)年齡40～49歲[19]，在經(jīng)歷了手術(shù)的軀體傷痛和破壞乳房的功能完整性喪失、女性形體美帶來的心理創(chuàng)傷外，化療藥物帶來的不良反應(yīng)，以及中年女性來自社會、工作和生活的巨大壓力，都造成患者恐懼、焦慮、抑郁等不良情緒的產(chǎn)生[20]，孫丹霞等[21]報(bào)道，阿瑞匹坦在減輕化療所致惡心、嘔吐的同時(shí)，還具有緩解抑郁、焦慮癥狀的療效，提高患者生存質(zhì)量的作用。FACT-B(V4.0)量表具有全面、簡明、精準(zhǔn)的特點(diǎn)，以及反應(yīng)靈敏的信效度優(yōu)勢，作為癌癥治療功能評價(jià)系統(tǒng)現(xiàn)廣泛應(yīng)用于中國乳腺癌患者臨床的生存質(zhì)量評測。本研究結(jié)果顯示，化療前觀察組和對照組患者生活質(zhì)量比較無顯著性差異(P>0.05)；化療后，對照組患者在5個(gè)領(lǐng)域和綜合評分均低于化療前(P<0.05)；觀察組患者則在化療后5個(gè)領(lǐng)域和綜合評分均高于化療前(P<0.05)；由此可見，本研究和孫丹霞等[21]的研究結(jié)果一致，證明阿瑞匹坦可提高腫瘤化療患者的生存質(zhì)量。

表6 FACT-B(V4.0)化療前后兩組患者生存質(zhì)量評分分)

注：與化療前比較，aP<0.05；與對照組化療后比較，bP<0.05

綜上，阿瑞匹坦聯(lián)合鹽酸格拉司瓊注射液和地塞米松在預(yù)防FAC方案這類中高度致吐化療藥物所誘發(fā)的惡心嘔吐的療效顯著，不良反應(yīng)輕，并能提高改善患者生存質(zhì)量，值得臨床推廣。

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Clinical observation of aprepitant on prevention of nausea and vomiting caused by FAC chemotherapy regimen for breast cancer

DINGRongmei,WANGPing,TIANYi,MALijun,GUOHong.

DepartmnetofOncology,ShengjingHospitalAffiliatedtoChinaMedicalUniversity,LiaoninProvince,Shenyang110022,China

Objective To investigate the effect of aprepitant combined granisetron hydrochloride injection and dexamethasone in the prevention of nausea, vomiting induced by FAC regimen chemotherapy of breast cancer.Methods From 2014 January to 2014 June, collected 76 cases of breast cancer patients who were received chemotherapy of FAC regimen in Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University, in accordance with the order of admission, they were randomly divided into observation group (aprepitant + granisetron hydrochloride injection + dexamethasone) and control group (granisetron hydrochloride injection + dexamethasone), each group of 38 cases, compared the 2 groups' clinical efficacy of prevention of nausea, vomiting induced by chemotherapy, adverse reactions and the quality of life.Results The observation group nausea control rate was 84.2%,which was better than the control group of 65.7% (χ2=4.324,P<0.05);observationgroup'sacutevomitingefficiencywas81.6%,whichwasbetterthanthecontrolgroupof63.2% (χ2=4.213,P<0.05);theeffectiverateofdelayedvomitingintheobservationgroupwas79.0%,whichwasbetterthanthecontrolgroupof60.6% (χ2=3.172,P<0.05).Adversereactionsrevealednosignificantdifferencesbetweenthe2groups(P>0.05);evaluationofthequalityoflife,theobservationgroupwassignificantlyhigherthanthatinthecontrolgroup,therewassignificantdifferencebetweenthe2groups(P<0.05). Conclusion Aprepitant combined granisetron hydrochloride injection and dexamethasone can effectively prevent nausea and vomiting caused by FAC chemotherapy in breast cancer patients with mild adverse reactions, it can improve the quality of life of patients and worthy of promotion.

Aprepitant; Breast cancer; FAC regimen; Chemotherapy; Antiemetic agent

110022 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤病房

2014-09-09)