耿春梅，郭瑞臣（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院臨床藥理學(xué)研究所，山東 濟南 250012）

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藥物基因組學(xué)在新藥臨床試驗及個體化用藥中的應(yīng)用

耿春梅，郭瑞臣*
（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院臨床藥理學(xué)研究所，山東 濟南 250012）

[摘要]藥物安全性和有效性評價是藥物臨床試驗和個體化用藥的核心，也是藥物基因組學(xué)研究的主要內(nèi)容。藥物基因組學(xué)研究貫穿于藥物研發(fā)、上市評價和臨床應(yīng)用整個過程， 根據(jù)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體、受體相關(guān)基因多態(tài)性對用藥者進行分層分析，評價與藥物體內(nèi)的處置過程、安全性、有效性個體差異的相關(guān)性。綜述藥物基因組學(xué)在新藥臨床試驗、個體化用藥中的應(yīng)用研究新進展。

[關(guān)鍵詞]藥物基因組學(xué)；有效性；安全性；臨床試驗；個體化用藥

接受日期：2015-10-15

研究方向：臨床藥理學(xué)；

Tel：0531-82169636；E-mail：grc7636@126.com

Application of Pharmacogenomics in Clinical Trials of New Drugs and Individualized Administration

GENG Chunmei, GUO Ruichen
(Institute of Clinical Pharmacology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)

[Abstract] Evaluation of drug safety and efficacy is the core issue in clinical trials and individualized administration, which is also the main content of pharmacogenomics. Pharmacogenomics is related to the whole process of drug research, evaluation and clinical application, and can be used to evaluate individual differences in drug disposition, efficacy and safety via analyzing gene polymorphisms of metabolic enzymes, transporters and receptors in patient and health subjects. Advances in the application of pharmacogenomics in clinical trials of new drugs and individualized administration were reviewed in this article.

[Key words] pharmacogenomics; efficacy; safety; clinical trials; individualized administration

藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）研究作為一個嶄新的領(lǐng)域，主要研究基因多態(tài)性對藥物反應(yīng)的影響，旨在為新藥研發(fā)、臨床試驗、注冊上市、個體化藥物治療提供科學(xué)依據(jù)。2002年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）達成提取臨床志愿者的DNA樣品用于藥物代謝酶基因分型的共識。近年來，美國FDA先后發(fā)布了面向制藥企業(yè)的“藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)提交指南（Pharmacogenomic Data Submissions，PDS）”以及“臨床藥物基因組學(xué)：早期臨床研究的上市前評價”草案[1]，鼓勵制藥企業(yè)在藥物研發(fā)到上市的全過程中，關(guān)注并開展藥物基因組學(xué)對藥物安全性和有效性影響的研究[2]。本文重點介紹藥物基因組學(xué)研究的主要內(nèi)容及其在藥物臨床試驗、個體化用藥中的實際應(yīng)用。

1　藥物基因組學(xué)

20世紀50年代，Motulsky和Vogel首次提出遺傳藥理學(xué)概念，闡釋了藥物代謝酶與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。隨后普萘洛爾的研究證實，藥物代謝酶的表型存在種族特異性[3]。1990年美國正式啟動了國際人類基因組計劃（human genome project，HGP）；1997年藥物基因組學(xué)的概念被正式提出，并被定義為以藥物安全性和有效性為目標，研究影響藥物吸收、分布、代謝、排泄等過程的個體相關(guān)基因特性，以及基因變異患者對同一藥物的不同反應(yīng)[4]。簡言之，藥物基因組學(xué)旨在研究藥物效應(yīng)的個體差異與基因多態(tài)性的關(guān)系，根據(jù)藥物靶點、代謝酶和轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性評價藥物體內(nèi)過程、安全性和有效性的個體差異，為制定、修飾、調(diào)整藥物治療方案提供依據(jù)。

基因多態(tài)性最常見的是單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），即由個別核苷酸的變異（插入、替代或缺失）引起的DNA序列的多態(tài)性。SNP僅在一定程度上闡釋同一藥物、不同個體和群體間藥效動力學(xué)及藥代動力學(xué)的差異。而藥物基因組學(xué)的研究則趨向于基因的甲基化、mircoRNA及拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）等表觀遺傳水平[5]，研究趨勢從單基因變異效應(yīng)轉(zhuǎn)向多基因變異的綜合效應(yīng)。藥物可通過多環(huán)節(jié)、多途徑發(fā)揮作用，同樣疾病也可通過多途徑影響藥物的作用，例如CYP2C9和VKORC1基因變異可解釋40%患者華法林維持劑量的個體差異，此外，CYP4F2基因和其他疾病因素也會影響華法林劑量的選擇[6]。

2　藥物基因組學(xué)在新藥臨床試驗中的應(yīng)用

2.1在I期臨床試驗中的應(yīng)用

Ⅰ期臨床試驗是新藥研發(fā)過程中的首次于人體進行的試驗，試驗對象為健康志愿者，排除疾病、老年人、兒童及其他變異因素，通過嚴格的試驗方案設(shè)計，獲得多個劑量（如高、中、低劑量），多種影響因素（如不同肝功能、腎功能、年齡、性別、進食、禁食）下人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)特征。而藥物基因組學(xué)是產(chǎn)生個體差異的重要因素，代謝酶、轉(zhuǎn)運體的基因突變可引起藥代動力學(xué)特征的改變（如達峰時間縮短或延遲、峰濃度升高或降低、暴露量增加或減少等）。由于臨床前試驗可能存在種屬差異， Ⅰ期臨床試驗中多個劑量組的血藥濃度-時間曲線數(shù)據(jù)以及受試者數(shù)量有局限性且極可能存在基因突變個體， 因此在Ⅰ期臨床試驗中，受試者除常規(guī)體格檢查之外，還應(yīng)考察基因突變和代謝酶、轉(zhuǎn)運體以及藥代動力學(xué)特點的關(guān)系等。

氯吡格雷為抗血小板暢銷藥，具有較復(fù)雜的藥代動力學(xué)特征和多變的藥物反應(yīng)[7]，不同CYP2C19 681G>A基因型對氯吡格雷藥代動力學(xué)的影響程度不同。一項涉及包括11名突變型（681AA+681GA）和9名野生型（681GG）個體共20名中國健康受試者的氯吡格雷藥代動力學(xué)研究顯示，野生型個體的AUC0-36、AUC0-∞及Cmax均低于突變型個體，分別降低了17%、18%和17%，而CL值增加了4.8%；但韓國健康受試者的研究結(jié)果則不同[8]。可見，基因突變除存在個體差異，還可能存在種族差異，有限病例可能因存在不同基因型而引起藥動學(xué)參數(shù)的改變或藥理效應(yīng)的失真，此外國內(nèi)外臨床試驗研究結(jié)果也可能存在種族差異，因此，任何外推或臨床試驗數(shù)據(jù)的直接引用，均存在風(fēng)險。

雖然特殊的交叉試驗設(shè)計一定程度上可降低藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性對生物等效性評價結(jié)果的影響，但不應(yīng)忽視藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性所引起的藥代動力學(xué)參數(shù)的較大變異。一項包括14名 ALDH2基因野生型（ALDH2*1/*1）和6名ALDH2基因突變雜合型（ALDH2*1/*2）個體共20名中國健康受試者的5-單硝酸異山梨醇酯藥代動力學(xué)研究顯示，突變型個體與野生型個體相比，t1/2和Tmax分別延長了7.72%（P > 0.05）和1.45%（P > 0.05），Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分別增加了4.37%（P > 0.05）、8.37% （P > 0.05）和8.84%（P > 0.05）。提示，不同ALDH2基因型個體的5-單硝酸異山梨醇酯藥代動力學(xué)存在差異，但由于交叉試驗設(shè)計，并不影響其生物等效性評價。

可見，Ⅰ期臨床試驗充分考慮藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體、受體基因變異對藥物體內(nèi)處置過程的影響，及早發(fā)現(xiàn)可能存在的基因多態(tài)性，有助于降低藥物開發(fā)風(fēng)險。

2.2在II、III期臨床試驗中的應(yīng)用

據(jù)歐洲制藥工業(yè)協(xié)會（European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations，EFPLA）2006年的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，臨床試驗成本是新藥研發(fā)費用的主要組成部分。Ⅰ期臨床試驗的新化合物（new chemical entity，NCE）約71%可進入Ⅱ期臨床試驗，約3.4%可進入Ⅲ期臨床試驗[9]。如果藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體、受體的基因多態(tài)性已知，且與效應(yīng)相關(guān)，則可對Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗受試者進行基因型分層，避免毒性反應(yīng)，減少受試者例數(shù)，同時節(jié)省臨床研發(fā)成本，縮短藥物上市時間。

新型抗糖尿病藥曲格列酮，由于可引起轉(zhuǎn)氨酶升高和嚴重肝毒性而被美國FDA撤市，但對其進一步研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高和嚴重肝毒性是因GSTM1和GSTT1基因同時沉默所致。因此，受試者中剔除GSTM1和GSTT1基因突變個體，或?qū)邮芮窳型委煹奶悄虿』颊哌M行基因型分層，可大大降低肝毒性風(fēng)險，曲格列酮有效且安全[10]。

腫瘤藥物的基因組學(xué)研究在Ⅱ期臨床試驗中也得到很好體現(xiàn)[11]。抗腫瘤藥物的臨床試驗具有特殊性。對美國FDA藥物新化合物基因組學(xué)的資料分析發(fā)現(xiàn)，除非基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)存在特定關(guān)系，研究者一般不對患者進行分層分析，但抗腫瘤藥物例外[12]。研究者傾向于根據(jù)基因多態(tài)性對腫瘤患者分層分析；與有效性相比，更傾向基于藥物基因多態(tài)性對抗腫瘤藥物的安全性分層分析。例如，體外和Ⅰ期臨床試驗研究均證實某藥為CYP2D6底物，則Ⅱ期臨床試驗可對CYP2D6弱代謝的腫瘤患者進行分層設(shè)計。Ⅲ期臨床試驗通常具有足夠大的樣本量，可為發(fā)現(xiàn)和驗證藥物基因組學(xué)遺傳標記物、藥代動力學(xué)及不良反應(yīng)提供數(shù)據(jù)支撐。此外，Ⅲ期臨床試驗可選取潛在獲益者，如療效好、毒性低的特定基因型人群，排除由基因變異而易產(chǎn)生不良反應(yīng)（無效、毒性大）人群，保證數(shù)據(jù)的準確性和可靠性以及特定基因型人群的有效性和安全性。同時，由于基于特定基因型人群，使入組病例更趨一致性，病例數(shù)也明顯少于傳統(tǒng)Ⅲ期臨床試驗。

克唑替尼（crizotinib）的Ⅲ期臨床試驗，由于已知間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性為高度易感人群，僅完成255名局部晚期ALK陽性非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者的臨床試驗，便證實其具有顯著療效，故很快即被美國FDA批準上市[13]。威羅菲尼（vemurafenib）的Ⅲ期臨床試驗，僅入組132例，但入組病例為攜帶BRAF-V600E基因的黑色素瘤患者，其總體生存期延長至16個月[14]。此外，基于對某些特定基因突變回顧性分析的Ⅲ期臨床試驗設(shè)計，如抗癌藥物帕尼單抗和西曲昔單抗可靶向EGFR受體，KRAS是EGFR受體的下游信號，KRAS基因12號外顯子發(fā)生突變，則導(dǎo)致EGFR靶向藥物的敏感性降低[15-16]，故對EGFR靶向藥物的獲益人群進行精確定位，可進一步節(jié)省時間和研發(fā)費用，減少不良反應(yīng)，擴大獲益人群。

可見，Ⅲ期臨床試驗可通過評價代謝酶、轉(zhuǎn)運體、受體基因多態(tài)性與效應(yīng)（毒性效應(yīng)和治療效應(yīng)）的關(guān)系，獲得更多基因多態(tài)性的循證數(shù)據(jù)，實施以基因多態(tài)性為依據(jù)的個體化藥物治療。同時，開發(fā)相關(guān)的基因檢測方法和試劑盒，進行質(zhì)量評估和相關(guān)性評價，有助于確保基因檢測的實用性、可行性、準確性和專屬性。

2.3在上市后藥物再評價中的應(yīng)用

我國每年因藥物不良反應(yīng)所致醫(yī)療費用增加約40億元、所致住院人數(shù)約占總住院人數(shù)的5%；美國每年因嚴重藥物不良反應(yīng)而住院者超過200萬人，其中死于不良反應(yīng)超過10萬人[17]。造成這一現(xiàn)象的根本原因是基于標準受試者人群、標準條件下的標準數(shù)據(jù)所制定的藥物劑量方案，雖對于大多數(shù)患者有效，在統(tǒng)計學(xué)意義上呈正態(tài)分布，但難以排除因患者個體差異而引起的兩個極端，即無效治療和毒性治療。

Ⅳ期臨床試驗即上市后藥物的再評價，旨在進一步評價藥物的安全性，發(fā)現(xiàn)藥物嚴重毒性和過敏反應(yīng)，及其易感多發(fā)人群。由于早期臨床試驗的樣本量有限，受試者入選標準和排除標準嚴格，故難以發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)，如藥物嚴重毒性和過敏反應(yīng)等。阿巴卡韋可引起超敏反應(yīng)，藥物超敏反應(yīng)是一種以急性廣泛的皮損，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累（肝炎、腎炎、肺炎）、嗜酸粒細胞增多及單核細胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴重全身性藥物反應(yīng)，與遺傳背景密切相關(guān)[18]，且難以根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)進行預(yù)測，與劑量也無明顯關(guān)聯(lián)。約5%人類免疫缺陷病毒患者接受阿巴卡韋治療后發(fā)生免疫介導(dǎo)的嚴重損傷；對白種人的研究還發(fā)現(xiàn)，約48%～61%組織相容性復(fù)合物標記的HLA（人類白細胞抗原）-B*57:01基因陽性患者發(fā)生阿巴卡韋超敏反應(yīng)，但未見于HLA-B*57:01陰性患者[19]。一項由9個國家1 956例未曾接受阿巴卡韋治療的免疫缺陷病毒感染者參與的隨機、雙盲試驗中[20]，試驗組用藥前接受HLA-B*57:01篩查、剔除陽性患者，對照組用藥前不接受HLA-B*57:01篩查、給予阿巴卡韋標準治療。結(jié)果顯示，93例患者發(fā)生阿巴卡韋超敏反應(yīng)，其中試驗組發(fā)生率為3.4%，對照組則為7.8%。提示，HLA-B*57:01基因篩查可明顯降低阿巴卡韋超敏反應(yīng)的發(fā)生率。另一項評估美國白人和黑人患者HLA-B*57:01等位基因?qū)Π涂f超敏反應(yīng)的特異度和敏感度的前瞻性病例對照研究結(jié)果顯示，不管是白人還是黑人，其HLA-B*57:01基因與阿巴卡韋超敏反應(yīng)間均存在較強關(guān)聯(lián)性[21]?；诖?，美國FDA發(fā)布了阿巴卡韋（商品名：Ziagen）安全信息，建議對使用阿巴卡韋的患者進行HLA-B*57:01等位基因篩查，陽性者選用其他藥物治療[22]，并完善了阿巴卡韋的藥品說明書，以進一步降低超敏反應(yīng)的發(fā)生率。

由于早期研究理念和技術(shù)的局限性，以及基因組學(xué)研究的滯后性，許多已上市藥物未進行藥物基因組學(xué)的研究，其安全性和有效性受到質(zhì)疑，因此很多上市藥物，如西立伐他汀、西布曲明等因嚴重不良反應(yīng)而被撤市。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致撤市的嚴重不良反應(yīng)與藥物相關(guān)生物標記物的遺傳多態(tài)性有關(guān)[23]。西立伐他汀于2001年因引發(fā)31例嚴重橫紋肌溶解事件被撤市[24]，后研究發(fā)現(xiàn)SLCO1B1 521T>C基因多態(tài)性是其主要引發(fā)原因，因此SLCO1B1 521T>C基因多態(tài)性檢測對預(yù)防他汀類藥物的肌毒性具有關(guān)鍵性作用[25-26]。西布曲明在體內(nèi)經(jīng)CYP2B6代謝，CYP2B6基因突變可致其酶活性降低70%～100%[27]。突變者體內(nèi)西布曲明平均濃度增加252%，代謝產(chǎn)物增加148%，其明顯增高的藥物濃度可引起嚴重的心血管毒性。此外，高濃度西布曲明可抑制hERG離子通道，延長QT間期，進而引起長QT間期綜合征（long QT syndrome , LQTS），導(dǎo)致心跳驟停[28-29]。

因此，上市后藥物再評價，尤其是對效應(yīng)差異大，不良反應(yīng)多且嚴重，對特定疾病無更安全、有效、價廉的治療藥物的上市后再評價，尤其重要。上市后藥物再評價，可避免一些藥物被無辜淘汰，節(jié)省藥物研發(fā)費用，也可據(jù)此實施藥物治療的個體化，排除存在潛在風(fēng)險患者，增強藥物治療的安全性。

3　藥物基因組學(xué)在個體化藥物治療中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的藥物效應(yīng)是針對病患群體的平均反應(yīng)，其模式是“one size fit all（所有情況都適用同一模式）”，但事實上不同個體對相同藥物的藥效學(xué)及藥動學(xué)性質(zhì)存在明顯差異。因此，相同的藥物、不同的個體應(yīng)制定、設(shè)計因人而異的藥物治療方案，即個體化藥物治療方案。藥物基因組學(xué)可揭示基因變異與藥物效應(yīng)差異之間的關(guān)系，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生根據(jù)患者基因變異判定藥物效應(yīng)及體內(nèi)處置過程的差異，從而發(fā)揮藥物的最佳療效，使不良反應(yīng)減至最小，實現(xiàn)真正意義上的個體化治療。

3.1在華法林個體化治療中的應(yīng)用

華法林（warfarin）是香豆素類口服抗凝血藥，臨床上常作為一線藥物用于心血管疾?。ㄈ缟铎o脈血栓、肺栓塞、心房纖顫等）的治療。但華法林在臨床使用時，效應(yīng)和不良反應(yīng)個體差異很大，劑量難以控制，即使很小的劑量差異也可能會導(dǎo)致血栓或出血。華法林主要通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1（VKORC1）的活性產(chǎn)生抗凝作用， VKORC1存在兩種單核苷酸多態(tài)性，即1173C>T和3730G>A，其中1173CC基因型患者華法林的有效劑量為6.2 mg，顯著高于CT基因型患者（4.8 mg，P = 0.002）和TT基因型患者（4.8 mg， P < 0.001）[30]。此外，華法林的主要代謝酶CYP2C9的基因多態(tài)性對其劑量選擇也具較大影響，由于CYP2C9*2和CYP2C9*3突變型較野生型CYP2C9華法林的清除率顯著降低，因此服用相同劑量的華法林，CYP2C9突變型個體更易產(chǎn)生抗凝過量反應(yīng)，發(fā)生危及生命的出血事件風(fēng)險度也顯著升高[31]。國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會建議，根據(jù)人口統(tǒng)計學(xué)、CYP2C9 和VKORC1基因變異與華法林劑量間的相關(guān)性，計算、預(yù)測華法林劑量，較臨床運算法或固定劑量法（35 mg，每周1次）能獲得更好的臨床效應(yīng)。因此，進行華法林的代謝酶、受體相關(guān)基因組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)CYP2C9和VKORC1基因存在突變，使實現(xiàn)華法林個體化治療成為可能，也大大提升了華法林治療的安全性[32]。

3.2在伊馬替尼個體化治療中的應(yīng)用

伊馬替尼（imatinib，商品名格列衛(wèi)）為苯胺嘧啶（2-phenylaminopyrimidine）的衍生物，是一種高效、特異的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor， TKI），可抑制血小板衍化生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）受體、干細胞因子（stem cell factor， SCF）、c-Kit受體的酪氨酸激酶，臨床用于治療急變期、加速期或α-干擾素治療失敗的慢性期慢性粒細胞白血?。╟hronic myelocytic leukemia， CML），以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）。CML和GIST的主要發(fā)病機制是c-kit基因突變導(dǎo)致c-kit活化，進而引發(fā)細胞增殖失控及凋亡抑制。目前研究顯示，c-kit基因突變狀態(tài)和類型不僅與CML 和GIST的惡性程度及預(yù)后密切相關(guān)，且是伊馬替尼治療CML和GIST的預(yù)測因子，在臨床診治中具有重要意義。

作為人類第一個人工合成的具有分子靶向拮抗腫瘤生成機制的抗癌藥物，伊馬替尼被推薦為CML的一線治療藥物。伊馬替尼主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，其他如CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19等也參與其代謝。伊馬替尼主要活性代謝產(chǎn)物為CGP74588，并以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)膽汁排出。放射標記測定表明，伊馬替尼口服后約81%隨糞便排泄，13%隨尿排出。對于CML慢性期患者，伊馬替尼的推薦口服劑量為400 mg·d-1，但相同劑量下，伊馬替尼的血漿濃度存在較大個體差異。IRIS（International Randomized study of Interferon vs STI571）Ⅲ 期臨床研究顯示[33]，351例服用伊馬替尼的CML慢性期患者，第29 d 伊馬替尼穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度（Cmin）均值為（979±530) μg·L-1（153～3 910 μg·L-1，變異系數(shù)達54.1%），說明伊馬替尼Cmin值與CML療效具有相關(guān)性，與細胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)率呈正相關(guān)；伊馬替尼Cmin值高于1 000 μg·L-1的患者，更易獲得完全細胞遺傳學(xué)反應(yīng)(complete cytogenetic response， CCyR)；而伊馬替尼Cmin值低于1 000 μg·L-1的患者，則極易產(chǎn)生治療失敗或效果欠佳，尤其是慢性晚期和加速/急變期患者。伊馬替尼Cmin值與Bcr-Abl融合基因突變和基因擴增有關(guān)，尤以Bcr-Abl激酶區(qū)點突變?yōu)槌Ｒ奫34]。伊馬替尼的傳統(tǒng)標準劑量方案可能對某些患者產(chǎn)生無效治療，甚至加重病情，或產(chǎn)生毒性導(dǎo)致全身水腫、血液與淋巴系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)異常等。因此，對伊馬替尼進行血濃度檢測及相應(yīng)基因的檢測，可為臨床醫(yī)生提供輔助劑量管理依據(jù)，有助于調(diào)整、完善伊馬替尼的治療方案，實施伊馬替尼個體化治療，降低毒性、提高療效、延長患者生存期。

3.3在吉非替尼個體化治療中的應(yīng)用

吉非替尼（Gefitinib）是一種選擇性表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。在體內(nèi)，吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。臨床實驗證實，吉非替尼對局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC具有客觀的抗腫瘤反應(yīng)，并可改善疾病相關(guān)癥狀。NSCLC常使EGFR產(chǎn)生過量，導(dǎo)致腫瘤細胞快速生長、轉(zhuǎn)移、耐藥。吉非替尼對EGFR具有選擇性抑制作用，使其失去刺激腫瘤細胞增殖的作用，而正常細胞由于不產(chǎn)生過量EGFR，幾乎不受攻擊。臨床試驗結(jié)果顯示，約40%～80%的NSCLC患者存在EGFR突變，且患者對吉非替尼的療效有顯著差異[35]。

藥物基因組學(xué)研究開啟了個體化藥物治療的新模式，通過測定已知的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體、受體突變基因，及其野生型、突變型個體的相對活性，即可根據(jù)患者基因型制定給藥方案，以提高療效、縮短療程、減少藥物的毒副作用，合理配置醫(yī)藥衛(wèi)生資源。

4　展望

藥物基因組學(xué)是一門新興前沿學(xué)科，在臨床前和臨床試驗中的應(yīng)用尚處于早期階段，涉及藥物基因組學(xué)的新藥注冊、臨床使用而制定的相關(guān)法規(guī)也尚未出臺，藥物基因組學(xué)研究方法和技術(shù)的應(yīng)用、推廣有待更多新藥的驗證，藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體、受體多態(tài)性與效應(yīng)的關(guān)聯(lián)性尚需進一步研究，因此，藥物基因組學(xué)真正實現(xiàn)從基礎(chǔ)到臨床、從理論到實踐、從群體到個體，還面臨許多問題。但隨著高特異性、高通量及高靈敏度的基因檢測新技術(shù)的快速發(fā)展，藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用中的作用日益凸顯，發(fā)展前景更加廣闊，此外，從國家層面推出的“精準醫(yī)學(xué)計劃”，將進一步促進、加快根據(jù)患者的基因匹配特定藥物的療法，即個體化醫(yī)學(xué)、個體化藥學(xué)、個體化藥物治療目標的實現(xiàn)。

[參 考 文 獻]

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[專家介紹]郭瑞臣：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院臨床藥理研究所、藥物監(jiān)測中心主任，主任藥師，教授，臨床藥理學(xué)博士研究生導(dǎo)師。1982年1月畢業(yè)于山東醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，獲學(xué)士學(xué)位。1991年5月至1993年10月作為國家教委公派訪問學(xué)者赴瑞士伯爾尼大學(xué)臨床藥理研究所進修?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會、山東省醫(yī)療事故鑒定委員會專家，《藥學(xué)進展》、《中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》、《中國臨床藥學(xué)》、《中國醫(yī)院藥學(xué)》、《藥學(xué)服務(wù)與研究》、《藥品評價》、《山東大學(xué)學(xué)報醫(yī)學(xué)版》、BABE等雜志編委，中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究分會副主任委員，藥物基因組學(xué)分會常務(wù)理事，中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會常務(wù)理事，中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會委員，山東省藥學(xué)會常務(wù)理事兼醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會主任委員，山東分析測試協(xié)會常務(wù)理事兼質(zhì)譜專業(yè)委員會主任委員，山東藥理學(xué)會常務(wù)理事兼治療藥物監(jiān)測專業(yè)委員會主任委員。

郭瑞臣教授先后獲山東省科技進步二等獎1項、三等獎2項，完成不同類別新藥Ⅰ期臨床試驗200余項，在國內(nèi)外雜志發(fā)表論文200余篇，培養(yǎng)碩士、博士研究生70余人。從事臨床藥理學(xué)研究，研究方向為藥物代謝、藥代動力學(xué)和個體化藥物治療。

《藥學(xué)進展》雜志2016年征訂啟事

《藥學(xué)進展》雜志是由中國藥科大學(xué)和中國藥學(xué)會主辦、國家教育部主管的國家級醫(yī)藥科技期刊，以促進行業(yè)技術(shù)進步為宗旨，面向醫(yī)藥行業(yè)教學(xué)、科研、生產(chǎn)、管理及臨床應(yīng)用的專業(yè)人士，全面報道醫(yī)藥科研創(chuàng)新鏈、學(xué)科鏈、技術(shù)鏈、產(chǎn)業(yè)鏈的國內(nèi)外研究前沿與進展，突出醫(yī)藥信息的前瞻性、權(quán)威性、系統(tǒng)性、時效性、實用性，力求打造成為藥學(xué)學(xué)科進展、技術(shù)進展、新藥研發(fā)技術(shù)鏈各環(huán)節(jié)及臨床應(yīng)用的高端學(xué)術(shù)交流平臺。

《藥學(xué)進展》設(shè)有“前沿與進展”、“醫(yī)藥行業(yè)報告”、“專家論壇”、“熱點透視”、“知識產(chǎn)權(quán)”、“業(yè)界關(guān)注”、“文獻計量”、“臨床藥學(xué)”等欄目。自2014年1月全新改版至今，已成功策劃了“腫瘤的機制探索與藥物研發(fā)”、“組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”、“2015年重大新藥創(chuàng)制熱門靶點分析解讀”、“埃博拉出血熱”、“聚焦婦科相關(guān)疾病的臨床用藥”等專題，刊載了數(shù)十篇報道行業(yè)領(lǐng)域進展且極具學(xué)術(shù)價值的綜述類文章，充分發(fā)揮了《藥學(xué)進展》作為專業(yè)媒體引領(lǐng)學(xué)術(shù)發(fā)展、服務(wù)科技的作用；與湯森路透信息機構(gòu)合作，獨家分享全球新藥研發(fā)報告，因內(nèi)容全面、資料權(quán)威、視角新穎、觀點獨到、數(shù)據(jù)翔實、時效性強廣受好評。目前刊物已在藥學(xué)學(xué)科進展、科研思路方法、靶點機制探討、新藥研發(fā)報告、臨床用藥分析、國際醫(yī)藥前沿等方面初具特色。

根據(jù)2014年12月出版的《中國學(xué)術(shù)期刊影響因子年報》統(tǒng)計，2013年度《藥學(xué)進展》以1 014.9的篇均下載量高居國內(nèi)65種藥學(xué)類期刊榜首，影響力和業(yè)界關(guān)注度正在不斷提升。

《藥學(xué)進展》雜志為月刊，每期80頁，銅版紙全彩印刷，國內(nèi)外公開發(fā)行，每期定價30元，全年定價360元。CN 32-1109/R，ISSN 1001-5094，國內(nèi)郵發(fā)代號：28-112，歡迎廣大讀者向本刊編輯部或當?shù)剜]局訂閱。

編輯部地址：南京市童家巷24號 中國藥科大學(xué)《藥學(xué)進展》編輯部；郵編：210009

電話/傳真： 025-83271227；E-mail：yxjz@163.com

*通訊作者：郭瑞臣，主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師；

[中圖分類號]R969

[文獻標志碼]A

[文章編號]1001-5094（2015）11-0803-07