金 燦，臧永軍，俞傳明

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點實驗室，浙江 杭州 310014）

纈沙坦（valsartan）是第一個不含咪唑環(huán)的非肽類血管緊張素P 受體拮抗劑，其拮抗活性強(qiáng)、半衰期長，副作用小，耐受性好，服用方便，為目前抗高血壓藥方面的首選藥物[1-3]。隨著越來越多的醫(yī)學(xué)研究的證明，纈沙坦的臨床應(yīng)用已經(jīng)從高血壓的治療階段發(fā)展到對冠心病、糖尿病、腎病、心力衰竭等全面心血管疾病的干預(yù)階段[4-6]。

（S）-3-{[2'-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基}纈氨酸甲酯鹽酸鹽是合成纈沙坦的關(guān)鍵中間體，文獻(xiàn)[7-8]報道的合成方法主要以L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽和4'-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯為原料，以有機(jī)堿或無機(jī)堿為縛酸劑，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到。其合成過程中存在反應(yīng)時間長、收率低、雜質(zhì)多、后處理復(fù)雜等問題，因而開發(fā)出一種新的合成工藝解決上述問題具有重大意義。

本文采用球磨方法合成（S）-3-{[2'-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基}纈氨酸甲酯鹽酸鹽，該方法具有反應(yīng)時間短、條件溫和、收率高、操作簡便等特點，合成過程中未使用有機(jī)溶劑，是一種較好的綠色合成方法[9]。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

B-540 型電熱熔點儀（溫度未校正）；Varian_400 型核磁共振儀（CDCl3）為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)；Thermo Finnigan LCQ Advantage 質(zhì)譜儀；QM-3A 高速擺振球磨機(jī)。

2-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯、L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽為工業(yè)品，其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成方法

Scheme 1 化合物的合成路線

實驗步驟：向球磨罐中依次加入適量鋼珠，硅膠（4.00 g），2-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯2.73 g（10 mmol），L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽1.68 g（10 mmol），無水K2CO32.76 g（20 mmol），密封球磨罐，將球磨罐放入球磨反應(yīng)器中室溫反應(yīng)20 min。反應(yīng)過程用TLC 監(jiān)測。

實驗后處理方法：向反應(yīng)后的球磨罐中加入乙酸乙酯（20 mL），適當(dāng)攪拌后過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌（10 mL×2）洗滌。濾液用蒸餾水（15 mL×2）洗滌。有機(jī)層減壓濃縮至約剩10 mL，冰浴下向乙酸乙酯層中滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH 至2～3，維持冰浴攪拌1 h，有大量白色產(chǎn)品析出。過濾烘干得產(chǎn)品2.97 g，收率92% 。

產(chǎn)品數(shù)據(jù)表征：白色固體，mp：179.2 ℃～181.8℃。1H-NMRδ（ppm）:10.97（s，1H），9.96（s，1H），7.77～7.79（d，J=8 Hz，2H），7.75 J 7.89（m，2H），7.56～7.60（m，4H），4.37（s，2H），3.76（s，3H），3.54（d，1H），2.72（m，1H），1.16（d，J=6.8 Hz，3H），1.13（d，J=7.2 Hz，3H）;ESI-MS：m/z：323.1{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 助磨劑對反應(yīng)的影響

表1 助磨劑以及用量對反應(yīng)收率的影響

考察了助磨劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1 所示。不加助磨劑時，大量原料不反應(yīng)，原因是因為產(chǎn)物為油狀液體，在無助磨劑條件下與底物粘黏，底物不能充分有效接觸。使用硫酸鈉和氯化鈉為助磨劑時，收率偏低，可能是因為與同質(zhì)量的硅膠相比，前兩者體積較小，接觸不充分，底物易發(fā)生粘黏。而用氯化鈣做助磨劑收率很低，原因可能是氯化鈣遇到反應(yīng)產(chǎn)生的液體易結(jié)塊，導(dǎo)致后面反應(yīng)很難進(jìn)行。硅膠的用量對反應(yīng)也有影響，當(dāng)用量少時，底物不能充分接觸，收率低；當(dāng)用量過多時，反應(yīng)體系中濃度降低，收率也會降低。最后確定硅膠用量為4 g 時最適宜。

2.2 縛酸劑對反應(yīng)的影響

表2 縛酸劑以及用量對反應(yīng)收率的影響

考察了縛酸劑對反應(yīng)的影響，不加縛酸劑時，反應(yīng)無法進(jìn)行。使用NaOH 時，堿性太強(qiáng)，導(dǎo)致雜質(zhì)增加，產(chǎn)率稍低；使用NaHCO3，堿性太弱，產(chǎn)率不高；綜合Na2CO3與K2CO3來看，K2CO3效果最好。而當(dāng)K2CO3用量低于2.0 eq 時，反應(yīng)不充分，收率較低；當(dāng)K2CO3用量大于2.0 eq 對反應(yīng)結(jié)果基本沒影響。故最后確定使用2.0 eq 的K2CO3做縛酸劑。

2.3 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響

表3 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響率的影響

考察了反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響，可以看出，反應(yīng)時間為20 min 時，收率最高。時間較短，反應(yīng)不充分，收率低；而當(dāng)時間超過20 min 時，產(chǎn)率變化不大，甚至降低，可能是因時間過長，產(chǎn)物穩(wěn)定性差，副產(chǎn)物增加，導(dǎo)致總收率降低。

3 結(jié)論

本文實現(xiàn)了對纈沙坦關(guān)鍵中間體（S）-3-{[2'-氰基聯(lián)苯-4-基]甲基}纈氨酸甲酯鹽酸鹽的一種新的制備方法，該方法反應(yīng)時間短，條件溫和，產(chǎn)物產(chǎn)率高，操作簡便，環(huán)境友好，是一種較好的綠色合成方法，對工業(yè)化生產(chǎn)有較高的參考價值。

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