吳紅梅，杜煥民，宋　崑，黃國偉(綜述)，牛凱軍，※(審校)

( 1.天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，天津 300070； 2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心，天津 300070)

原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的研究現(xiàn)狀和防治策略

吳紅梅1△，杜煥民1△，宋崑2，黃國偉1(綜述)，牛凱軍1，2※(審校)

( 1.天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系，天津 300070； 2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心，天津 300070)

摘要：原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征是隨年齡增加出現(xiàn)的漸進性肌肉量減少，肌力減弱和身體活動能力衰退的狀態(tài)，是失能、半失能，疾病發(fā)生、惡化乃至死亡的主要高危因素之一。全身性炎癥水平亢進，生長激素信號系統(tǒng)衰減以及激素水平的下降是本征發(fā)生的主要機制。此外，肌肉衛(wèi)星細胞的數(shù)量減少和功能減弱，多種細胞內(nèi)信號通路以及細胞內(nèi)泛素蛋白酶系統(tǒng)也參與本征的發(fā)生。其形成機制的闡明和防治方法的開發(fā)成為老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中重要課題之一。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征；肌肉衛(wèi)星細胞；炎癥信號通路；成長因子信號通路

目前，我國面臨史無前例的社會老齡化。隨著年齡增加，身體出現(xiàn)的一個重大變化就是持續(xù)性的骨骼肌質(zhì)量減少及其引起的肌力和身體功能下降[1]。這種伴隨年齡增加出現(xiàn)的肌肉組織變化被稱為原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征[2-3]。它能引起一系列嚴(yán)重后果如跌倒，失能，半失能，疾病的發(fā)生，惡化乃至死亡等[4-5]。原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征最早是由美國研究者Rosenberg于1989年提出的新復(fù)合詞。“sarco” 和“penia”兩詞均源于希臘語，分別是“肉、肌肉”和“減少、消失”的意思，借以描述隨著年齡的增加肌肉減少的狀態(tài)。人體從40歲開始就可發(fā)生肌肉質(zhì)量的減少，50歲后平均每年減少1%~2%，而80歲后肌肉質(zhì)量減少可高達50%[6]。預(yù)計到2050年原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的患病人群將超過2億[7]。原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的發(fā)生涉及多種機制，包括蛋白質(zhì)合成抑制和分解促進，自我吞噬功能亢進，鈣蛋白酶活化[8]，運動神經(jīng)元喪失，線粒體功能減退，內(nèi)分泌系統(tǒng)、激素水平的變化等[9]。該綜述將系統(tǒng)地總結(jié)目前為止原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的形成機制和防治研究成果并展望今后的研究方向，為老年肌肉衰減綜合征發(fā)生機制的進一步研究和長期有效防治策略的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的定義評估及診斷

1.1定義隨著老年肌肉衰減綜合征和老化機制研究的不斷深入，2010年在歐洲老年醫(yī)學(xué)會的倡議下歐洲老年肌肉衰減綜合征工作小組成立，決定對老年肌肉衰減綜合征做出一個統(tǒng)一的定義及臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。該組織最后推薦用肌肉質(zhì)量及肌肉功能(力量及性能)兩方面的同時下降來定義老年肌肉衰減綜合征，認為原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征是一種隨年齡增加，以骨骼肌質(zhì)量下降、骨骼肌力量和功能減退為特征的綜合退行性病征[7]。

1.2評估

1.2.1肌肉質(zhì)量的測定和評估肌肉質(zhì)量的測定方法有很多種，主要包括計算機斷層掃描、磁共振、生物電阻抗分析、雙能X線吸收等，其測定精確度存在一定程度的差異，同時其測定費用，實用性也不盡相同。一般采用較普遍的是雙能X線吸收和生物電阻抗分析技術(shù)。

1.2.2肌力測定精確有效的肌力測定方法較少，用握力計來測定握力的方法具有簡單、廉價、快捷的優(yōu)點，握力與下肢腿部力量、膝關(guān)節(jié)扭力及腓腸肌小腿骨骼肌橫斷面積高度相關(guān)，因此廣泛地應(yīng)用于臨床及調(diào)查研究。

1.2.3身體活動能力身體活動能力的測定方法較多，包括簡短體能試驗、步速、6 min行走試驗、椅子內(nèi)站立行走試驗、臺階攀爬試驗等。其中步速的測量具有簡單、方便、廉價的優(yōu)點[10]。受試者以通常的速度行走4 m，用平均速度來評估其身體活動能力。

1.3原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的簡易診斷程序肌肉衰減綜合征的診斷需要從肌肉質(zhì)量、肌力、身體活動能力三方面進行評估。當(dāng)肌肉質(zhì)量、肌肉力量、身體活動能力低于青年參照人群均值的兩個標(biāo)準(zhǔn)差，即可診斷為老年肌肉衰減綜合征。在綜合上述眾多診斷方法后，可以制訂出老年肌肉衰減綜合征判定的簡易流程圖(圖1)。

圖1　老年肌肉衰減綜合征的得易診斷程序[10]

2高危因素和發(fā)病機制

原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的發(fā)生是以年齡增加為基礎(chǔ)，涉及多種病因的退行性變化。身體活動水平和飲食情況都是老年肌肉衰減綜合征的可調(diào)控的主要外在要因。另外，體內(nèi)肌肉組織干細胞-肌肉衛(wèi)星細胞的數(shù)量和機制，神經(jīng)內(nèi)分泌以及炎癥水平等的變化也是本征形成的主要病理機制。

2.1活動量不足長期久坐的生活方式、臥床、缺乏運動等使肌肉處于零重力，無壓力負荷的狀態(tài)，均可造成肌肉質(zhì)量及力量的減退。研究表明生活中活動量多的人在年老時擁有較多的瘦體重和肌肉質(zhì)量，而增加鍛煉可明顯提高肌肉力量。并且當(dāng)肌肉質(zhì)量發(fā)生輕微減少時，通過鍛煉也可以對其進行預(yù)防[11]。

2.2營養(yǎng)缺乏老年人的攝食量與青年人比較明顯下降，很容易造成營養(yǎng)不足。低蛋白攝入與肌肉質(zhì)量下降明顯相關(guān)，膳食營養(yǎng)補充可作為預(yù)防老年肌肉衰減綜合征的重要調(diào)整因素。

2.3肌肉衛(wèi)星細胞的數(shù)量減少和功能減退肌肉衛(wèi)星細胞是位于肌肉組織細胞膜與基膜之間的干細胞，具有多分化能，直接參與肌肉的合成代謝和損傷后的組織修復(fù)[12-13]。隨著年齡增加，內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌等的變化，肌肉衛(wèi)星細胞的數(shù)量和功能明顯減弱[14]。有研究團隊使用自然發(fā)證高齡小鼠模型發(fā)現(xiàn)天然保健食品蜂王漿和飲料咖啡能通過蛋白激酶B(又稱Akt)信號通路促進肌肉衛(wèi)星細胞的增殖能力和肌肉損傷后的修復(fù)能力，并增加了高齡小鼠的肌肉質(zhì)量和力量[15-16]。因此，維持肌肉衛(wèi)星細胞數(shù)量和功能對于原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的防治具有重要意義。

2.4肌肉蛋白合成與分解信號通路的變化骨骼肌質(zhì)量的維持源于肌肉蛋白合成與分解間的平衡，當(dāng)?shù)鞍缀铣梢种苹蚍纸庠黾泳蜁斐晒趋兰≠|(zhì)量的減少[8]。肌肉衰減涉及幾種不同的細胞信號通路引起細胞程序化凋亡，蛋白質(zhì)降解增加，以及肌衛(wèi)星細胞活性降低(圖2)[8]。磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通絡(luò)在細胞周期和凋亡過程發(fā)揮重要作用，許多生長因子通過這一通路發(fā)揮作用，從而參與調(diào)控細胞生長、增殖等過程。隨著年齡的增長，一些激素的水平及敏感性逐漸發(fā)生改變進而影響肌肉蛋白的合成分解狀態(tài)[17]。當(dāng)生長激素缺乏或者長期大量使用糖皮質(zhì)激素時，Akt通路受到抑制，進而使mTOR活性減弱，造成蛋白質(zhì)合成減少。

圖2　肌肉蛋白合成與分解信號通路　IGF-1：胰島素樣生長因子1; TNF-α:腫瘤壞死因子α； PI3K:磷脂酰肌醇-3-羥激酶； Akt:蛋白激酶B； mTOR:雷帕霉素靶蛋白； IKK：核因子κB抑制蛋白激酶； NF-κB:核因子κB； FOXO：叉頭框蛋白； MAFbx:肌萎縮F-box蛋白； Atrogin-1:萎縮相關(guān)蛋白基因1; MuRF-1:肌肉環(huán)狀指基因1

核因子κB通路是肌肉萎縮的核心通路。壓力、氧化應(yīng)激等使細胞內(nèi)炎性因子水平增高導(dǎo)致核因子κB通路激活，核因子κB進入細胞核激活肌肉環(huán)指蛋白使泛素蛋白酶體途徑活化，引起肌細胞內(nèi)各種蛋白的降解，產(chǎn)生肌肉萎縮[18]。泛素蛋白酶系統(tǒng)是肌肉蛋白降解最主要的途徑，Atrogin-1和 MuRF-1是泛素蛋白酶系統(tǒng)的E3連接酶，是控制泛素蛋白酶系統(tǒng)降解蛋白質(zhì)的重要調(diào)節(jié)因子。一方面，細胞活素腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6 等可通過活化MuRF-1參與泛素蛋白酶體途徑的激活[19]；另一方面，還可引起DNA斷裂以及刺激核因子κB產(chǎn)生蛋白酶8誘導(dǎo)細胞凋亡[20]。磷酸化狀態(tài)下的叉頭框蛋白能抑制E3連接酶，使泛素蛋白酶體途徑不被活化。當(dāng)血管緊張素Ⅱ水平增高，叉頭框蛋白去磷酸化導(dǎo)致胱天蛋白酶3激活，肌動蛋白肌球蛋白斷裂分解，最終被泛素蛋白酶系統(tǒng)降解[20]。

2.5其他信號通路變化Notch和Wnt是決定干細胞及前體細胞命運(分化和增殖等)的重要信號通路[21]。Notch信號系統(tǒng)活性降低與肌肉損傷后的修復(fù)不良有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)成年小鼠的Notch信號系統(tǒng)活性被強制抑制時，出現(xiàn)了與高齡小鼠類似的肌肉退行性現(xiàn)象[22]。另外，研究表明隨著年齡增加，Wnt信號通路活性化增強能促進肌肉衛(wèi)星細胞向成纖維細胞方向分化[23]。盡管Notch和Wnt信號通路對肌肉衛(wèi)星細胞的增殖和分化功能的詳細機制尚未闡明，但由于原發(fā)性肌肉衰減綜合征患者肌肉組織纖維化和脂肪化明顯增加，所以年齡對肌肉衛(wèi)星細胞多分化能作用機制闡明將有望成為今后重要研究領(lǐng)域之一。

2.6基因多態(tài)型基因多態(tài)型研究對易患人群的篩查，個體化防治策略的開發(fā)以及本征形成機制的進一步探討提供重要科學(xué)依據(jù)。這類研究到目前為止主要集中在歐美諸國。根據(jù)原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征發(fā)病機制中的一些關(guān)鍵靶點，許多研究探討了基因多態(tài)型與發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的關(guān)聯(lián)，包括胰島素樣生長因子1啟動子多態(tài)型、基質(zhì)金屬蛋白酶多態(tài)型、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)型，α輔肌動蛋白基因多態(tài)型等。盡管一些研究發(fā)現(xiàn)了某些基因多態(tài)型與發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的關(guān)聯(lián)，但是相關(guān)研究對人種、民族差異的探討非常局限。另外，眾多研究顯示原發(fā)性老年肌內(nèi)衰減綜合征的發(fā)生和發(fā)展存在多因素共同作用機制，因此需要進一步的研究探討多因子基因多態(tài)型對原發(fā)性老年肌內(nèi)衰減綜合征的共同作用。

3防治方法

3.1激素補充療法目前對于老年肌肉衰減綜合征尚無安全有效的藥物治療方法?，F(xiàn)階段研究最廣泛的是各類激素療法。激素水平的下降在老年肌肉衰減綜合征的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色。胰島素生長因子1是促進肌肉生長和修復(fù)的一個重要因子，而由脫氫表雄酮轉(zhuǎn)化而來雄激素可促進胰島素生長因子1的產(chǎn)生[24]。因此，可以考慮補充脫氫表雄酮或睪酮來改善老年肌肉衰減綜合征，但是目前的研究結(jié)果尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。另一些研究雖然證實激素補充能提高肌肉質(zhì)量和肌肉功能，但是也隨之產(chǎn)生了一些不良反應(yīng)，更有研究發(fā)現(xiàn)高劑量的睪酮補充弊大于利[25]，可產(chǎn)生嚴(yán)重的心血管事件，如血栓、高血脂、前列腺癌等不良結(jié)局[26-27]。最近美國醫(yī)學(xué)會雜志的一項回顧性隊列研究結(jié)果顯示，睪酮補充存在顯著性增加心血管疾病的危險[28]。

3.2運動、抗阻訓(xùn)練老年人的生活方式具有活動量低、長期久坐的特點，因此可以采用運動訓(xùn)練來逆轉(zhuǎn)或減緩老年肌肉衰減綜合征[29]。在眾多運動方法中，進行性抗阻訓(xùn)練被認為是最有效的方法，單獨一般的有氧運動與抗阻訓(xùn)練相比并不能很好地促進老年人肌肉質(zhì)量及肌肉力量的增加[30]。抗阻訓(xùn)練能使肌肉質(zhì)量和肌肉力量得到明顯改善，肌纖維體積也相應(yīng)增大。并且抗阻訓(xùn)練能抑制肌生成抑制素的生成[31]。但是，抗阻訓(xùn)練應(yīng)用于老年人靈活性較差，并且長時間抗阻訓(xùn)練停止后對肌肉產(chǎn)生的影響并不十分清楚[32-33]。

3.3營養(yǎng)補充營養(yǎng)補充對于老年人具有簡單、可及性好的特點，并且適用于各年齡段的老年人。對老年人進行蛋白和能量補充后產(chǎn)生了持續(xù)性的體質(zhì)量增加，并且與未進行營養(yǎng)補充的人比較病死率也明顯降低[32]。另外，營養(yǎng)素的構(gòu)成也很重要。例如，亮氨酸能通過直接激活mTOR及下游的4E結(jié)合蛋白和核糖體S6蛋白激酶蛋白合成信號通路來促進肌肉蛋白合成，從而減緩肌肉的減少。另外，可以根據(jù)協(xié)同原理采取多種治療方式相結(jié)合的形式，例如已觀察到蛋白補充和體育鍛煉相結(jié)合可產(chǎn)生協(xié)同作用[34]，而在沒有鍛煉的刺激下，補充氨基酸并未見蛋白質(zhì)合成的增加[35]。

4我國研究現(xiàn)狀及應(yīng)對策略

目前，雖然老年肌肉衰減綜合征對老年人健康的影響越來越受到醫(yī)療工作者及研究者的關(guān)注，并且研究不斷深入，但是明確有效的預(yù)防及治療方法仍未形成，加之老年肌肉衰減綜合征的發(fā)生涉及多個方面，如何讓充分了解老年肌肉衰減綜合征的發(fā)生、發(fā)展機制從而進行有針對性的治療也受到了限制，尤其是藥理治療尚未發(fā)現(xiàn)一種安全有效的藥物。營養(yǎng)攝取對預(yù)防老年肌肉衰減綜合征具有極其重要的作用，因此安全、有效的新型營養(yǎng)保健品的開發(fā)可作為預(yù)防老年肌肉衰減綜合征的重要突破點。

現(xiàn)階段我國對老年肌肉衰減綜合征的研究較少，有關(guān)機制闡明和藥物研發(fā)所必需的肌肉干細胞高純度分離和功能分析技術(shù)尚未見報道[36-37]。因此，無論是從機制還是方法，加深對老年肌肉衰減綜合征的研究形成適用于國人的研究數(shù)據(jù)都成為迫切需要。一方面，需要從基礎(chǔ)實驗方面進行機制的闡明，進而進行預(yù)防藥物的開發(fā)；另一方面，也需要建立大規(guī)模人群隊列探索分析其高危因素和基因易患性。從目前國內(nèi)研究來看，我國相關(guān)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究還處于起步階段，比較高端的研究技術(shù)還處于空白狀態(tài)。而Niu[15]及Guo等[16]研究團隊經(jīng)過多年探索，在我國首次成功樹立此研究技術(shù)并發(fā)表了較高水平本領(lǐng)域英文論文。今后將充分利用此技術(shù)優(yōu)勢，在闡明本征的慢性炎癥機制同時，從天然成分特別是中藥成分中探索具有針對性的防治藥物。

5展望

目前，對于原發(fā)性老年肌肉衰減綜合征的形成機制至今仍然存在很多爭議，且無標(biāo)準(zhǔn)有效的防治方法，盡管原發(fā)性老年肌內(nèi)衰減綜合征的機制和防治研究取得了一定的進展，但是需要進一步的研究以闡明多因子和多信號通路的交互作用以及是否存在其他發(fā)病機制，并樹立具有針對性的長期防治策略。此外，通過基因多態(tài)型分析，探索易患人群研究也有待進一步展開。

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Research Progress and Prevention and Therapy of Sarcopenia

WUHong-mei1,DUHuan-min1,SONGKun2,HUANGGuo-wei1,NIUKai-jun1,2.(1.DepartmentofNutritionandFoodScience,SchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070，China; 2.HealthManagementCenter,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300070，China)

Abstract：Sarcopenia is defined as the loss of skeletal muscle mass and strength with age.Sarcopenia can potentially lead to a multitude of adverse consequences such as disability and morbidity.Elevated inflammatory cytokines,growth hormone signal attenuation and a decline in hormones are major risk factors for sarcopenia.Furthermore,loss in function and number of muscle satellite cells are another mechanism.Multiple signaling pathways,the ubiquitin-proteasome system are also related to the development of sarcopenia.Therefore,clarifying the pathogenesis and developing the prevention and treatment is one of the important topics in the field of Gerontology.

Key words:Sarcopenia; Muscle satellite cells; Inflammatory signaling pathway; Growth factors signaling pathway

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-26編輯：樓立理

基金項目：天津市科技支撐計劃重點項目(11ZCGYSY05700，12ZCZDSY20400，13ZCZDSY20200)；天津醫(yī)科大學(xué)科學(xué)基金 (2010KY28)；天津市濱海新區(qū)大港區(qū)域農(nóng)業(yè)(社會發(fā)展)科技項目(2013-02-04，2013-02-06)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.042

中圖分類號：R151

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1843-04