冉文華(綜述)，張　敬(審校)

(重慶市黔江中心醫(yī)院普外科，重慶 409000)

抗HER2靶向藥物治療胃癌的臨床研究進展

冉文華(綜述)，張敬※(審校)

(重慶市黔江中心醫(yī)院普外科，重慶 409000)

摘要：胃癌是全球發(fā)病率第4位的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的重要原因之一。約20%的患者胃癌組織中可以檢測到人表皮生長因子受體2(HER2)的表達。雖然HER2與胃癌預后的關(guān)系無確切定論，但曲妥珠單抗用于治療HER2陽性晚期胃、胃食管結(jié)合部癌能顯著延長該類患者的生存期、改善預后。越來越多的臨床研究探索不同類型的抗HER2藥物單獨或與其他靶向藥物、不同化療方案聯(lián)合治療HER2陽性胃癌的效果，以尋找針對HER2陽性胃癌更優(yōu)、更精確的治療方案，實現(xiàn)胃癌治療的個體化。

關(guān)鍵詞：胃癌；胃食管結(jié)合部癌；人表皮生長因子受體2；靶向治療；臨床試驗

胃癌是全球發(fā)病率居第4位的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，僅次于肺支氣管癌，其在亞洲地區(qū)的發(fā)病率遠高于其他地區(qū)[1]。國家癌癥中心2014年最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示胃癌在中國男性和女性的惡性腫瘤發(fā)病構(gòu)成比中分別居第2位和第4位，死亡構(gòu)成比中居第3位和第2位[2]。胃癌已成為威脅生命值得重視的“健康殺手”?？萍嫉倪M步使腫瘤的治療多樣化，各種抗腫瘤藥物如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、鉑類、紫杉醇類、蒽環(huán)類等單獨或聯(lián)合使用的不同方案作為輔助治療手段使胃癌患者的預后得到改善；但對于進展期胃癌，其5年生存率僅為5%~20%[3]，是造成胃癌患者高病死率的主要原因。隨著對胃癌分子生物學研究不斷加深，在深入理解關(guān)鍵信號通路基礎(chǔ)上對關(guān)鍵分子的靶向治療被認是一種有前途的新手段。分子靶向藥物以其不同于細胞毒藥物的作用機制、療效和不良反應成為近年來的研究焦點，其種類也越來越多，例如人表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族抗體、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體抗體、促凋亡因子硼替佐米、細胞周期抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑等?？谷吮砥どL因子受體2(human epidermal growth factor 2,HER2)藥物是研究較為成熟的一類，其有效性、安全性得到了廣泛、深入的研究?，F(xiàn)主要對常見抗HER2藥物所涉及的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗進行綜述。

1HER2簡介

1.1EGFR家族及HER2分子HER2屬于酪氨酸激酶受體EGFR家族，該家族受體包括HER1或ErbB1，也就是通常所指的EGFR、HER2或ErbB2、HER3或ErbB3、HER4或ErbB4，它們具有類似結(jié)構(gòu)，即一個胞外配體結(jié)合域、一個短螺旋型的跨膜部分和一個細胞內(nèi)酪氨酸激酶域。HER2蛋白的相對分子質(zhì)量為185 000， 其編碼基因位于17q21，是致癌基因CerbB2/neu的產(chǎn)物。HER2沒有具體的配體，被稱為孤兒受體，在沒有配體存在時亦保持活化態(tài)構(gòu)象，主要作為其他EGFR 家族成員的二聚化協(xié)同分子，其與EGFR、HER3、HER4的結(jié)合可增加該受體與相應配體的親和性。HER2受體的同二聚化或與家族其他受體的異二聚化使酪氨酸激酶域磷酸化，進一步激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶途徑(磷脂酰肌醇-3-羥基酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)、脂蛋白激酶途徑(磷酸脂酶C-γ1/蛋白激酶C，磷脂酶C-γ/蛋白激酶C)和絲裂原活化蛋白激酶途徑(單體小分子的調(diào)節(jié)性GTP酶/絲裂原活化的蛋白激酶激酶的激酶/絲裂原蛋白激酶激酶——絲裂原蛋白激酶，Ras/Raf/絲裂原活化蛋白激酶的激酶/絲裂原活化蛋白激酶)，參與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移、黏附、抗凋亡和細胞轉(zhuǎn)化[4-7]。此外，HER2還可作為細胞周期蛋白D1和p53的轉(zhuǎn)錄因子，協(xié)助核定位[8]。國內(nèi)外眾多研究表明HER2的過表達與許多腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌等的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關(guān)。

1.2HER2在胃癌中的表達及預后意義Fukushige等[9]首次在胃癌中發(fā)現(xiàn)HER2蛋白高表達，此后由于樣本量大小、HER2檢測方法及評判標準的影響，不同文獻報道的HER2檢測陽性率及其在胃癌中的預后價值不盡相同。此外，胃癌組織中HER2的表達因病理類型(Lauren分型)和解剖部位而異，較多研究得出腸型胃癌HER2表達陽性率明顯高于彌漫型和混合型胃癌[10-13]，胃食管結(jié)合部癌(gastro-esophageal junction cancer,GJC)和近端胃癌明顯高于遠端胃癌[12-14]。Jφrgensen等[15]總結(jié)大量關(guān)于胃癌的研究，對樣本量多于100例進行HER2檢測的文獻薈萃分析，各研究HER2陽性率為4.4%~53.4%，17338例患者總體陽性率為17.9%(95%CI14.8~20.9) ；在將HER2結(jié)果與臨床病理特征和預后進行相關(guān)性分析的39個研究中，15個研究證明HER2陽性提示不良的預后，另有13個研究結(jié)果顯示HER2表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、漿膜浸潤、TNM分期和遠處轉(zhuǎn)移等臨床特點相關(guān)聯(lián)，其余11個研究中HER2狀態(tài)與上述兩者均無統(tǒng)計學相關(guān)。Chua和 Merrett[11]的系統(tǒng)分析也得出HER2陰性的患者無病生存率和總生存率均優(yōu)于HER2過表達的患者。Janjigian等[10]檢測381例轉(zhuǎn)移性胃、胃食管結(jié)合部腺癌，HER2陽性率為20%，且在肝轉(zhuǎn)移患者中顯著高于非肝轉(zhuǎn)移患者(31%比11%,P=0.025)，腸型胃癌高于彌散型和混合型(33%比8%,P<0.001)；但該研究中同HER2陰性患者相比，HER2陽性患者的總生存期更長(11.4個月比13.9個月,P=0,047)。此研究與ToGA試驗[16]得到的結(jié)論相同。

1.3HER2的臨床應用及檢測盡管HER2表達與胃癌預后的關(guān)系存在爭議，但具有里程碑意義的ToGA研究[16]證明曲妥珠單抗能使HER2陽性的進展期胃癌患者獲得生存獲益。曲妥珠單抗聯(lián)合化療組較化療組相比對治療的總體反應率提高(47%比35%,P=0,00175)，總生存期(13.8個月比11.1個月，HR=0.74，95%CI0.60~0.91)和無進展生存期(progression free survival，PFS)(6.7個月比5.5個月，HR=0.71，95%CI0.59~0.85)均顯著延長，而兩種方案的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。該研究使曲妥珠單抗在晚期胃癌的治療中展現(xiàn)了振奮人心的效果，繼歐洲藥監(jiān)局后美國食品藥品管理局于2010年10月批準曲妥珠單抗用于HER2陽性晚期胃癌的一線治療[17]。HER2檢測是抗HER2靶向治療的前提，腫瘤的異質(zhì)性、不同檢測方法、同種方法使用不同試劑等因素都可能導致檢測結(jié)果不一致，使HER2陽性的判定缺乏一個統(tǒng)一和公認的標準，這也是存在于HER2在胃癌的應用研究中一個較為重要的問題。Rüschoff等[18]借鑒乳腺癌HER2擴增的檢測標準，制訂了用于胃、GJC HER2檢測的實踐指南，從標本獲取、材料使用、操作步驟、評判標準、質(zhì)控等各個方面進行規(guī)范，以確保HER2檢測的可重復性。

2抗HER2靶向藥物的臨床研究進展

2.1曲妥珠單抗曲妥珠單抗是研究得最多的抗HER2藥物，其作用靶點為HER2的胞外結(jié)構(gòu)域，與HER2結(jié)合后阻止二聚體的形成，進而阻斷下游信號通路的活化。ToGA研究已經(jīng)證實曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱/氟尿嘧啶+順鉑能改善晚期胃癌患者的預后[16]，之后羅氏公司又設(shè)計了一項Ⅲ期臨床試驗(NCT01450696/HELOISE)，通過對照使用不同劑量的曲妥珠單抗，尋求最低有效濃度。HELOISE擬納入400例HER2陽性的晚期胃癌、GJC患者隨機分為兩組，曲妥珠單抗的起始劑量仍為8 mg/kg，其中一組維持劑量為每3周使用6 mg/kg， 另一組每3周使用10 mg/kg；試驗的首要終點是總生存期、總緩解期。期望能通過該研究找到曲妥珠單抗的最優(yōu)使用劑量和方法，提高臨床獲益。繼ToGA后一些學者開始研究曲妥珠單抗與其他化療方案聯(lián)合的抗腫瘤效果(表1)，以尋求治療HER2陽性胃癌的最佳治療方案。曲妥珠單抗與卡培他濱+奧沙利鉑(CapeOx)聯(lián)合是研究的熱點之一，北京大學(NCT01364493)、中山大學(NCT02004769)和解放軍總醫(yī)院(NCT02250209)都正在進行該項研究。關(guān)于曲妥珠單抗的多數(shù)臨床試驗研究對象均為Ⅳ期患者，少數(shù)試驗研究其用于可手術(shù)患者輔助治療的有效性。NCT01472029對局部晚期胃癌患者使用曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸和多西紫杉醇術(shù)前行4周期新輔助化療，研究曲妥珠單抗是否有助于提高該類患者的完全病理緩解率和R0切除率；解放軍總醫(yī)院進行的NCT02250209試驗對行D2根治術(shù)的pⅢ期患者行曲妥珠單抗+CapeOx輔助治療，主要研究這部分患者的3年無病生存情況。

2.2帕妥珠單抗帕妥珠單抗與曲妥珠單抗均作用于HER2的胞外結(jié)構(gòu)域。羅氏公司開展的關(guān)于帕妥珠單抗的隨機對照Ⅲ期臨床試驗(NCT01774786)和ToGA類似，研究在卡培他濱/氟尿嘧啶+順鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗能否給患者帶來生存上的獲益(表1)。雖然帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的結(jié)合靶點均為HER2的胞外部分，但兩者所結(jié)合的子域不同，因此推斷它們在抗HER2機制上可能互補，具有協(xié)同作用[19-20]。這兩種單克隆抗體的聯(lián)合使用在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中取得顯著療效，其加上多西紫杉醇已作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案，且在胃癌的小鼠模型中也得到了同樣的效果[21-22]。NCT02205047(INNOVATION)和NCT01461057兩項研究將曲妥珠單抗和帕妥珠單抗同時應用于進展期胃癌、GJC，探索兩種抗體聯(lián)合應用于胃癌的抗腫瘤效應(表1)。

表1　關(guān)于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合不同治療方案的臨床研究

曲妥珠單抗*：首劑8 mg/kg，維持劑量6 mg/kg，每3周1次；曲妥珠單抗#：首劑8 mg/kg，維持劑量10 mg/kg；帕妥珠單抗*：負荷劑量840 mg，此后每3周420 mg；帕妥珠單抗#：每3周840 mg；HER2：人表皮生長因子受體2；GJC：胃食管結(jié)合部癌；PFS：無進展生存期

INNOVATION將患者按1∶2∶2分為單獨化療組、化療聯(lián)合曲妥珠單抗組、化療聯(lián)合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗組，通過三組患者比較可以明確曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合是否能增強對腫瘤組織的殺傷作用、提高可局部進展期胃癌、GJC患者的完全病理緩解率。

2.3拉帕替尼拉帕替尼是一種口服小分子EGFR、HER2雙向胞內(nèi)酪氨酸激酶可逆性抑制劑，其與曲妥珠單抗或帕妥珠單抗的抗腫瘤機制不同，且有著更泛的抗EGFR家族的作用，對于經(jīng)曲妥珠單抗或帕妥珠單抗治療失敗的晚期胃癌患者是一個很好的二線藥物選擇。目前關(guān)于拉帕替尼與各種化療方案聯(lián)合治療晚期胃癌、GJC的臨床研究較多(表2)。葛蘭素史克公司目前所進行的兩項研究拉帕替尼的多中心隨機對照試驗(NCT00486954/TyTAN、NCT00680901/LOGiC)已基本完成(表2)。TyTAN試驗分為兩部分：第一部分預試驗的目的是確定拉帕替尼的最優(yōu)劑量；第二部分隨機試驗的261例亞裔受試者接受紫杉醇單藥化療，連續(xù)3周每周80 mg/m2，休息1周后開始下一療程，其中132例同時給予拉帕替尼1500 mg/d口服與單用紫杉醇化療進行對照。在這項Ⅲ期開放性對照試驗中，紫杉醇加或不加拉帕替尼作為HER2擴增陽性晚期胃癌的二線治療方案，在這之前患者因為復發(fā)轉(zhuǎn)移已接受過包括5-氟尿嘧啶和(或)鉑類在內(nèi)的藥物化療但腫瘤繼續(xù)進展。雖然紫杉醇加拉帕替尼組的總體反應率同單用紫杉醇組相比有所提高(P<0.001)，但中位總生存期并無明顯延長(11.0 個月比8.9個月,P=0.1044)[23]。LOGiC試驗采取隨機、雙盲的方法研究在CapeOx化療的基礎(chǔ)上，給予拉帕替尼能否延長轉(zhuǎn)移性胃、食管癌的生存期。183個研究中心的545例患者中分別有272、273例受試者隨機分入接受CapeOx方案化療加上拉帕替尼或安慰劑治療。該研究的首要研究終點為總生存期，其次還有無病生存期、達到臨床完全緩解和部分緩解的患者數(shù)、藥物起效時間及有效時間等。從目前該研究所得隨訪數(shù)據(jù)分析，拉帕替尼組與安慰劑組患者的總生存期的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.3244)，但從歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量評分問卷量表來看，拉帕替尼組的患者有著更高的生活質(zhì)量[24]。

表2　關(guān)于拉帕替尼的臨床應用研究

GJC：胃食管結(jié)合部癌；HER2：人表皮生長因子受體2；PFS：無進展生存期

2.4其他T-DM1(Kadcyla，ado-trastuzumab emtansine)是一種抗體藥物偶聯(lián)物，含巰基的抗微管細胞毒藥物美登醇(Maytansinol)通過特殊的連接分子結(jié)合于曲妥珠單抗，通過曲妥珠單抗與HER2的結(jié)合將細胞毒藥物帶至靶細胞，受體介導的內(nèi)化使抗微管細胞毒藥物在細胞內(nèi)釋放發(fā)揮作用，其在胃癌的細胞株和小鼠模型上都表現(xiàn)出很好的抗腫瘤效應[25]。NCT01641939是一項隨機對照的開放性Ⅲ期臨床試驗，研究和比較T-DM1和紫杉醇在經(jīng)一線方案治療失敗的HER2陽性晚期胃癌、GJC患者中的有效性和安全性，其中一線治療必須包括以鉑類和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案，抗HER2靶向治療為非必要條件。研究分為兩個階段，通過第一階段確定第二階段T-DM1的使用方法和劑量，其試驗設(shè)計如圖1所示。NCT01702558旨在研究T-DM1單用與聯(lián)合卡培他濱在晚期乳腺癌、胃癌患者中的療效，而這部分患者必須已經(jīng)過化療和曲妥珠單抗(分開或聯(lián)合使用)治療且病情出現(xiàn)進展。此外，還有學者研究泛表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼與曲妥珠單抗聯(lián)合治療HER2陽性胃食管癌的效果(NCT01522768)，目前該研究還正在進行中，尚無相關(guān)結(jié)果的正式文獻發(fā)表。有研究者在HER2陽性的乳腺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌等腫瘤患者中進行的一項Ⅰ期臨床試驗(NCT01384253)，利用曲妥珠單抗的靶向性攜帶放射性α粒子鉛212(212Pb-TCMC-Trastuzumab)到達腫瘤部位，實現(xiàn)靶向放射免疫治療，將抗HER2靶向治療推向了另一個高度；當然，該藥物進入臨床使用之前，其有效性、毒性、優(yōu)化劑量均必須經(jīng)過充分的循證醫(yī)學論證。

圖1NCT01641939試驗設(shè)計路線圖X和Y為以下兩種方案中一種：3.6 mg/kg，每3周1次；2.4 mg/kg，每周1次。其中X為經(jīng)過第一階段試驗后所選擇的較優(yōu)劑量方案; GC：胃癌；GJC：胃食管結(jié)合部癌

3小結(jié)

雖然胃癌中針對HER2的靶向治療取得了巨大進展，但仍然存在諸多值得深入和提升的地方?，F(xiàn)有的關(guān)于HER2靶向藥物用于治療胃癌大多限于局部晚期和轉(zhuǎn)移復發(fā)患者，常常作為晚期患者的解救治療，極少數(shù)臨床試驗以可手術(shù)患者為對象進行輔助治療研究。再者，分子靶向藥物價格昂貴，需要更多的臨床研究探索其有效性、安全性和優(yōu)化的使用方法，為實現(xiàn)其在胃癌中的規(guī)范化、個體化治療提供令人信服的循證醫(yī)學證據(jù)，提高醫(yī)藥衛(wèi)生/經(jīng)濟比值，改善胃癌患者的生存期和生活質(zhì)量。

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Advances in Clinical Research of Targeted Therapy for HER2 Positive Gastric Cancer

RANWen-hua,ZHANGJing.

(DepartmentofGeneralSurgery,QianjiangCentralHospital,Chongqing409000,China)

Abstract:Gastric cancer(GC) ranks the forth in incidence rate among malignant tumors in the world,and it is one of the main causes of cancer-related death.Expression of human epidermal receptor 2(HER2) can be found in 20% of the cancer tissues in GC patients.By now,although no definite conclusion has been achieved about the relationship between HER2 status and GC prognosis,trastuzumab has shown significant effect on HER2-positive GC and gastro-esophageal junction cancer,that it can prolong the survival time of the patients and improve prognosis.Dozens of clinical trials has been exploring the anti-tumor efficacies of different anti-HER2 target drugs,either single application or combined application with other regimens,in order to find more optimal,precise and individualized treatment plans for patients with HER2-positive GC and GJC.

Key words:Stomach carcinoma; Gastro-esophageal junction cancer; Human epidermal receptor 2; Targeted therapy; Clinical trials

收稿日期：2013-08-16修回日期：2014-12-26編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.017

中圖分類號：R735.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1773-05