潘險(xiǎn)峰，龍　健

(荊州市中心醫(yī)院腫瘤科，湖北 荊州 434020)

多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌的臨床分析

潘險(xiǎn)峰※，龍健

(荊州市中心醫(yī)院腫瘤科，湖北 荊州 434020)

摘要：目的評(píng)估多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌的療效及不良反應(yīng)。方法選擇2010年 3月至2013年3月荊州市中心醫(yī)院收住院、經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)確診的食管癌晚期患者96例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各48例。兩組均給予多西他賽 75 mg/m2，對(duì)照組聯(lián)合順鉑80~100 mg/m2，研究組聯(lián)合奧沙利鉑135 mg/m2；每21天化療1次。比較兩組患者的有效率、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、中位生存期、Kamofsky評(píng)分及不良反應(yīng)情況。結(jié)果兩組臨床療效比較差異差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組Kamofsky評(píng)分好轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組(66.7%比43.8%，P<0.05)。研究組中位生存期為(18.2±1.3)個(gè)月，TTP為(9.3±0.4)個(gè)月，對(duì)照組中位生存期為(16.3±1.0)個(gè)月，TTP為(8.7±0.3)個(gè)月，兩組TTP、中位生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐及肝損傷、腎損傷明顯發(fā)生率低于對(duì)照組，但神經(jīng)毒性發(fā)生率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌臨床療效滿意，且肝腎功能、胃腸道及骨髓抑制等不良反應(yīng)比聯(lián)用順鉑明顯減少，推薦該方案在臨床得到合理的應(yīng)用，并在實(shí)際用藥中個(gè)體化調(diào)整奧沙利鉑的用藥劑量。

關(guān)鍵詞：食管癌；多西他賽；奧沙利鉑；療效；不良反應(yīng)

食管癌為臨床常見惡性腫瘤，全世界每年約有30萬(wàn)人死于食管癌，我國(guó)是食管癌的高發(fā)地區(qū)，每年死亡人數(shù)約15萬(wàn)[1]。目前食管癌常用治療方法為手術(shù)切除及放射治療[2]。因多數(shù)患者確診時(shí)已喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)、高齡或患有系統(tǒng)性疾病等不可耐受的情況，臨床多采用聯(lián)合化療作為晚期食管癌的姑息療法。本研究采用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌患者，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010年3月至2013年3月荊州市中心醫(yī)院收住院、經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)確診的晚期食管癌患者共96例，男52例、女44例，年齡44~72歲，平均(58±6)歲?？ㄊ?Karnofsky，KPS)評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上，無(wú)化療禁忌證，無(wú)嚴(yán)重肝、腎損傷，血常規(guī)正常。病理類型有鱗癌55例，腺癌為32例，鱗腺癌7例，未分化癌 2例。按國(guó)際抗癌聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)[3]分期有Ⅱ期9例，Ⅲ期38例，Ⅳ期49例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為54例(其中15例患者合并肝轉(zhuǎn)移)，肝轉(zhuǎn)移20例，骨轉(zhuǎn)移7例，肺轉(zhuǎn)移15例。將上述患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組48例。本臨床研究經(jīng)荊州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法研究組給予多西他賽(湘北威爾曼制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20100108、20121203)75 mg/m2+生理鹽水靜脈滴注，奧沙利鉑(海南錦瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20091102、20130104)135 mg/m2，3 h，第2日，溶于葡萄糖溶液稀釋后靜脈滴注。對(duì)照組同法給予多西他賽，順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20091003、20121006)總劑量為80~100 mg/m2，第2~4日。兩組患者采用同樣的處理方案：包括止吐藥，使用多西他賽前的預(yù)處理，根據(jù)白細(xì)胞下降情況給予細(xì)胞集落刺激因子等。治療周期為每21天化療1次。連續(xù)3~6個(gè)周期。隨訪3年，進(jìn)行影像學(xué)檢查。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]。目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)：所有目標(biāo)病灶消失，為完全緩解；基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小 30%，為部分緩解?；€病灶長(zhǎng)徑總和增加 20%或出現(xiàn)新病灶，為進(jìn)展；基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)進(jìn)展，為穩(wěn)定。非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常，為完全緩解；一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和(或)腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在，為穩(wěn)定；出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和(或)存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展，為進(jìn)展。有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。記錄兩組疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress，TTP)、中位生存期、Kamofsky評(píng)分及不良反應(yīng)情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者基礎(chǔ)資料的比較兩組患者的性別、年齡、分期等基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組晚期食管癌患者基礎(chǔ)資料的比較

研究組：多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療；對(duì)照組：多西他賽聯(lián)合順鉑治療；a為χ2值；b為t值；c為Z值

2.2兩組患者臨床療效和Kamofsky評(píng)分改善情況的比較研究組有效率為47.9%(23/48)，對(duì)照組為41.7%(20/48)(χ2=0.38，P>0.05)，兩組臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組Kamofsky評(píng)分好轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組(66.7%比43.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　兩組晚期食管癌患者臨床療效和

研究組：多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療；對(duì)照組：多西他賽聯(lián)合順鉑治療；a為Z值，b為χ2值

2.3兩組患者TTP、中位生存期的比較研究組患者平均治療周期為3.9個(gè)周期，中位生存期4.8~27.0個(gè)月，平均(18.2±1.3)個(gè)月；TTP為3~12個(gè)月，平均(9.3±0.4)個(gè)月。對(duì)照組患者平均治療周期為3.6個(gè)周期，中位生存期為3.8~22.0個(gè)月，平均(16.3±1.0)個(gè)月；TTP為3~11個(gè)月，平均(8.7±0.3)個(gè)月。兩組TTP、中位生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.23，1.83，均P>0.05)。見圖1、圖2。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較研究組血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐及肝損傷、腎損傷發(fā)生率低于對(duì)照組，但神經(jīng)毒性發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

圖1　兩組晚期食管癌患者中位生存期比較的曲線圖

圖2　兩組晚期食管癌患者疾病進(jìn)展時(shí)間比較的曲線圖

[例(%)]

研究組：多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療；對(duì)照組：多西他賽聯(lián)合順鉑治療

3討論

姑息性化療是臨床治療晚期食管癌的常用方法之一[5-6]。多西他賽聯(lián)合順鉑或卡鉑/奧沙利鉑等是治療食管癌的基本化療方案。順鉑引入聯(lián)合化療后使食管癌的臨床療效進(jìn)一步提高，但由于其較為嚴(yán)重的消化道等不良反應(yīng)使患者耐受性較差，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。奧沙利鉑作為第三代鉑類藥物，與順鉑的作用機(jī)制相同。但奧沙利鉑抑制DNA的作用更快、更強(qiáng)，同時(shí)肝腎毒性及胃腸道反應(yīng)明顯減少[7-9]。奧沙利鉑的作用機(jī)制為鉑原子可以與DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián)，從而阻止DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA損傷，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡。其與DNA結(jié)合速度快，結(jié)合率高，抗癌活性強(qiáng)，抗癌譜廣，與順鉑無(wú)交叉耐藥，因此不良反應(yīng)較輕，突出體現(xiàn)為肝腎毒性小。但需要注意的是，其存在較為明顯的神經(jīng)毒性，當(dāng)累積達(dá)到800 mg/m2時(shí)，10%~15%的患者出現(xiàn)外周神經(jīng)感覺(jué)異常的情況[10]，且與劑量呈正相關(guān)，但一般不會(huì)對(duì)療效造成影響，在停藥后，具有可逆性，可以逐步恢復(fù)。

多西他賽是半合成紫杉烷類化合物，屬于細(xì)胞周期特異性藥，可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂及增殖發(fā)揮抗腫瘤的作用，抗腫瘤活性較高。此外，研究表明[11]，多西他賽比紫杉醇更容易被細(xì)胞所攝取、吸收及利用，且在體內(nèi)的滯留時(shí)間長(zhǎng)，活性較強(qiáng)，其抗癌譜廣。

本研究結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)用奧沙利鉑臨床療效與聯(lián)用順鉑時(shí)相當(dāng)，但Kamofsky評(píng)分好轉(zhuǎn)率高于聯(lián)用順鉑組，而肝腎功能、胃腸道及骨髓抑制等不良反應(yīng)更少。但本研究結(jié)果提示，臨床采用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑方案治療食管癌患者時(shí)需警惕其周圍神經(jīng)毒性的出現(xiàn)，臨床可通過(guò)調(diào)整滴注速度加以規(guī)避(滴注時(shí)間>4 h)，或個(gè)體化調(diào)整用藥劑量，以免因奧沙利鉑劑量過(guò)大或療程長(zhǎng)引起慢性周圍神經(jīng)毒性，而影響患者肢體功能和導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌的多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌臨床療效滿意，且肝腎功能、胃腸道及骨髓抑制等不良反應(yīng)少，推薦該方案在臨床得到合理的應(yīng)用，并在實(shí)際用藥中個(gè)體化調(diào)整奧沙利鉑的用藥劑量。

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Clinical Analysis of Docetaxel Combined with Oxaliplatin in Patients with Advanced Esophageal Cancer

PANXian-feng，LONGJian. (DepartmentofOncology,JingzhouCentralHospital,Jingzhou434020,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse reactions of docetaxel combined with oxaliplatin in patients with advanced esophageal cancer.Methods96 patients with esophageal cancer admitted to the Jingzhou Central Hospital from March 2010 to March 2013,hospitalized late stage by histology or cytology and radiologically confirmed cases,patients were randomly divided into research group and control group, each of 48 cases.Both groups received docetaxel 75 mg/m2,control group combined with cisplatin 80-100 mg/m2,study group combined with oxaliplatin 135 mg/m2.All patients received chemotherapy once every 21 d.Both groups of patients in efficacy,disease progression (TTP),the median survival time,Kamofsky score and associated adverse reactions were compared.ResultsThere was no significant difference in efficiency(P>0.05).Kamofsky score improvement rate in the study group was significantly higher than that in control group(66.7% vs 43.8%，P<0.05).The median survival and TTP of study group were (18.2±1.3) months and (9.3±0.4) months,the control group were (16.3±1.0) months and (8.7±0.3) months,no statistical significance in two groups (P>0.05).The incidence rates of thrombocytopenia,degree diarrhea,nausea and vomiting,neurotoxicity, liver injury, renal impairment in study group were significantly lower than the control group，neurotoxicity was higher than that of control group(P<0.05).ConclusionClinical effect of docetaxel combined with oxaliplatin in the treatment of advanced esophageal cancer is satisfactory, and the function of liver and kidney, gastrointestinal and bone marrow suppression and other adverse reactions were reduced than that combined with cisplatin,it recommend be applied reasonably in clinical,and be closely observed with its possible neurotoxicity by adjusting the dose.

Key words:Esophageal cancer; Docetaxel; Oxaliplatin; Efficacy; Adverse reactions

收稿日期：2014-01-28修回日期：2015-03-16編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.060

中圖分類號(hào)：R735.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)10-1883-03