肖宇鋒 王 超 唐小利

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所/圖書館 北京 100005)

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藥物失效專利信息利用方法構(gòu)建與實(shí)證研究*

肖宇鋒 王 超 唐小利

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所/圖書館 北京 100005)

在分析仿制藥研發(fā)背景的基礎(chǔ)上，闡述藥物失效專利信息利用方法，包括信息源優(yōu)化與檢索、失效專利遴選指標(biāo)和方法以及侵權(quán)規(guī)避策略3方面，以治療胃腸道間質(zhì)瘤的藥物為例進(jìn)行實(shí)證分析，指出該領(lǐng)域能夠仿制的藥物。同時(shí)對(duì)失效專利信息的應(yīng)用進(jìn)行展望。

失效專利；仿制藥；信息源；專利遴選；侵權(quán)規(guī)避

1 引言

藥物研發(fā)是一項(xiàng)投入高、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大的工程。在現(xiàn)代制藥企業(yè)中，藥物研發(fā)工作開(kāi)展得順利與否直接影響到企業(yè)在市場(chǎng)上的核心競(jìng)爭(zhēng)力，但近年來(lái)，由于各國(guó)嚴(yán)格控制醫(yī)療成本等因素，新藥產(chǎn)生數(shù)量逐漸減少，而仿制藥無(wú)論在國(guó)際市場(chǎng)上還是中國(guó)本土市場(chǎng)上都取得了迅猛的發(fā)展。歐美日等地政府出臺(tái)了各種措施來(lái)鼓勵(lì)仿制藥的發(fā)展[1]，大型制藥企業(yè)也由于經(jīng)濟(jì)不景氣而普遍減少研發(fā)投入，更加注重仿制藥市場(chǎng)[2]。相關(guān)機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2011年全球藥品市場(chǎng)的8 700億美元，2015將增長(zhǎng)到11 500億美元，在這2 800億美元差值中，仿制藥將有500億美元的貢獻(xiàn)[3]。

相比之下，我國(guó)仿制藥發(fā)展水平還有一定差距。為了降低患者的醫(yī)療成本，同時(shí)提升制藥行業(yè)的整體水平，我國(guó)政府近幾年來(lái)也非常重視仿制藥的研發(fā)，相繼出臺(tái)了《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案 (征求意見(jiàn)稿)》、《通用名化學(xué)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項(xiàng)》等政策，以期促進(jìn)我國(guó)仿制藥整體水平的提升[4]。仿制藥尤其是首仿藥的開(kāi)發(fā)離不開(kāi)其依托的即將失效的藥物專利，相關(guān)藥物專利究竟何時(shí)失效以及如何獲取、遴選是研發(fā)仿制藥的重要前提，而工作中經(jīng)常會(huì)有用戶不了解這些信息如何獲取。醫(yī)學(xué)圖書館擁有豐富的信息資源，助力研發(fā)人員獲取信息是圖書館信息服務(wù)的主要任務(wù)之一。用戶需求驅(qū)動(dòng)服務(wù)向前發(fā)展，因此開(kāi)展失效專利的信息服務(wù)，幫助用戶獲取所需失效專利信息是十分有必要的。

2 藥物失效專利信息利用方法構(gòu)建

2.1 藥物失效專利信息利用流程

用戶在選擇要仿制的專利時(shí)，一般會(huì)從治療領(lǐng)域、藥物、專利3個(gè)角度入手。治療領(lǐng)域角度和藥物角度均是從用戶確定要仿制的治療領(lǐng)域或藥物開(kāi)始的，通過(guò)檢索整個(gè)治療領(lǐng)域或某藥名來(lái)找到所有相關(guān)專利，確定失效時(shí)間和地域，然后根據(jù)技術(shù)能力、銷售額、專利強(qiáng)度以及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手仿制的情況來(lái)確定用戶是否能夠仿制，最后進(jìn)行防侵權(quán)檢索。專利角度則是用戶直接提出要仿制某篇專利，由信息服務(wù)人員對(duì)該專利進(jìn)行防侵權(quán)檢索，與用戶共同討論確定規(guī)避策略。而這其中最主要的3個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題就是對(duì)信息源的優(yōu)選與檢索、根據(jù)各種指標(biāo)遴選合適的專利以及制定侵權(quán)規(guī)避策略。藥物失效專利信息利用流程，見(jiàn)圖1。

2.2 信息源優(yōu)選與檢索

2.2.1 免費(fèi)信息源 專利相關(guān)的信息源包括免費(fèi)數(shù)據(jù)庫(kù)和商業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)。在檢索藥物時(shí)，可以選擇美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)橙皮書數(shù)據(jù)庫(kù)，從而得到藥物所對(duì)應(yīng)的專利以及到期時(shí)間，再在美國(guó)專利和商標(biāo)局(United States Patent and Trademark Office,USTPO)和歐洲專利局(European Patent Office,EPO)中根據(jù)專利號(hào)得到該專利的詳細(xì)內(nèi)容，包括專利申請(qǐng)書以及專利族，從而能夠看到專利具體保護(hù)了哪些技術(shù)內(nèi)容以及是否在中國(guó)得到授權(quán)。若在中國(guó)得到授權(quán)，可以再用中國(guó)的專利分類號(hào)在中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(State Intellectual Property Office of The P.R.C,SIPO)網(wǎng)站中檢索，這樣可以看到專利的中文文本，從而克服語(yǔ)言障礙，更好地理解專利的技術(shù)內(nèi)容。藥品銷售額可以通過(guò)艾美仕市場(chǎng)研究公司(IMS Health Intelligence Applied,IMS Health)以及上市公司年報(bào)等途徑來(lái)獲得，但信息相對(duì)分散一些。通過(guò)以上步驟得到初篩的可仿失效專利，然后繼續(xù)通過(guò)關(guān)鍵詞、國(guó)際專利分類號(hào)(Internationd Patent Classification,IPC)分類號(hào)、專利權(quán)人、發(fā)明人等途徑在SIPO中檢索得到與可仿專利相關(guān)的其他專利，再通過(guò)閱讀內(nèi)容來(lái)甄別是否與該專利相關(guān)。若相關(guān)，則在仿制時(shí)避開(kāi)這些專利所保護(hù)的技術(shù)內(nèi)容。

2.2.2 商業(yè)數(shù)據(jù)源 以上通過(guò)免費(fèi)信息源篩選失效專利，能夠獲取大部分所需的信息，可以初步完成失效專利的篩選。但免費(fèi)信息是未經(jīng)過(guò)二次加工的信息，如其他相關(guān)專利何時(shí)到期必須通過(guò)人工來(lái)計(jì)算，而美日歐等藥物專利又有延展期的政策，所以通過(guò)人工計(jì)算往往會(huì)導(dǎo)致一些信息誤差，商業(yè)信息源能夠彌補(bǔ)這些不足。常用的商業(yè)信息源包括專利信息(DII、TI、Orbit等)、藥物市場(chǎng)信息(Cortellis)等。這些信息源基本囊括了主要國(guó)家國(guó)知局網(wǎng)站的專利數(shù)據(jù)，還進(jìn)行了二次標(biāo)引，其中Orbit數(shù)據(jù)庫(kù)能夠直接檢索得到某一時(shí)間段要失效的專利、有過(guò)訴訟的專利、進(jìn)行過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)移的專利等，這些信息在免費(fèi)數(shù)據(jù)源中是比較分散的，無(wú)法通過(guò)一次檢索一并得到。因此使用商業(yè)信息源的優(yōu)勢(shì)是能夠節(jié)省時(shí)間和人力成本。但商業(yè)數(shù)據(jù)源的更新是有滯后性的，若想獲得非常準(zhǔn)確的信息，需要將重要數(shù)據(jù)在官方信息源中進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)專利的檢索，需要建立在對(duì)相關(guān)技術(shù)內(nèi)容充分理解的基礎(chǔ)上，要注意那些出于刻意逃避檢索目的而對(duì)同某一對(duì)象采用生僻甚至古怪的表述的專利申請(qǐng)/專利權(quán)[5]。而Orbit專利分析平臺(tái)的聚類功能、引用功能和Cortellis藥物平臺(tái)的瀏覽檢索功能在檢全方面又是很好的補(bǔ)充。

2.3 失效專利遴選指標(biāo)及方法

2.3.1 概述 專利價(jià)值評(píng)估一直以來(lái)都是研究熱點(diǎn)。近10年來(lái)很多學(xué)者應(yīng)用各種指標(biāo)、模型來(lái)評(píng)估專利的價(jià)值，目前比較權(quán)威的是美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的專利價(jià)值指標(biāo)體系[6]，包括專利訴訟、專利引用/被引量、同族專利數(shù)量、專利權(quán)利要求數(shù)、專利申請(qǐng)到授權(quán)的時(shí)間長(zhǎng)度等指標(biāo)。失效專利遴選的目的是用于實(shí)際的藥物研發(fā)生產(chǎn)，遴選中應(yīng)充分考慮實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)中所遇到的情況，如有的專利也許通過(guò)指標(biāo)體系評(píng)估具有很高的價(jià)值，但不符合用戶實(shí)際的技術(shù)情況，或未進(jìn)入臨床試驗(yàn)、銷售額不高等。因此對(duì)于失效專利的遴選，不能只考慮其本身的價(jià)值，還需要結(jié)合其銷售額、用戶自身的技術(shù)實(shí)力以及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的情況等綜合考慮。對(duì)失效專利遴選的指標(biāo)主要有企業(yè)自身的技術(shù)水平和定位、藥品銷售額、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手情況[7]以及專利強(qiáng)度。

2.3.2 企業(yè)自身技術(shù)水平和定位 每個(gè)企業(yè)有自己仿制技術(shù)上的優(yōu)勢(shì)，有的擅長(zhǎng)中藥仿制技術(shù)，有的擅長(zhǎng)西藥仿制技術(shù)，有的擅長(zhǎng)合成，有的擅長(zhǎng)制劑，因此在選擇仿制藥物上要利用自己的優(yōu)勢(shì)技術(shù)，切不可盲目行事，導(dǎo)致無(wú)法掌握相關(guān)藥品生產(chǎn)技術(shù)而終止仿制。

2.3.3 藥品銷售額 非專利藥都是經(jīng)過(guò)原研發(fā)公司的多年市場(chǎng)發(fā)展，一般都處于成熟期或者衰退期，因此在挑選可仿制藥物品種時(shí)，必須堅(jiān)持“有所為，有所不為”，舍棄一些不盈利或盈利較少的品種，開(kāi)發(fā)有利可圖、市場(chǎng)短缺的非專利藥。通常年銷量10億美元以上的重磅藥物是仿制首選[8]。

2.3.4 藥物仿制情況 企業(yè)的研發(fā)情況都屬于商業(yè)秘密，很難獲取，公開(kāi)信息渠道一般是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration,CFDA)以及藥企自己的網(wǎng)站。在CFDA能夠查到某種藥物在我國(guó)是否已有其他企業(yè)仿制上市，若有一兩家企業(yè)已經(jīng)仿制該藥物，還可以考慮繼續(xù)仿制；若已有很多企業(yè)仿制，則建議企業(yè)考慮重新選擇其他藥物進(jìn)行仿制研發(fā)。

2.3.5 專利強(qiáng)度 專利強(qiáng)度適合未知專利實(shí)際帶來(lái)的市場(chǎng)效益如何的專利，如未成藥的專利;而藥物專利的特殊性就在于也許技術(shù)上具有很高的創(chuàng)新性，專利強(qiáng)度較高，但臨床試驗(yàn)效果不佳，無(wú)法成藥。因此專利強(qiáng)度只能起到參考作用，不能全部依賴專利強(qiáng)度值。對(duì)于已成藥的且市場(chǎng)比較成熟的專利，通過(guò)市場(chǎng)銷售額更能夠判斷專利的價(jià)值。

2.4 侵權(quán)規(guī)避策略

2.4.1 確保數(shù)據(jù)完整性 在防侵權(quán)檢索的過(guò)程中，最重要的就是確保數(shù)據(jù)的完整性，檢全勢(shì)必會(huì)產(chǎn)生大量噪音，檢準(zhǔn)就會(huì)漏掉一些可能相關(guān)的文獻(xiàn)，對(duì)度的把握還要根據(jù)用戶的規(guī)劃來(lái)調(diào)整。

2.4.2 慎用實(shí)用新型和外觀設(shè)計(jì)專利 對(duì)于實(shí)用新型和外觀設(shè)計(jì)專利，在申請(qǐng)過(guò)程中無(wú)需經(jīng)過(guò)實(shí)質(zhì)審查，因此可能會(huì)出現(xiàn)申請(qǐng)的專利與某個(gè)在先專利保護(hù)范圍相同的情況；若此后該專利因某種原因成為失效專利，但在先專利尚在保護(hù)期內(nèi)，使用該失效專利就會(huì)構(gòu)成侵權(quán)。因此，應(yīng)慎用實(shí)用新型和外觀設(shè)計(jì)專利。

2.4.3 明確出口國(guó)專利的法律狀態(tài) 在中國(guó)成為失效專利，并不意味著在其他國(guó)家的專利權(quán)也是失效狀態(tài)，要考慮出口國(guó)是否有專利延展期制度，以及是否在我國(guó)未提出專利申請(qǐng)而在出口國(guó)得到專利授權(quán)。由于專利權(quán)的地域性差異和在一些國(guó)家和地區(qū)所實(shí)行的專利期限補(bǔ)償制度的存在，因此準(zhǔn)備將仿制藥出口海外之前，需要明確出口的目的地是否存在專利期限補(bǔ)償制度、該仿制藥在該目的地是否有專利權(quán)存在、該專利權(quán)的實(shí)際保護(hù)范圍是什么、該專利權(quán)是否申請(qǐng)了專利保護(hù)期限的補(bǔ)償?shù)?，之后再?zèng)Q定是否進(jìn)行此出口行為。

3 藥物失效專利信息利用實(shí)證分析

3.1 檢索

本研究從治療領(lǐng)域來(lái)篩選有價(jià)值的專利作為仿制對(duì)象并對(duì)其進(jìn)行防侵權(quán)研究。選擇治療胃腸道間質(zhì)瘤的藥物作為案例進(jìn)行模擬分析。選擇Orbit在線專利分析平臺(tái)進(jìn)行檢索，檢索式為[IPC=A61P35/00 and全文=(Gastro intestinal stromal tumor or GIST)]，預(yù)計(jì)過(guò)期時(shí)間段選擇2015-04-01至2018-12-31，檢索時(shí)間為2015-04-01，檢索得到493件專利。

3.2 篩選

檢索得到的493件專利都是關(guān)于胃腸道間質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的，但未必全部有相對(duì)應(yīng)的藥物產(chǎn)出。因此將這些專利在湯森路透的藥物信息平臺(tái)Cortellis中進(jìn)行檢索，得到共產(chǎn)出了28種藥物，其中已上市的有5種,見(jiàn)表1。

表1 胃腸道間質(zhì)瘤專利產(chǎn)生的上市藥物

進(jìn)一步根據(jù)銷售額篩選藥物。從表2可以看出，這5種藥物中有2種2014年的銷售額都超過(guò)了10億美元，是名副其實(shí)的重磅藥物，另外3種雖未超過(guò)10億美元但也過(guò)億。因此從銷售額看這5種藥物還可進(jìn)入下一步篩選范圍。

表2 根據(jù)銷售額篩選

接下來(lái)在FDA 橙皮書中進(jìn)一步確認(rèn)這5種藥物的專利尤其是化合物專利的到期時(shí)間，在Orbit中確認(rèn)這些專利在中國(guó)是否有同族專利、何時(shí)到期，見(jiàn)表3。從表3中可以看出：(1)吉西他濱雖在中國(guó)有同族，但早已過(guò)期，替米沙坦沒(méi)有在中國(guó)得到授權(quán)，因此這兩種藥物在我國(guó)都已有很多廠家仿制，沒(méi)有再仿制的必要。(2)瑞戈非尼、索拉菲尼和舒尼替尼的化合物專利在我國(guó)均在2020年后才到期，目前還沒(méi)有企業(yè)仿制，可列入下一步篩選對(duì)象。

表3 根據(jù)專利族及我國(guó)仿制情況篩選

3.3 防侵權(quán)檢索

列入下一步篩選對(duì)象的藥物是否可以直接拿來(lái)仿制還需要進(jìn)一步進(jìn)行防侵權(quán)檢索。首先要注意待仿專利是否發(fā)生過(guò)訴訟。在沒(méi)有發(fā)生訴訟的前提下，再對(duì)專利網(wǎng)進(jìn)行全面檢索。專利網(wǎng)包括FDA中檢索到的藥物所對(duì)應(yīng)的專利，以及與該專利相似且在我國(guó)有效的其他專利，與該專利相似的其他專利由Innography專利分析平臺(tái)的相似專利聚類產(chǎn)生。瑞戈非尼、舒尼替尼、索拉菲尼3種藥物的相關(guān)專利未發(fā)生過(guò)訴訟，可進(jìn)行下一步專利網(wǎng)和相似專利的判讀，排除掉不相關(guān)的專利，篩出可能需要避開(kāi)的專利給仿制該藥的技術(shù)人員研究。這3種藥物可作為長(zhǎng)期仿制目標(biāo)保持跟蹤和研究，在化合物專利過(guò)期前2～3年開(kāi)始申請(qǐng)仿制。

4 結(jié)語(yǔ)

失效專利信息利用主要包括信息源的優(yōu)選與檢索、根據(jù)各種指標(biāo)遴選合適的專利以及制定、侵權(quán)規(guī)避策略，這3方面的結(jié)合運(yùn)用有助于仿制藥立項(xiàng)時(shí)的專利篩選。此外，失效專利信息還可以應(yīng)用在以下方面：(1)失效專利預(yù)警，根據(jù)用戶定制或自動(dòng)推送未來(lái)某段時(shí)間即將失效的專利，提醒用戶可跟蹤仿制。(2)訴訟專利預(yù)警，提醒用戶新發(fā)生訴訟的專利，仿制時(shí)應(yīng)盡量避開(kāi)該專利所保護(hù)的技術(shù)。(3)協(xié)助用戶對(duì)自己的專利或想要購(gòu)買、許可的專利進(jìn)行價(jià)值評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，利用價(jià)值評(píng)價(jià)指標(biāo)、相似度指標(biāo)以及侵權(quán)檢索等方法實(shí)現(xiàn)。(4)企業(yè)產(chǎn)品、技術(shù)布局，通過(guò)國(guó)外侵權(quán)檢索幫助企業(yè)確定可進(jìn)入哪些國(guó)家的市場(chǎng)，避免企業(yè)因盲目出口被337調(diào)查、侵權(quán)訴訟而遭受損失?？傊＠畔⑦€有很多應(yīng)用之處，有待于在今后的研究和工作中繼續(xù)探討。

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Drugs Invalid Patents Information Utilization Methods Construction and Empirical Study

XIAOYu-feng,WANGChao,TANGXiao-li,

InstituteofMedicalInformation/MedicalLibrary,CAMSandPUMC,Beijing100005,China

Based on analyzing the background of generic drugs research and development, the paper elaborates the utilization methods of drugs invalid patents, including information sources optimization and retrieval, invalid patents selection indexes and methods, infringement avoidance strategy. It takes the gastrointestinal stromal tumor drugs for example to find out drugs which can be imitated, prospects the future application of invalid patents information.

Invalid patents; Generic drug; Information sources; Patents selection; Infringement avoidance

2014-05-06

肖宇峰，碩士，助理館員，發(fā)表論文9篇；通訊作者：唐小利。

中央級(jí)公益性科研究院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)課題(項(xiàng)目編號(hào)：14R0106)。

R-058

A 〔DOI〕10.3969/j.issn.1673-6036.2015.06.013