田懷平，高蕙敏，張金蓮，唐躍年（.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海0009；上海中醫(yī)藥大學中藥學院05屆學生，上海030）

?藥物與臨床?

拉莫三嗪治療兒童及青少年失神性癲癇的系統(tǒng)評價

田懷平1，高蕙敏2，張金蓮1，唐躍年1（1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海200092；上海中醫(yī)藥大學中藥學院2015屆學生，上海201302）

目的系統(tǒng)評價拉莫三嗪治療兒童及青少年失神性癲癇的療效和安全性。方法通過PubMed、The Cochrane Library、EMbase、維普、萬方、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時限均為從建庫至2014年8月，收集拉莫三嗪治療兒童及青少年失神性癲癇的臨床試驗資料。由兩位研究者按照納入與排除標準，獨立進行文獻篩選、資料提取，評價納入研究的方法學質(zhì)量，采用RevMan 5.2軟件進行薈萃分析。結(jié)果共納入7項研究，721例患兒。納入研究文獻質(zhì)量評價結(jié)果是，A級2篇，B級3篇，C級2篇。薈萃分析結(jié)果顯示：拉莫三嗪單藥治療兒童及青少年失神癲癇療效優(yōu)于安慰劑，但弱于丙戊酸和乙琥胺。拉莫三嗪常見不良反應(yīng)發(fā)生率與丙戊酸、乙琥胺無顯著性差異。結(jié)論拉莫三嗪單藥治療兒童及青少年失神性癲癇的療效確切，耐受良好。對于使用丙戊酸或乙琥胺不耐受的患者來說，拉莫三嗪是一種較好的選擇。

失神癲癇；失神性癲癇；拉莫三嗪；丙戊酸；乙琥胺；兒童；青少年；系統(tǒng)評價；薈萃分析

兒童失神性癲癇（childhood absence epilepsy，CAE）和青少年失神性癲癇（juvenile absence epilepsy，JAE）是兒童期起病的一種常見的癲癇綜合征［1］。失神發(fā)作占兒童癲癇的10%～17%，發(fā)病高峰期為4～8歲，主要表現(xiàn)為突發(fā)性精神活動中斷，短暫的意識喪失、雙目凝視，并停止動作但不跌倒，可伴肌陣攣或自動癥，發(fā)作期間腦電圖有典型的全腦同步3Hz棘-慢復合波，發(fā)作間期腦電圖正常［1］。根據(jù)1989年國際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癲癇和癲癇綜合征的分類標準，CAE和JAE屬于特發(fā)性全身型癲癇［2］?？拱d癇藥物（anti-epileptic drug，AED）治療主要是控制其發(fā)作。丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）和乙琥胺（ethosuximide，ESM）是單藥治療兒童失神性發(fā)作的傳統(tǒng)的一線藥物［3］。

拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）作為第二代廣譜AED，是部分性發(fā)作、兒童失神性發(fā)作、全身強直-陣攣性發(fā)作、青少年肌陣攣性癲癇以及Lennox-Gastaut綜合征的一線或首選藥物［3］。2005年，Posner等［4］進行的關(guān)于LTG、VPA和ESM治療CAE或JAE的綜述發(fā)表于Cochrane Library，但受限于文獻質(zhì)量和數(shù)量，并未得出具有參考意義的結(jié)論。2013年ILAE癲癇治療指南［5］推薦LTG、VPA和ESM為治療兒童失神性發(fā)作的Ⅲ類證據(jù)［5，6］。本研究對LTG治療CAE和JAE的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，以期對臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1 資料收集 研究設(shè)計所有發(fā)表或未發(fā)表的有關(guān)LTG治療CAE或JAE的臨床試驗，含隨機對照試驗、隊列研究和觀察性研究，文種限中、英文。

1.1.2 觀察對象 年齡＜18歲，診斷為CAE或JAE，男女不限，均須符合國際抗癲癇聯(lián)盟表述的典型失神發(fā)作的臨床表現(xiàn)。排除：失神伴明顯眼瞼肌陣攣或面部肌肉陣攣；經(jīng)腦電圖證實患兒屬額葉失神或影像學檢查有腦結(jié)構(gòu)異常者；伴有進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；伴有重要臟器功能如心、肝、腎功能異常，血液系統(tǒng)等異常者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組：LTG治療組；對照組：安慰劑、同類藥物或LTG添加治療。各治療組均采用口服給藥，劑量經(jīng)過調(diào)整期，達到最佳有效劑量。兩組均不使用其他抗癲癇藥物。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：用藥后，癲癇臨床發(fā)作次數(shù)為臨床療效評價指標。藥物達到有效劑量后，患兒無臨床發(fā)作者為完全控制；發(fā)作減少50%以上為部分控制；其余為無效。次要結(jié)局指標：不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重性。

1.2文獻檢索與篩選 計算機檢索：通過PubMed、The Cochrane Library、EMbase、維普、萬方、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫，收集LTG治療CAE和JAE的臨床試驗，檢索時限均為從建庫至2014年8月。采用主題詞、關(guān)鍵詞檢索，并結(jié)合文獻追溯及手工檢索等方法。英文檢索詞：epilepsy、seizures、absence epilepsy、childhood absence epilepsy、juvenile absence epilepsy、pediatric patients、children、adolescents、lamotrigine、lamictal、lamictin、lamogine、LTG和clinical trial。中文檢索詞：癲癇、失神癲癇、失神性癲癇、兒童失神癲癇、青少年失神癲癇、拉莫三嗪、樂命達、安閑、利必通、倍德林、兒童、青少年、臨床研究等。同時，手工追索納入研究的參考文獻。

1.3資料提取 由兩位研究者分別按納入與排除標準，獨立進行文獻篩選并交叉核對，提取下列信息：①樣本的入選標準和樣本量；②抽樣和分組的方法和過程；③研究對象的基本資料；④結(jié)局指標中相關(guān)數(shù)據(jù)等。意見不一致時，討論協(xié)商或求助同行專家判斷。

1.4文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane手冊5.0版隨機對照試驗的偏倚風險評估工具［7］，由兩位研究者獨立評價納入文獻質(zhì)量，然后交叉核對，如有分歧，由第三位研究者協(xié)助解決。評價內(nèi)容包括：①是否采用正確的隨機分組方法；②是否采用分配隱藏；③是否采用盲法；④對結(jié)局指標的評估是否采用盲法；⑤是否完整報告了結(jié)果數(shù)據(jù)（是否描述失訪、退出人數(shù)，是否進行了意向性分析）；⑥是否存在選擇性報告結(jié)果；⑦其他偏倚。以上各條目按“是”（低偏倚風險）得1分、“不清楚”及“否”（高偏倚風險）不得分進行評分。評價結(jié)果1～3分判斷為低質(zhì)量，評為C級，發(fā)生相應(yīng)偏倚并對結(jié)果產(chǎn)生影響的可能性較高；4～5判斷為質(zhì)量中等，評為B級，發(fā)生偏倚并對結(jié)果產(chǎn)生影響的可能性為中等；6～7分為高質(zhì)量，評為A級，發(fā)生偏倚并對結(jié)果產(chǎn)生影響的可能性最小。由兩位研究者獨立進行方法學質(zhì)量評價，如有分歧，討論協(xié)商或求助同行專家判斷，達成一致。

1.5統(tǒng)計分析 采用RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。本研究評價療效為計數(shù)資料，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI作為效應(yīng)量。假設(shè)檢驗采用Z檢驗，用Z值和P值表示，當P＜0.05時表示兩組差異有統(tǒng)計學意義，區(qū)間估計和假設(shè)檢驗結(jié)果均采用森林圖呈現(xiàn)。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗。若納入研究結(jié)果間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若各納入研究結(jié)果間存在異質(zhì)性時，分析其異質(zhì)性來源，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，并采用隨機效應(yīng)模型進行分析。若各組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1納入研究特征和方法學評價 初檢出有關(guān)文獻196篇。經(jīng)閱讀文題和摘要，初篩出9篇文獻。逐篇仔細閱讀全文進一步篩選，排除空白研究、非臨床試驗、不同干預(yù)方式、數(shù)據(jù)不完整的文獻。最終納入7項研究進行薈萃分析［8-14］，共721例患兒。包括英文文獻4篇［8，9，12，14］，中文文獻3篇［10，11，13］。納入研究的英文文獻發(fā)表于1999－2012年，中文文獻發(fā)表于2009－2013年。在納入的7項研究［8-14］中均對患兒進行了基線情況報道，研究資料具有可比性。

使用了偏倚風險評估工具［7］對納入研究的方法學質(zhì)量進行評價，其中2項研究［8，12］得分6分，評為A級；4項研究［9-11，13］得分4～5分，評為B級；1項研究［14］得分3～4分，評為C級。所有7個研究［8-14］均報道了隨訪時間、失訪和退出。納入研究的基本情況見表1。

2.2薈萃分析結(jié)果

表1 納入研究的基本情況

2.2.1 LTG與安慰劑的臨床療效比較 Frank等的研究［8］報道了LTG與安慰劑進行臨床療效比較情況。由于缺乏安慰劑做對照的同類研究，故進行描述性分析。結(jié)果提示，LTG組療效顯著優(yōu)于安慰劑組。

2.2.2 LTG與VPA的臨床療效比較 4項研究［9-12］進行了LTG單藥和VPA單藥療效比較。1項研究［14］進行了LTG單藥和VPA添加LTG的療

效比較。以臨床完全控制率為評價指標，對LTG單藥和VPA單藥進行療效比較。薈萃分析提示，4項研究［9-12］結(jié)果間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.94），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，LTG組和VPA組在癲癇發(fā)作控制率方面，兩組差異有統(tǒng)計學意義［OR＝0.38，95%CI（0.25，0.58），P＜0.000 01］。結(jié)果見圖1。

2.2.3 LTG與ESM的臨床療效比較對納入的2項研究［12，13］進行了LTG單藥和ESM單藥的療效比較，以臨床完全控制率為療效評價指標進行薈萃分析。研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.73），采用固定效應(yīng)模型進行分析。薈萃分析結(jié)果顯示，在癲癇發(fā)作控制率方面，LTG組和ESM組差異有統(tǒng)計學意義［OR＝0.34，95%CI（0.22，0.53），P＜0.000 01］，提示ESM組療效優(yōu)于LTG組。結(jié)果見圖2。

圖1 LTG組與VPA組療效比較的薈萃分析

圖2 LTG組與ESM組療效比較的薈萃分析

2.2.4 LTG單藥與VPA添加LTG的臨床療效比較 Buoni等［14］的研究報道了對VPA和ESM耐藥的失神性癲癇患兒，使用了LTG單藥或VPA＋LTG的治療情況。由于缺乏聯(lián)合用藥治療失神性癲癇的同類研究，故將Buoni等的研究進行描述性分析，結(jié)果提示，對于耐藥的失神性癲癇，VPA＋LTG療效顯著，但LTG單藥治療，也是一種較好的選擇。

2.2.5 藥物不良反應(yīng) 納入的6項研究［9-14］報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。5項研究［9～13］報道了LTG組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生的總體數(shù)據(jù)，以藥物不良反應(yīng)總體發(fā)生率為評價指標進行薈萃分析。按對照組為VPA和ESM分別設(shè)立亞組，研究結(jié)果間總體存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＝76%，P＝0.002），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)總體發(fā)生率方面，LTG組和VPA組比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義［OR＝1.24，95%CI（0.47，3.24），P＝0.67］；LTG組和ESM組比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義［OR＝1.17，95%CI（0.14，9.52），P＝0.88］。合并薈萃分析結(jié)果提示，LTG組和VPA組或ESM組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異［OR＝1.21，95%CI（0.44，3.36），P＝0.71］。

Glauser等［12］的研究報道了LTG、VPA和 ESM的不良反應(yīng)各系統(tǒng)具體發(fā)生情況，如全身不良反應(yīng)（發(fā)熱、頭痛和感染等）；胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)（胃部不適、惡心嘔吐、食欲增加或減少、體重增加和腹瀉等）；神經(jīng)-行為-精神不良反應(yīng)（頭痛、注意力障礙、敵對、專注減弱、個性變化、睡眠問題、抑郁、遲緩、記憶問題、眩暈及淡漠等）。以用藥12個月時各系統(tǒng)不良反應(yīng)率為評價指標，進行薈萃分析。其中，納入的第一組數(shù)據(jù)為全身不良反應(yīng)累計發(fā)生例數(shù)，第二組數(shù)據(jù)為胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)累計發(fā)生例數(shù)，第三組數(shù)據(jù)為神經(jīng)-行為-精神不良反應(yīng)累計發(fā)生例數(shù)。按對照組為VPA和ESM分別設(shè)立亞組，研究結(jié)果間總體存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＝87%，P＜0.000 01），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，在各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率方面，LTG組和VPA組比較，兩組差異有統(tǒng)計學意義［OR＝0.39，95%CI（0.20，0.77），P＝0.006］；LTG組和ESM組比較，兩組差異無統(tǒng)計學意義［OR＝0.73，95%CI（0.30，1.79），P＝0.49］。合并薈萃分析結(jié)果提示，LTG組和VPA組、ESM組比較，各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率總體有統(tǒng)計學差異［OR＝0.53，95%CI（0.29，0.98），P＝0.04］，提示在各系統(tǒng)不良反應(yīng)累計發(fā)生例數(shù)方面，LTG組低于VPA組和ESM組。

圖3 LTG組與VPA組、ESM組藥物不良反應(yīng)總體發(fā)生率比較的薈萃分析

圖4 LTG組與VPA組、ESM組藥物不良反應(yīng)各系統(tǒng)發(fā)生率比較的薈萃分析

3 討論

3.1LTG治療失神性癲癇的療效 失神性癲癇為兒童期癲癇常見的類型，通常失神發(fā)作比較頻繁，臨床治療首先要考慮療效和起效時間［3］。由于患者需要長期服藥，觀察其耐受性和安全性也非常重要。一般來說，對于無明顯禁忌證的患者或過敏體質(zhì)患者，丙戊酸具有起效快、療效好的優(yōu)點，應(yīng)作為首選用藥。本研究提示，LTG組在失神性癲癇發(fā)作控制率方面的療效弱于VPA組和ESM組。但如果單藥治療效果不理想時，聯(lián)合應(yīng)用可以提高療效［14］。值得注意的是，LTG治療過程中，加量用藥需要維持較長時間，在患者無不良反應(yīng)時，應(yīng)在達到有效劑量時再評價療效［9］。另外，癲癇的療效可以從發(fā)作頻率、腦電圖和過度換氣腦電圖等幾方面來評價［1］。但本系統(tǒng)評價所納入的研究中，多以發(fā)作頻率作為臨床療效指標，與腦電圖相關(guān)的報道較少。提示在今后的研究中，應(yīng)以臨床療效結(jié)合實驗室檢測指標進行評價，為臨床治療提供全面的證據(jù)。

3.2LTG的藥物安全性 LTG的常見副作用主要表現(xiàn)在皮疹以及胃腸道反應(yīng)等方面，不良反應(yīng)相對比較溫和，后果相對輕微［3］。同類藥物VPA作為最常用的治療失神性癲癇的藥物，個別患者長期服用會自覺反應(yīng)遲鈍、記憶力下降等認知功能下降和體重增加。有報道個別患兒可引起嚴重的肝功能損害，對青春期女性可能會導致內(nèi)分泌失調(diào)，如雄激素增多癥、卵巢功能異常、多囊卵巢等［10］。本系統(tǒng)評價結(jié)果提示，LTG組和VPA組或ESM組比較，常見不良反應(yīng)總體發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。但對于各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計結(jié)果，提示LTG低于VPA，且和ESM無顯著性差異。因此對于肝功能異常、肥胖或者丙戊酸療效差或不能耐受的患者，LTG是一種較為理想的替代藥物。另外，對于長期用藥的癲癇患兒來說，藥物對認知功能的影響是應(yīng)該關(guān)注的重點，本研究所納入文獻對此沒有涉及。另有多項臨床試驗報道［15，16］，LTG長期用藥對認知無影響，同時能長期改善患兒的認知功能和學習能力，提高生活質(zhì)量。

3.3本研究的局限性 兒童患者臨床試驗的開展受到諸多局限。本系統(tǒng)評價合計納入7篇研究報告，觀察721例患兒，評價為高質(zhì)量的A級納入研究有2項，中等質(zhì)量B級有3項，低質(zhì)量C級的有2項。個別項目研究設(shè)計存在一些問題。符合納入標準的同類研究相對較少，各研究存在一定的臨床異質(zhì)性。提示兒童臨床試驗應(yīng)開展設(shè)計嚴格的大樣本隨機對照試驗，注意采用正確的隨機方法、分配隱藏方案及盲法，以減少偏倚，為臨床治療提供高質(zhì)量證據(jù)。

綜上所述，LTG用于治療CAE和JAE時，癲癇完全控制率低于VPA和ESM。LTG不良反應(yīng)發(fā)生率和VPA、ESM無顯著性差異。對于使用VPA或ESM受限的患者來說，LTG是一種較好的選擇。但由于所納入研究樣本量有限，上述結(jié)論尚需要開展設(shè)計完善的大樣本隨機對照試驗進一步證實。

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Lamotrigine for absence seizures in children and adolescents：a systematic review

TIAN Huaiping1，GAO Huimin2，ZHANG Jinlian1，TANG Yuenian1（1.Pharmacy of Department，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200092，China；2.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai201203，China）

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of lamotrigine for absence seizures in children and adolescents.MethodsDatabases of PubMed，the Cochrane Library，EMbase，CENTRAL，VIP，WanFang，CBM and CNKIwere electronically searched till August，2014 for clinical trials on lamotrigine for absence seizures in children and adolescents.A ll literature were screened by two reviewers independently according to the inclusion and exclusion criteria.The datawas extracted，and the methodological quality was assessed.Then，meta-analysis was performed using RevMan 5.2.ResultsSeven trials were included involving a total of 721 patients.The results ofmethodologicalqualitieswere two studies rated as A-class，three studies rated as B-class and two studies rated as C-class.Meta-analysis results showed that the efficacy of lamotriginemonotherapy for absence seizure in children and adolescentswas better than placebo，but efficacy of lamotriginewas lower than valproic acid and ethosuximide.The adverse reaction rates of lamotriginewerew ith no significant difference compared w ith valproic acid and ethosuximide.ConclusionLamotriginemonotherapy was effective for absence seizures in children and adolescents and was well tolerated.Lamotriginewas a good choice for patients that are intolerable to valproic acid or ethosuximide.

absence seizures；absence epilepsy；juvenileabsence epilepsy；lamotrigine；valproic acid；ethosuximide；children；adolescent；systematic review；meta-analysis

R971.6

A

］ 1006-0111（2015）03-0263-06

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.03.020

2014-11-17

2015-01-04

田懷平，碩士，主管藥師.E-mail：thp1998＠126.com

唐躍年，大專，副主任藥師.研究方向：臨床藥學.Tel：（021）25077162；E-mail：tyn2018＠163.com

［本文編輯］ 陳靜