王 倩,孫遠(yuǎn)嶺,李繼君

1上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200127;2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心

小兒泄瀉相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的小兒腹瀉病，為多種病原、多種因素引起的以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c(diǎn)的一組疾病，對(duì)兒童健康的威脅較大，是兒科常見病、多發(fā)病、難治病，被列為世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。腹瀉病一年四季均可發(fā)病，尤以夏秋兩季多發(fā)，年齡多在5歲以下，其中1歲以內(nèi)發(fā)病占半數(shù)。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，全世界每年近400萬(wàn)嬰兒死于腹瀉[1]，是嬰幼兒死亡的主因之一。因此世界衛(wèi)生組織(W H O)將腹瀉病的防治列為全球性戰(zhàn)略，在發(fā)展中國(guó)家，造成5歲以下兒童死亡原因中，腹瀉居第2位(15%)，僅次于急性上呼吸道感染(18%)[2-4]。中醫(yī)中藥在治療小兒泄瀉方面，歷史悠久，療效肯定，副作用小，顯示出了中醫(yī)特色。本研究擬運(yùn)用E B M系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)七味白術(shù)散主方治療小兒脾虛泄瀉的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)其臨床有效性及安全性，以期為臨床實(shí)踐提供真實(shí)、有效的科學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 所有有關(guān)七味白術(shù)散（不分劑型）治療小兒脾虛泄瀉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)R C T和臨床對(duì)照試驗(yàn)C C T，無(wú)論是否采用盲法都將被納入。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)對(duì)照、歷史性對(duì)照實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、經(jīng)驗(yàn)介紹、個(gè)案、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，非七味白術(shù)散治療小兒泄瀉的文獻(xiàn)及其他外治法如針灸、推拿、耳穴等治療的文獻(xiàn)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)臨床診斷為非細(xì)菌性腹瀉，診斷依據(jù)參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒發(fā)的《中國(guó)腹瀉病診斷治療方案》：大便性狀有改變，呈稀便、水樣便；大便次數(shù)比平時(shí)增多；病程在2周以內(nèi)；除外細(xì)菌感染性腹瀉病。同時(shí)符合2008版韓新明主編《中醫(yī)兒科學(xué)》中脾虛瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)：大便稀溏，色淡不臭，夾有不消化食物，多于食后作瀉，時(shí)輕時(shí)重，食欲不振，面色萎黃，形體消瘦，舌淡苔白，脈緩弱或指紋淡。

1.4 干預(yù)措施 治療組以七味白術(shù)散為主方治療，無(wú)論是否加用西醫(yī)常規(guī)治療；對(duì)照組單獨(dú)使用西藥常規(guī)治療，包括補(bǔ)液、保護(hù)胃腸道黏膜、糾酸、抗感染等。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為每日大便次數(shù)、量、性狀；大便常規(guī)檢查：大便中紅細(xì)胞、白細(xì)胞或膿細(xì)胞數(shù)量，有無(wú)不消化食物纖維、脂肪滴等。次要觀察指標(biāo)為全身伴隨癥狀如飲食、口渴、腹脹程度、面色、精神、舌脈象（3歲以下患兒察指紋）等。

臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)分為顯效、有效和無(wú)效3級(jí)，分級(jí)方法參照1998年中國(guó)腹瀉病治療診斷方案中關(guān)于腹瀉病的標(biāo)準(zhǔn)，即觀察治療后72 h糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)情況，全身癥狀有無(wú)改善或惡化，并將顯效和有效二組合并，分為有效和無(wú)效兩類。

1.6 文獻(xiàn)檢索 利用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、MEDLINE文獻(xiàn)庫(kù)、CNKI、VIP、CBM，查找七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限從1998年1月—2014年10月。采用主題詞、關(guān)鍵詞及作者相結(jié)合的檢索方法進(jìn)行檢索。檢索式：① 七味白術(shù)散O R加味七味白術(shù)散；② 小兒O R嬰幼兒O R兒童；③ 脾虛泄瀉O R脾虛腹瀉；④①A N D(②A N D③)

1.7 資料提取 由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，用事先制定好的資料提取表提取信息，內(nèi)容主要包括文題、出處、作者情況、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究對(duì)象、研究方法、干預(yù)措施、判效指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)論推導(dǎo)等。兩名研究者交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)的提取結(jié)果，如遇分歧討論解決。

1.8 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入資料按改良Jadad量表進(jìn)行評(píng)分，包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、隨訪的完成情況。其中1～3分者為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分者為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2軟件，計(jì)數(shù)資料采用比值比（O R）表示，并報(bào)告95%C I，各納入結(jié)果間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；若有異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），則分析原因，有臨床異質(zhì)性則進(jìn)行亞組分析，若僅存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共檢索出中文相關(guān)文獻(xiàn)210篇，閱讀題目及摘要進(jìn)行初篩后剩余87篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)9篇，二次篩選后剩余21篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)6篇，最終納入文獻(xiàn)共15篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的15個(gè)R C T均為單中心研究，研究地點(diǎn)均在中國(guó)。15篇文獻(xiàn)合計(jì)患兒人數(shù)為1820例，其中2篇文獻(xiàn)未提到男女性別比例；1篇納入文獻(xiàn)未注明具體年齡特征，其余文獻(xiàn)均注明有平均年齡與標(biāo)準(zhǔn)差，且平均年齡兩組間無(wú)顯著性差異，具有可比性；15篇納入的文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)未注明納入患兒的平均病程，其余11篇文獻(xiàn)均注明平均病程，且兩組間平均病程間無(wú)顯著性差異；除2篇文獻(xiàn)治療時(shí)間不明確外，其余均注明具體治療時(shí)間，其中7篇文獻(xiàn)的治療時(shí)間超過(guò)3天，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入15篇文獻(xiàn)中有3篇按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余文獻(xiàn)僅描述隨機(jī)，但并未說(shuō)明具體方法；沒有R C T s描述是否隱藏了隨機(jī)分配的方案；沒有研究采用了盲法；沒有研究描述隨訪情況。改良Jadad量表評(píng)分，3篇文獻(xiàn)為2分，其余12篇均為1分，綜合評(píng)價(jià)，認(rèn)為所納入文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 單用七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉的Meta-分析 共納入8篇符合要求文獻(xiàn)，治療有效人數(shù)治療組和對(duì)照組分別為681/721，384/499。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2=30.2%），均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [O R=4.79，95%C I（3.25，7.04）]，結(jié)果表明單用七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉與單純西藥治療相比可提高臨床總有效率，七味白術(shù)散的治療效果優(yōu)于西藥常規(guī)治療，見圖1。

圖1 單用七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉的Meta-分析結(jié)果

2.5 以七味白術(shù)散合并西醫(yī)常規(guī)治療小兒脾虛泄瀉的Meta-分析 共納入7篇符合要求文獻(xiàn)，治療有效人數(shù)治療組和對(duì)照組分別為290/305，220/295。各研究間結(jié)果顯示，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[O R=6.67,95%C I（3.72,11.95）]，表明以七味白術(shù)散合并西醫(yī)常規(guī)治療小兒脾虛泄瀉與單純西藥治療相比，可提高臨床總有效率，以七味白術(shù)散合并西醫(yī)常規(guī)治療效果優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，見圖2。

圖2 以七味白術(shù)散合并西醫(yī)常規(guī)治療小兒脾虛泄瀉的Meta-分析結(jié)果

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 單用七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉的8項(xiàng)研究進(jìn)行漏斗圖分析。結(jié)果顯示其散點(diǎn)分布左右不對(duì)稱，提示存在發(fā)表編輯的可能性較大，見圖3。

圖3 漏斗圖

3 討論

小兒泄瀉之外因以濕邪最為重要，內(nèi)因之中以脾虛最為關(guān)鍵，小兒“脾常不足”“胃小且弱”，運(yùn)化功能尚未健全，若后天調(diào)護(hù)失宜或久病遷延不愈，均可導(dǎo)致脾胃更加虛弱，不能正常受納腐熟水谷和運(yùn)化精微，以致水反為濕，谷反為滯，濕滯內(nèi)停，清濁不分，混雜而下，而成泄瀉［20-29］。七味白術(shù)散為“兒科之圣”錢乙所創(chuàng)，主治“脾胃之虛，津液內(nèi)耗，嘔吐泄瀉頻作，煩渴多飲”，為治療小兒泄瀉的良方?；诖苏J(rèn)識(shí)，故對(duì)以七味白術(shù)散為主方治療小兒脾虛泄瀉R C T的臨床有效性進(jìn)行Meta分析。

本研究最終納入15項(xiàng)研究（包括1820例患兒）。Meta分析結(jié)果顯示，七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉，比常規(guī)西藥治療具有更高的臨床治愈率。但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量偏低，該結(jié)果仍應(yīng)謹(jǐn)慎看待。

本研究由于納入研究病例數(shù)較少，質(zhì)量偏低，目前尚不能得到完全可靠的陽(yáng)性結(jié)論。納入研究的局限性包括：1）地區(qū)局限性。所有納入研究試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國(guó)，其他國(guó)家和地區(qū)的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究；2）所有納入研究均未提及治療組和對(duì)照組之間的基線細(xì)節(jié)，僅籠統(tǒng)說(shuō)明兩組具有一致性；3）臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能較好地遵循隨機(jī)、對(duì)照、盲法的原則；4）診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一、嚴(yán)格、客觀的指標(biāo)；5）對(duì)隨訪和不良反應(yīng)的觀察重視不夠，沒有研究描述退出/失訪情況，未行意向性分析；6）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用欠規(guī)范。

建議今后相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)注意以下幾方面：1）納入研究應(yīng)依據(jù)國(guó)際最新指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一診斷與療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，并明確中醫(yī)辨證分型，制定嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)；2）治療組與對(duì)照組的基線資料應(yīng)被完整描述；3）對(duì)患者的隨訪應(yīng)引起足夠重視，以便觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況；4）進(jìn)一步規(guī)范統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的應(yīng)用。

[1]吳迪.小兒腹瀉臨床用藥的發(fā)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006，13(18)：3209-3210．

[2]汪受傳.中醫(yī)兒科學(xué)[M].第1版.人民衛(wèi)生出版社，1998：682-697.

[3]The World Health Organization，United Nations Children,sFund，WHO/UNICEF Joint Statement:Clinical Management of Acute Diarrhoea [C].The United Nations Children's Fund/World Health Organization,2004.

[4]Thapar N,Sanderson IR.Diarrhoea in children：an interface between developing and developed countries [J].Laneet,2004,363:641-653.

[5]陳恒.七味白術(shù)散加味治療嬰幼兒腹瀉186例[J].陜西中醫(yī)，2008，29（7）：864.

[6]華濤.七味白術(shù)散加味治療小兒腹瀉164例.河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，23（3）：220.

[7]柏松林.七味白術(shù)散加減治療嬰幼兒腹瀉52例[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2002,8（6）：325.

[8]申白浪.加味七味白術(shù)散治療小兒腹瀉100例療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2001,3（11）：875.

[9]桂榮.七味白術(shù)散治療嬰幼兒腹瀉102例療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（15）：135.

[10]李育秀，王炳坤.七味白術(shù)散治療小兒泄瀉156例[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2003，38（8）：586.

[11]劉玉珍，胡思源.七味白術(shù)飲片顆粒治療小兒脾虛泄瀉療效觀察[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2005，12（6）：59.

[12]楊志華,楊文華.七味白術(shù)散治療小兒脾虛泄瀉23例[J].甘肅中醫(yī)，2010，23（12）：36.

[13]王蘇莉.七味白術(shù)散治療小兒遷延性腹瀉126例臨床觀察[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2007，18（10）：2533.

[14]衛(wèi)群.七味白術(shù)散加減治療秋季腹瀉腹瀉106例臨床觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（8）：1739-1740.

[15]張莉，李巧林.七味白術(shù)散加味聯(lián)合蒙脫石散治療42例小兒遷延性腹瀉的臨床觀察[J].中國(guó)臨床研究，2013，26（4）：404-405.

[16]黃新華.七味白術(shù)散加味治療小兒秋季腹瀉60例體會(huì)[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥.2013，5（10）：130.

[17]張麗紅.七味白術(shù)散聯(lián)合西藥治療小兒輪狀病毒腸炎50例[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技,2013，20(2)：152.

[18]潘俊文.七味白術(shù)散聯(lián)合西藥治療秋季腹瀉對(duì)照觀察[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2012，26（8）：43-44.

[19]劉小燕.七味白術(shù)散治療嬰幼兒慢性腹瀉45例療效觀察[J].中國(guó)臨床研究,2012，4（10）：98-99.

[20]郁星峰.健脾利濕法治療小兒脾虛型泄瀉40例臨床觀察[J].河北中醫(yī),2014,36(2):202-203.

[21]張衛(wèi)東,劉婷,劉佳淳子，等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件分析劉云山主任醫(yī)師治療小兒泄瀉用藥經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)兒科雜志,2013,9(5):1-5.

[22]陳團(tuán)營(yíng),樊蔚虹，侯江紅，等.嬰瀉顆粒配合特定穴推拿療法治療急性小兒泄瀉56例[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2013,19(8):972-974.

[23]劉婷,劉佳淳子,田新峰，等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析劉云山主任醫(yī)師治療小兒泄瀉用藥經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)臨床研究,2013,5(14):10-13.

[24]徐蘊(yùn)杰,徐文江，馬玉紅，等.香萸止瀉散敷臍治療小兒泄瀉82例臨床觀察[J].河北中醫(yī),2012,34(2):209.

[25]陸振瑜,孫晶,趙涇涇.葛根芩連湯聯(lián)合思密達(dá)治療濕熱型小兒泄瀉隨機(jī)平行對(duì)照研究[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2014,28(5):100-102.

[26]薛麗莉,薛金,杜晨光，等.益脾止瀉湯治療小兒脾虛泄瀉的臨床研究[J].河北中醫(yī),2009,31(4):510-511.

[27]雷建波,李江山,王德軍.試從劉氏與三字經(jīng)派小兒推拿治療脾虛型泄瀉的差異看劉氏推拿理論[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué),2013,4(1):41-43.

[28]劉冰華，李希斌.溫陽(yáng)活血法治療小兒脾腎陽(yáng)虛型泄瀉100例[J].河北中醫(yī),2004,26(7):509-509.

[29]賈元斌,黎祖瓊,鄧瑜.運(yùn)用劉開運(yùn)“五經(jīng)推拿法”治療小兒泄瀉臨床療效及理論研究[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué),2011,2(34):5-6.