龐曉斌，余瑞雙，謝欣梅，杜冠華

(1.河南大學(xué) 藥物研究所，河南 開封 475004； 2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所 國(guó)家藥物篩選中心，北京 100050)

缺血性中風(fēng)基于神經(jīng)血管單元的研究進(jìn)展

龐曉斌1，余瑞雙1，謝欣梅1，杜冠華2*

(1.河南大學(xué) 藥物研究所，河南 開封 475004； 2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所 國(guó)家藥物篩選中心，北京 100050)

摘要：本文概述了缺血性中風(fēng)的病理機(jī)制以及神經(jīng)血管單元(neurovascular unit，NVU)的概念和缺血性損傷對(duì)神經(jīng)血管單元的影響，強(qiáng)調(diào)了針對(duì)“神經(jīng)血管單元”的保護(hù)對(duì)缺血性中風(fēng)防治的意義。

關(guān)鍵詞：中風(fēng)；缺血損傷；神經(jīng)血管單元

中圖分類號(hào)：R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：號(hào)： 1672-7606(2015)01-0001-05

收稿日期：2014-12-19

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81273652)。

作者簡(jiǎn)介：龐曉斌(1973-)，男，河南洛陽人，博士，副教授，從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制研究工作。

通訊作者：*杜冠華(1956-)，男，山東滕州人，研究員，博士生導(dǎo)師，從事藥物發(fā)現(xiàn)的理論與技術(shù)研究工作。

Abstract:This article summarized the pathophysiology of ischemic stroke and neurovascular unit(NVU)concepts， and the influence of ischemic injury on NVU, emphasized the significance of the "nerve vascular cell" protection in the prevention and cure of ischemic stroke.

Research Progress of Ischemic Stroke Based on Neurovascular Unit

PANG Xiao bin1, YU Rui shuang1, DU Guan hua2*, XIE Xin mei1

(1PharmaceuticalInstitute,HenanUniversity,Kaifeng,Henan475004,China; 2NationalCentreforPharmaceuticalScreening,InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)

Key words: stroke; ischemit injury; nevrovascular unit

中風(fēng)是一種急性腦血管疾病，是導(dǎo)致全球人口死亡的第三大原因和致殘率最高的疾病[1]。中風(fēng)分為缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)，其中缺血性中風(fēng)較為常見，約占中風(fēng)病例的80%，生存者中的病殘率達(dá)70%～80%[2,3]。目前，缺血性中風(fēng)的治療主要采取溶栓和/或神經(jīng)保護(hù)措施,針對(duì)缺血性中風(fēng)的治療，這兩種治療措施都未達(dá)到理想效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)單一細(xì)胞途徑或細(xì)胞類型的治療顯然是不夠的，有效的治療措施必須超越單一細(xì)胞類型，找到一個(gè)腦缺血損傷后整合的藥物作用靶點(diǎn)。

1缺血性中風(fēng)的病理機(jī)制及目前治療存在的問題

1.1　缺血性中風(fēng)的病理機(jī)制

缺血性中風(fēng)是由于血管阻塞引起腦缺血損傷而致局灶或全腦的功能障礙。根據(jù)缺血區(qū)域損傷的不同程度分為缺血中心區(qū)和缺血半暗帶。在缺血中心區(qū)，血供迅速下降，導(dǎo)致ATP合成減少，能量供應(yīng)不足，離子穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重失衡，代謝紊亂，細(xì)胞將在幾分鐘內(nèi)死亡；而在缺血周邊的半暗帶區(qū)域，細(xì)胞不同程度受損,死亡相對(duì)較慢，是通過積極拯救可以恢復(fù)功能的區(qū)域。但是，半暗區(qū)處于低灌注狀態(tài)，一旦超過了黃金溶栓時(shí)間窗之后，半暗區(qū)大部分的細(xì)胞由于長(zhǎng)時(shí)間的缺血最終仍將走向死亡。所以，中風(fēng)治療需要通過早期再灌注恢復(fù)供血及神經(jīng)保護(hù)等手段拯救趨于死亡的半暗帶細(xì)胞[4,5]。

缺血性腦損傷的病理機(jī)制十分復(fù)雜，主要涉及各種細(xì)胞內(nèi)外因素如興奮性氨基酸毒性、鈣超載、一氧化氮、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等。

1.1.1興奮性氨基酸毒性和細(xì)胞內(nèi)鈣超載腦缺血后，由于能量耗竭和胞膜去極化，導(dǎo)致離子穩(wěn)態(tài)失衡和神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸)的釋放及其重?cái)z取抑制，導(dǎo)致具有神經(jīng)毒性的谷氨酸在細(xì)胞間隙積聚；過多的谷氨酸與NMDA和AMPA受體結(jié)合引起鈣內(nèi)流，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體上的磷脂酶、鈣依賴蛋白酶及一氧化氮合酶(NOS)等活化，影響線粒體膜的通透性，并誘導(dǎo)產(chǎn)生大量氧自由基引起膜脂質(zhì)過氧化等反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)的功能及膜的完整性，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡或凋亡[6,7]。另外，離子型谷氨酸受體促使過量Na+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和組織水腫。

1.1.2氧化應(yīng)激生理情況下氧自由基產(chǎn)生于線粒體，體內(nèi)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化防御系統(tǒng)可及時(shí)將其清除。缺血引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載或能量代謝障礙刺激線粒體產(chǎn)生過多的氧自由基，限制了內(nèi)源性清除機(jī)制并導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的過氧化[8,9]。氧自由基和氧化應(yīng)激促進(jìn)線粒體的MPTP孔形成，使氧化磷酸化和ATP形成所需的質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)受損，使細(xì)胞損傷，甚至凋亡或死亡[10]。

1.1.3硝化應(yīng)激硝化應(yīng)激由一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)家族調(diào)節(jié)。腦缺血后鈣內(nèi)流增加，內(nèi)流的鈣離子與鈣調(diào)素(Calmodulin，CaM)結(jié)合，激活一氧化氮合酶，導(dǎo)致一氧化氮過量合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，加重缺血性損傷[11]。

1.1.4炎癥反應(yīng)腦缺血后，由于腦部動(dòng)脈缺血后微血管灌流量急劇下降，引起各種炎癥細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)和星形膠質(zhì)細(xì)胞)激活，粘附因子、細(xì)胞因子等的趨化作用及炎性細(xì)胞的滲出等。激活的中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，如TNF-a、IL-1B、iNOS、環(huán)氧化酶-2 (COX-2)和單核趨化蛋白1 (MCP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、粘附分子等，可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，降解細(xì)胞外基質(zhì)、增加毛細(xì)血管通透性等一系列繼發(fā)性腦缺血損傷。腦缺血再灌注后，中性粒細(xì)胞在粘附分子的參與下粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，阻塞微循環(huán)血管，引起機(jī)械性阻塞作用,形成無復(fù)流現(xiàn)象，從而影響腦組織的血液供應(yīng)，加重細(xì)胞的缺血性損傷[12-14]。

1.1.5細(xì)胞凋亡上述機(jī)制之間緊密聯(lián)系，互為因果，介導(dǎo)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管成分的損傷，在亞細(xì)胞水平，影響線粒體、細(xì)胞核、細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體的功能，最終導(dǎo)致半暗帶區(qū)缺血細(xì)胞的凋亡或壞死。

1.2　缺血性中風(fēng)目前治療的困惑

盡管對(duì)于缺血過程的興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但臨床上治療中風(fēng)的有效策略仍有許多需要思考的地方。因?yàn)槟X缺血不僅損傷神經(jīng)元，而且會(huì)傷及對(duì)神經(jīng)元起支持作用的星形膠質(zhì)細(xì)胞及其他膠質(zhì)細(xì)胞，以及起信號(hào)中繼作用的神經(jīng)元軸突和為神經(jīng)組織供能的微血管，針對(duì)單一的細(xì)胞途徑或細(xì)胞類型的治療是不夠的。多年的臨床試驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)研究表明，腦缺血后急性損傷及再灌注后的損傷涉及多種細(xì)胞、不同機(jī)制，針對(duì)腦缺血損傷病理生理過程中多數(shù)關(guān)鍵分子的單一治療方式均未取得良好的預(yù)期效果?！吧窠?jīng)血管單元”打破了單一細(xì)胞類型的局限，從腦缺血損傷后的多靶點(diǎn)角度探索其作用機(jī)制，為腦缺血損傷的治療提供了新思路。

2神經(jīng)血管單元與缺血性中風(fēng)的關(guān)系

2.1　神經(jīng)血管單元的概念

神經(jīng)血管單元(neurovascular unit，NVU)是美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所(NINDS)提出的中風(fēng)研究和治療的整合靶點(diǎn)和概念模型，也可以說是神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能單位[15]。神經(jīng)血管單元主要包括神經(jīng)元、血腦屏障(blood brain barrier, BBB)、小膠質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)。BBB是NVU中的重要結(jié)構(gòu)，由星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、周細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成[16]。

NVU旨在強(qiáng)調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮間相互聯(lián)系和相互影響的重要性，為缺血性腦損傷機(jī)制提供了新的靶點(diǎn)，從整體水平上研究神經(jīng)元損傷及其保護(hù)機(jī)制，為臨床治療提供新依據(jù)。

2.2　神經(jīng)血管單元各組分間的聯(lián)系

多種神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)分子、電解質(zhì)和介質(zhì)等參與NVU中各成分間的信號(hào)聯(lián)系，而NVU中各成分間的有效聯(lián)系是保證神經(jīng)細(xì)胞功能和正常腦供血的物質(zhì)基礎(chǔ)。

近年來的許多研究發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞(神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)通過 RhoGTP 信號(hào)通路參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、毛細(xì)血管的發(fā)生和重塑，將膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)前者可促進(jìn)后者向血管的演化；同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元前體和膠質(zhì)細(xì)胞的分化也有導(dǎo)向作用。離體實(shí)驗(yàn)[17]顯示，周細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用能促進(jìn) MMP-9 的分泌。腦血管內(nèi)皮細(xì)胞還可以通過分泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的方式, 使神經(jīng)元免受缺血、缺氧和應(yīng)激等損害[18]。鈣離子通過作用于腦動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞進(jìn)行血管舒縮的調(diào)節(jié)機(jī)制也是許多學(xué)者研究腦損傷的熱點(diǎn)。

2.3　神經(jīng)血管單元研究進(jìn)展

隨著 NVU 概念的提出，人們逐漸從過去聚焦于單一神經(jīng)元成分轉(zhuǎn)變?yōu)橐?NVU 為整體的結(jié)構(gòu)及功能的觀察。其中，神經(jīng)元、微血管和BBB生理和病理狀態(tài)下的形態(tài)學(xué)改變?nèi)允顷P(guān)注的重點(diǎn)。Hawkins 等[19,20]利用埃文斯蘭和熒光素鈉快速有效地評(píng)價(jià)BBB的滲透性，利用激光共聚焦顯微鏡觀察BBB的破壞和神經(jīng)元軸突、樹突的變化。波蘭學(xué)者應(yīng)用電鏡技術(shù)對(duì)老年性癡呆患者腦組織中新生血管、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行觀測(cè)。Jiang等[21]利用磁共振成像技術(shù)，通過監(jiān)測(cè)滲透系數(shù)(Ki) 和容積分布(Vp) 等滲透相關(guān)參數(shù)對(duì)BBB滲透性進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)此方法具有高度敏感性。此外，有人[22]將共聚焦顯微鏡獲得的圖像信息輸入計(jì)算機(jī)，運(yùn)用定量圖像分析的方法對(duì)NVU結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。也有利用小鼠腦栓塞模型，應(yīng)用磁共振彌散加權(quán)成像、組織病理學(xué)和激光共聚焦顯微鏡技術(shù)對(duì)神經(jīng)元和新生血管進(jìn)行全面評(píng)價(jià), 揭示了NVU在腦卒中病理改變中的地位[23]。

2.4　腦缺血對(duì)神經(jīng)血管單元的影響

在缺血性中風(fēng)發(fā)生時(shí)，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及微血管均受到傷害，而神經(jīng)元在腦組織中所占比例不足5%，更多成分為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和微血管，所以，更應(yīng)當(dāng)關(guān)注缺血引起的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及微血管損害對(duì)神經(jīng)功能的影響。

腦缺血損傷時(shí)NVU發(fā)生了復(fù)雜的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)：腦缺血會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的激活，激活的炎癥細(xì)胞釋放有毒介質(zhì)造成組織損傷從而引發(fā)廣泛的炎癥反應(yīng)[24,25]。上游事件如活性氧(ROS)的產(chǎn)生以及細(xì)胞內(nèi)鈣超載也會(huì)引起免疫反應(yīng)，最終造成炎癥細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)。炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)表現(xiàn)為細(xì)胞因子、趨化因子等表達(dá)增加，炎癥因子激活及表達(dá)增加；中性粒細(xì)胞黏附，膠質(zhì)細(xì)胞活化、遷移及形態(tài)改變；基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增加，微血管通透性增高，血管基膜成分降解，星形膠質(zhì)細(xì)胞終足與血管基膜分離，星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，缺血神經(jīng)元去極化，谷氨酸釋放增加，鈣離子超載，最終啟動(dòng)凋亡途徑[26]。

由于BBB是神經(jīng)血管單元的主要結(jié)構(gòu)，其通透性的改變會(huì)對(duì)神經(jīng)血管單元的功能或結(jié)構(gòu)造成較大影響。缺血導(dǎo)致 BBB 通透性增加，緊密連接(TJ) 的結(jié)構(gòu)蛋白咬合蛋白(occludin)、閉合蛋白(claudin) 和閉鎖小帶蛋白ZO(zonular occludens protein)-1 等蛋白表達(dá)的下降[27-30]。尤其在缺血期間，多種黏附分子和細(xì)胞因子表達(dá)量增加，如細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1 ( VCAM-1)、CD44，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(ECAM-1)、E-選擇素及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達(dá)變化，使BBB的通透性增加，是促進(jìn)白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移的必要過程，其在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用[31-33]。

2.5　神經(jīng)血管單元保護(hù)在缺血性中風(fēng)治療中的應(yīng)用

大量研究證實(shí)，腦缺血導(dǎo)致了血管系統(tǒng)與神經(jīng)組織之間的相互損傷，NVU的完整性和功能的全面性被破壞。因此，只有針對(duì)NVU的全面保護(hù)而非單純針對(duì)神經(jīng)元保護(hù)的藥物才能有效治療中風(fēng)。

神經(jīng)血管單元保護(hù)包括神經(jīng)保護(hù)、血管保護(hù)、膠質(zhì)保護(hù)三方面，是更為全面、深入的腦保護(hù)。一些在體和離體實(shí)驗(yàn)也觀察到諸如喬松素、雌激素和辛伐他汀等物質(zhì)可以通過改善BBB通透性、促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的分化再生等多靶點(diǎn)對(duì) NVU 產(chǎn)生保護(hù)作用[34-36]；抑制腫瘤壞死因子家族, TWEAK-Fn14通道參與維持了腦缺血后 BBB的完整性, 也對(duì)NVU有保護(hù)作用[37,38]；血管新生也是疾病后NVU 多靶點(diǎn)干預(yù)的重要環(huán)節(jié)，VEGF可促進(jìn)腦缺血后的血管新生[39,40]，人類重組紅細(xì)胞生成素(rhEPO)可促進(jìn)神經(jīng)血管重塑蛋白的表達(dá)，對(duì)微血管的發(fā)生和NVU 的重塑有重要作用[41]。

3結(jié)語

缺血性中風(fēng)是多種機(jī)制的復(fù)雜病理過程，單純針對(duì)某一個(gè)單一的分子靶點(diǎn)，甚或某一單一類型的細(xì)胞，都難以收到良好的治療效果。而“神經(jīng)血管單元 ”概念的提出，為整體研究大腦對(duì)血管病理變化的反應(yīng)提供了一個(gè)框架，亦為了解藥物調(diào)節(jié)大腦微血管通透性的不同途徑提供了研究基礎(chǔ)，為當(dāng)前神經(jīng)疾病研究及治療提供了理論依據(jù)。單純的神經(jīng)保護(hù)及針對(duì)血管的治療方法已經(jīng)不能適應(yīng)當(dāng)今系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的需求，因此，在整體水平靶向性針對(duì)神經(jīng)血管單元有可能為中風(fēng)的治療帶來新的機(jī)遇。

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