成 璇，吳戰(zhàn)軍

1.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東濟(jì)南250062;2.中國(guó)人民解放軍第456 醫(yī)院消化內(nèi)科

嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要為吞咽困難、食物嵌塞、反流樣癥狀，組織學(xué)為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)≥15 個(gè)/每高倍鏡視野(high power field，hpf)，抑酸治療無(wú)效或食管pH 檢測(cè)無(wú)異常，并排除繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多［1］。其發(fā)病率約0.5‰［2］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，但美國(guó)食品及藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)尚未批準(zhǔn)相關(guān)藥物，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)優(yōu)化治療方案至關(guān)重要。本文就現(xiàn)有治療方案的療效及安全性作一概述。

1 飲食治療

約50%的EoE 患者伴發(fā)變應(yīng)性疾病，且常由食物變應(yīng)原誘發(fā)［3］，主要有3 種飲食模式:(1)要素飲食:以氨基酸為基礎(chǔ)的配方飲食替代整蛋白飲食;(2)剔除飲食:根據(jù)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)、特應(yīng)性斑帖試驗(yàn)(atopy patch test，APT)或體外過(guò)敏原檢測(cè)(如immuno CAP)等，剔除致敏食物;(3)6 種食物剔除性飲食(empiric six-food slimination diet，SFED):剔除牛奶、麩質(zhì)、雞蛋、花生/堅(jiān)果、海鮮［4］。

Arias 等［4］以Eos ＜15/hpf 作為緩解指標(biāo)，對(duì)飲食干預(yù)誘導(dǎo)組織學(xué)緩解的研究進(jìn)行薈萃分析，顯示要素飲食對(duì)90.8%的EoE 患者有效，SFED 對(duì)72.1%的患者有效，剔除飲食對(duì)45.5%的患者有效，其他飲食方案(無(wú)牛奶飲食、無(wú)麩質(zhì)飲食等)無(wú)效。另有研究指出要素飲食在所有治療方案(包括局部類固醇治療)中應(yīng)答最好，緩解率高達(dá)96%［5］。部分患兒通過(guò)SFED治療可達(dá)到脫敏［6］。個(gè)性化鑒定致敏食物有助于患者恢復(fù)飲食習(xí)慣，提高依從性。鑒于變應(yīng)原試驗(yàn)的平均陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均低于50%，口服食物挑釁(oral food provocation，OFP)成為診斷變應(yīng)原的金標(biāo)準(zhǔn)［7］，其臨床意義仍需進(jìn)一步檢驗(yàn)。

2 藥物治療

2.1 類固醇 局部類固醇用于治療EoE 已有15 年，控制炎癥反應(yīng)能誘導(dǎo)活動(dòng)期患者組織學(xué)快速緩解，被認(rèn)為是一線治療藥物［8］。有2 種常見(jiàn)類型:吞咽用于治療哮喘的吸入型制劑和口服黏漿制劑［9］。后者被認(rèn)為與食管接觸更好，藥效更佳［10］。

Butz 等［11］研究接受丙酸氟替卡松(FP)治療3 個(gè)月后EoE 患者的組織學(xué)應(yīng)答，顯示65%患者達(dá)到完全緩解(CR)，減量后僅73% 維持CR，20% 部分緩解(PR)。FP 可以緩解燒心的癥狀。但對(duì)氟替卡松抵抗者、安慰劑組無(wú)一達(dá)到CR。依從性、年齡、性別、過(guò)敏體質(zhì)與患者對(duì)FP 的應(yīng)答無(wú)關(guān)。Alexander 等［12］報(bào)道EoE 成人患者吞咽氟替卡松誘導(dǎo)組織學(xué)緩解，而不誘導(dǎo)癥狀緩解。Kuchen 等［13］報(bào)道類固醇可以降低EoE患者食物嵌塞的風(fēng)險(xiǎn)。

該病停用類固醇后易復(fù)發(fā)，但長(zhǎng)期頻繁服用類固醇難以避免不良反應(yīng)，據(jù)報(bào)道15% ～25%無(wú)癥狀霉菌性食管炎與類固醇有關(guān)［14］。忽略其不良反應(yīng)，EoE 患者對(duì)食療的應(yīng)答與局部類固醇治療效果相當(dāng)［15］。因此類固醇藥物臨床實(shí)踐的安全性及優(yōu)越性有待進(jìn)一步研究。

2.2 免疫調(diào)節(jié)藥物 EoE 發(fā)病與Th2 細(xì)胞功能紊亂相關(guān)［16］，源于Th2 細(xì)胞的IL-5 對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化、活化起關(guān)鍵作用［17］，食管嗜酸性粒細(xì)胞包括產(chǎn)生肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子IL-9 的大多數(shù)細(xì)胞［IL-9(+)細(xì)胞］，EoE 還與肥大細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)［18］。類固醇、剔除性飲食有效但不特異，且降低患者生活質(zhì)量。目前特異性強(qiáng)的方案，如新型生物制劑抗IL-5(如美泊利單抗)成為研究的熱點(diǎn)。

據(jù)報(bào)道美泊利單抗可以減少EoE 患兒食管組織中肥大細(xì)胞和IL-9 細(xì)胞的數(shù)目。40%的患者治療后組織學(xué)緩解，77%的患者肥大細(xì)胞數(shù)目減少。應(yīng)答者中肥大細(xì)胞數(shù)目從62/hpf 減少至19/hpf，與嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目相關(guān)，IL-9(+)細(xì)胞數(shù)目由102/hpf 減少至71/hpf，均較無(wú)應(yīng)答者顯著減少［18］。抗IL-5 治療可以緩解嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)炎癥反應(yīng)［19］。

免疫調(diào)節(jié)治療已在動(dòng)物模型中取得成果，但人類臨床試驗(yàn)仍需探索。降低Th2 應(yīng)答可利用相關(guān)的各個(gè)環(huán)節(jié)，如阻滯關(guān)鍵Th2 細(xì)胞因子，抑制Th2 細(xì)胞因子合成，阻滯關(guān)鍵的Th2 效應(yīng)器分子，抑制Th2 應(yīng)答中重要的細(xì)胞，刺激Th1 應(yīng)答等［20］。PGD2 抑制劑、抗TNFα、抗CRTH、抗IL-13 等藥物正在探索中。

3 食管擴(kuò)張術(shù)

EoE 病理學(xué)改變有食管組織重塑，表現(xiàn)為上皮下纖維化、食管黏膜脆性，部分患者有吞咽困難、食物嵌頓，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管環(huán)、食管裂隙、食管狹窄等［21］。當(dāng)8 ～9 mm 外徑的成人胃鏡無(wú)法通過(guò)或抵抗明顯時(shí)即可診斷為食管狹窄，此時(shí)首選食管擴(kuò)張術(shù)。

食管擴(kuò)張術(shù)分為球囊擴(kuò)張和金屬絲引導(dǎo)探條擴(kuò)張。目前尚無(wú)明確的擴(kuò)張目標(biāo)值，但大多數(shù)患者食管內(nèi)徑擴(kuò)張至16 ～18 mm 時(shí)，癥狀即可明顯改善。并發(fā)食管狹窄的EoE 患者，擴(kuò)張術(shù)能長(zhǎng)期緩解癥狀，但不誘導(dǎo)組織學(xué)緩解?；颊吣褪苄暂^好［22］。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥有食管穿孔、出血、住院治療，一項(xiàng)系統(tǒng)分析指出EoE 食管擴(kuò)張術(shù)后大多數(shù)患者出現(xiàn)黏膜撕裂，僅0.1%的患者并發(fā)穿孔［23］。輕微并發(fā)癥有胸骨后疼痛，發(fā)生率約4%，撲熱息痛能有效緩解［24］。

4 展望

飲食、藥物、食管擴(kuò)張術(shù)均是EoE 有效的治療方案。飲食治療能誘導(dǎo)癥狀及組織學(xué)緩解，但成人依從性較差。類固醇治療能快速誘導(dǎo)組織學(xué)緩解，能否誘導(dǎo)癥狀緩解仍有爭(zhēng)議，且無(wú)特異性，其不良反應(yīng)導(dǎo)致難以長(zhǎng)期頻繁應(yīng)用。特異性生物制劑的療效及安全性仍需進(jìn)一步臨床研究。食管擴(kuò)張術(shù)適用于并發(fā)食管狹窄的患者，僅緩解癥狀，不能誘導(dǎo)組織學(xué)緩解，其安全性尚可，嚴(yán)重并發(fā)癥罕見(jiàn)。

EoE 臨床癥狀多變，目前致病機(jī)制尚不完全明確，可能與環(huán)境、遺傳、免疫功能紊亂相關(guān)，需要更深入地了解其分子水平的發(fā)病機(jī)制，研發(fā)特異性生物制劑，達(dá)到癥狀和組織學(xué)雙緩解的同時(shí)，有較好的依從性。

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