周 恒，王真真，陳乃宏,3*(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心，北京 100730；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100050；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208)

補(bǔ)益藥抗衰老作用機(jī)制研究進(jìn)展

周 恒1,2，王真真1,2，陳乃宏1,2,3*
(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心，北京 100730；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100050；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410208)

衰老是機(jī)體隨著時(shí)間推移，其組織、器官多種生理功能自發(fā)減退的過程。它是老年相關(guān)性疾病的重要危險(xiǎn)因素。近年來對(duì)衰老機(jī)制的研究取得了一系列新進(jìn)展。本文綜述了補(bǔ)益藥及其復(fù)方抗衰老作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展，為補(bǔ)益藥及以補(bǔ)益作用為主的保健品開發(fā)提供理論參考。

衰老；補(bǔ)益藥；氧化應(yīng)激；代謝；免疫系統(tǒng)；炎癥；自噬

衰老是生物體在遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用下，隨著時(shí)間推移其組織器官等功能自發(fā)衰退的綜合表現(xiàn)。人體衰老是由輕微到逐步加重，從細(xì)胞衰老、數(shù)量減少發(fā)展到組織、器官退行性改變，直至疾病、死亡的漫長動(dòng)態(tài)變化過程。衰老具有累積性、普遍性、漸進(jìn)性、內(nèi)生性、危害性的特征[1]，加上個(gè)體差異性和各種臟器特異性，因此衰老常以復(fù)雜的形式表現(xiàn)出來[2]。

抗衰老的目的是推遲或減少老年相關(guān)性疾病的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)人口健康老齡化，不單純追求延長個(gè)體的壽命預(yù)期，而更注重提高人類生存質(zhì)量。有效的抗衰老方案包括飲食、運(yùn)動(dòng)、心理方面的調(diào)節(jié)以及適當(dāng)補(bǔ)充抗衰老制品等各個(gè)方面[3]。

對(duì)衰老機(jī)制的研究，中醫(yī)基礎(chǔ)理論強(qiáng)調(diào)以臟腑為核心，形成了腎虛、肝郁、氣虛血瘀、脾胃虛弱等多種互相補(bǔ)充滲透的學(xué)說[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于衰老機(jī)制研究有很多假說，目前的代表性學(xué)說包括自由基假說、端粒丟失假說、線粒體DNA損傷學(xué)說等。

補(bǔ)益類藥物具有調(diào)整機(jī)體陰陽失衡，補(bǔ)益不足的作用，常用于人體各種虛證及虛損不足的治療[5]。中醫(yī)歷經(jīng)幾千年的臨床實(shí)踐，在如何延年益壽和抗衰老方面積累了豐富的用藥經(jīng)驗(yàn)，其中補(bǔ)益氣血類和滋陰助陽類中藥抗衰老療效尤為突出[6]。本文對(duì)補(bǔ)益藥及其復(fù)方抗衰老作用機(jī)制研究進(jìn)行綜述，旨在為開發(fā)補(bǔ)益藥、增強(qiáng)臨床療效等研究工作提供參考。

1 補(bǔ)益藥抗衰老的作用機(jī)制

1.1 抗氧化應(yīng)激

自由基假說認(rèn)為機(jī)體自由基不斷產(chǎn)生與消除的動(dòng)態(tài)平衡被破壞后，體內(nèi)的過量自由基通過攻擊細(xì)胞膜及核酸、蛋白質(zhì)和酶等生物大分子，引起生物酶活力下降，基因遺傳功能異常，致使細(xì)胞衰老、死亡[7-8]。補(bǔ)益藥可以提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶活力，抑制丙二醛和脂褐素的產(chǎn)生，減少過量自由基的堆積，減輕自由基對(duì)細(xì)胞膜和生物大分子的損傷。另外補(bǔ)益藥富含微量元素，可以通過參與抗氧化酶活性中心的構(gòu)建，促進(jìn)自由基的歧化，起到清除自由基的作用。同時(shí)，補(bǔ)益藥中的如硒、鐵等一類微量元素自身也具有抗氧化功能，中和自由基[9]。補(bǔ)益藥可抑制過量自由基的產(chǎn)生和直接清除自由基，維持機(jī)體抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)功能平衡，從多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)抗自由基對(duì)細(xì)胞和組織的損傷，發(fā)揮抗衰老作用。

1.2 抗DNA損傷

端粒與端粒酶的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)功能闡明使衰老機(jī)制研究形成了新的學(xué)說。研究表明當(dāng)端粒因多次復(fù)制磨損縮短后，細(xì)胞將停止分裂的進(jìn)程，走向衰老、死亡[10]。端粒酶能夠使端粒得到延伸從而保護(hù)染色體末端的穩(wěn)定[11]。在細(xì)胞水平上，補(bǔ)益藥可通過改變細(xì)胞端粒酶活性發(fā)揮抗細(xì)胞衰老的作用[12]；在自然衰老小鼠實(shí)驗(yàn)中，補(bǔ)益藥可顯著增強(qiáng)腦組織端粒酶活性，抑制染色體末端端粒長度的縮短，從而改善老年小鼠認(rèn)知能力，改善自然衰老小鼠與年齡相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)和行為學(xué)改變[13-14]。補(bǔ)益藥能提高機(jī)體抗DNA損傷能力及DNA損傷修復(fù)能力，保護(hù)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)完整，增強(qiáng)細(xì)胞的分裂、增殖能力從而延緩衰老[15]。

1.3 調(diào)節(jié)機(jī)體代謝

生化副反應(yīng)產(chǎn)生的不可降解產(chǎn)物大量堆積是引起衰老的原因[16]。對(duì)果蠅代謝物的實(shí)驗(yàn)研究表明，衰老與隨著年齡增長而積累的代謝產(chǎn)物相關(guān)[17]。補(bǔ)益藥可減少代謝產(chǎn)物中晚期糖基化終末產(chǎn)物的生成累積，發(fā)揮抗衰老作用[18]。補(bǔ)益藥可提高環(huán)磷酸腺苷含量，調(diào)節(jié)糖和脂質(zhì)代謝，減少不可降解產(chǎn)物生成。補(bǔ)益藥可通過降低衰老模型單胺氧化酶B的活性，改變中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量，提高神經(jīng)可塑性和大腦神經(jīng)思維活動(dòng)能力，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)功能失常起到改善作用，延緩衰老[19]。

1.4 改善內(nèi)分泌功能

人體生命活動(dòng)受神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的控制調(diào)節(jié)。下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)軸是神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分。它是一個(gè)可通過直接作用和反饋互動(dòng)使機(jī)體具有環(huán)境適應(yīng)性和抵抗力的復(fù)雜體系[20]。伴隨年齡增長，人體內(nèi)分泌系統(tǒng)某些激素合成、分泌減少，機(jī)體靶組織上激素受體的表達(dá)水平下降，因此對(duì)某些激素或活性物質(zhì)反應(yīng)敏感性減低，導(dǎo)致人體對(duì)激素平衡失調(diào)的反饋敏感性和調(diào)節(jié)功能逐漸降低[21]。這些因素共同作用導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，加速了機(jī)體衰老進(jìn)程[22]。補(bǔ)益藥可通過調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)和腎上腺素能系統(tǒng)的功能，增強(qiáng)外周腎上腺皮質(zhì)和生殖系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能，能顯著增加激素合成、分泌水平，增加激素受體的表達(dá)水平，從而改善內(nèi)分泌水平，延緩人體衰老。

1.5 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能

隨著年齡增加，人體免疫系統(tǒng)功能逐漸退化，出現(xiàn)免疫系統(tǒng)衰老，表現(xiàn)為對(duì)體內(nèi)細(xì)胞或分子的細(xì)微變化識(shí)別能力下降，即使識(shí)別后，也難以調(diào)動(dòng)有效的免疫反應(yīng)加以清除。另一方面，免疫反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎性因子不能得到有效調(diào)控可導(dǎo)致機(jī)體處于一種慢性的、低程度的炎性狀態(tài)，使體內(nèi)微環(huán)境改變從而引發(fā)老齡性相關(guān)疾病，可見炎性反應(yīng)與衰老有密切關(guān)系[23]。雷帕霉素靶蛋白（TOR）通過激活NF-κB信號(hào)通路參與炎性衰老的過程[24]。特異性作用于TOR的免疫抑制劑雷帕霉素能明顯地延長小鼠的壽命[25]，進(jìn)一步證實(shí)在細(xì)胞和分子水平上適度調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，可以延緩衰老。補(bǔ)益藥能抑制衰老伴隨的促炎因子水平的升高，維持抗炎細(xì)胞因子水平，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，延緩機(jī)體的組織老化與損傷[26]。補(bǔ)益藥能有效提高衰老模型小鼠的肝臟指數(shù)和脾臟指數(shù)[27]，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖能力，提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)細(xì)胞免疫和增強(qiáng)體液免疫，從而調(diào)節(jié)免疫功能延緩免疫老化，發(fā)揮抗衰老作用。

1.6 活化自噬

自噬是保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗應(yīng)激的一種調(diào)節(jié)方式，它通過依賴于溶酶體的細(xì)胞分解代謝過程,降解衰老或損傷的細(xì)胞器等細(xì)胞結(jié)構(gòu)和受損蛋白質(zhì)，使其可被重新利用參與蛋白質(zhì)合成和損傷修復(fù)等，衰老常伴隨自噬功能異常[28]。在多種真核生物的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，通過不同因素誘導(dǎo)自噬作用增強(qiáng)可延長壽命，因此自噬可作為調(diào)節(jié)衰老相關(guān)改變的重要機(jī)制[29]。補(bǔ)益藥通過作用于NF-κB信號(hào)通路等相關(guān)信號(hào)通路參與自噬的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。補(bǔ)益藥可通過調(diào)控沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）表達(dá)有效保護(hù)細(xì)胞凋亡，延緩神經(jīng)元衰老，發(fā)揮抗衰老作用[30]。

2 結(jié)語

衰老是癌癥、糖尿病等代謝綜合征、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等老年性相關(guān)疾病的重要危險(xiǎn)因素。隨著年齡增長，衰老細(xì)胞在組織器官中不斷聚集[31]。伴隨細(xì)胞衰老，其線粒體功能及能量代謝紊亂，產(chǎn)生的過量自由基對(duì)細(xì)胞中蛋白質(zhì)等生物大分子產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷，發(fā)生蛋白質(zhì)糖基化等錯(cuò)誤修飾造成蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊引發(fā)聚集，產(chǎn)生過度的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體長時(shí)間處于慢性炎癥和應(yīng)激狀態(tài)，加速衰老[32]。考慮到衰老機(jī)制的復(fù)雜性和衰老表現(xiàn)的綜合性，而且目前很多研究成果是從酵母、線蟲、果蠅等低等模式生物實(shí)驗(yàn)中取得的，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的參與將縮短衰老機(jī)制研究成果應(yīng)用到人體的時(shí)間[33]。

2013年《細(xì)胞》雜志發(fā)表了衰老的細(xì)胞和分子特征及衰老標(biāo)志物的綜述，為衰老研究及抗衰老作用的確認(rèn)提供了指導(dǎo)性的建議[34]。衰老標(biāo)志物的明確將推動(dòng)衰老機(jī)制更為規(guī)范的研究，對(duì)補(bǔ)益藥及其復(fù)方制劑的開發(fā)具有極為重要的意義。補(bǔ)益藥的抗衰老作用依賴于其活性成分功能的闡明。由于大量的中藥尤其是復(fù)方所含有效成分相當(dāng)復(fù)雜，其藥效發(fā)揮也依賴于多方位、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用。對(duì)不同功效的成分物質(zhì)進(jìn)行有效的提取分離配伍使其功效得到優(yōu)化配置，并在藥效學(xué)研究中同時(shí)對(duì)補(bǔ)益藥與其他常用藥物相互作用研究進(jìn)行深入評(píng)價(jià)，將有利于指導(dǎo)臨床更加合理的用藥[35]。

補(bǔ)益藥抗衰老作用機(jī)制進(jìn)一步的闡明，將為指導(dǎo)人們更加合理的使用補(bǔ)益藥，推進(jìn)我國以補(bǔ)益作用為主的保健品市場健康發(fā)展起到積極的推動(dòng)作用。

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（本文編輯 賀慧娥）

The Mechanisms Research Progress of the Anti-aging Effects of Tonic Medicine

ZHOU Heng1,2,WANG Zhenzhen1,2,CHEN Naihong1,2,3*
(1.Institute of Materia Medica&Neuroscience,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China; 2.State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100050,China;3.School of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine, Changsha,Hunan 410208,China)

Aging is characterized by a progressive and spontaneous loss of physiologicalfunction.It is a major risk factor for most late-onset diseases.Aging research has witnessed a series of advances over recent years.This article focuses on the advances in the mechanisms of the anti-aging effects of tonic medicine.It will provide advisory and assistance supports for the research and discovery of tonic medicine.

aging;tonic medicine;oxidative stress;metabolism;immune system;inflammation;autophagy

R285

A

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2015.12.003

2015－11-25

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 (81274122、81173578、81373997)；新藥作用機(jī)制研究與藥效評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目 (BZ0150)。

周 恒，男，在讀博士研究生，研究方向：神經(jīng)精神藥理學(xué)。

*陳乃宏，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail:chennh@imm.ac.cn。