孟云芳，廖萬清

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所，上海市醫(yī)學(xué)真菌研究所，上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003

·特約專稿·

人類免疫缺陷病毒與深部真菌感染

孟云芳，廖萬清

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所，上海市醫(yī)學(xué)真菌研究所，上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003

人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的發(fā)病率與致死率很高，已成為人類健康的一大威脅，其中約50%的HIV感染者最終因侵襲性真菌病而死亡。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的應(yīng)用大大降低了HIV感染者深部真菌病的發(fā)生率。因此，深入研究HIV與深部真菌病的關(guān)系，對預(yù)防、診斷和治療HIV感染者深部真菌病具有十分重要的意義。本文歸納了HIV感染者深部真菌病的流行病學(xué)調(diào)查、診斷與治療進(jìn)展，有助于臨床醫(yī)師預(yù)防和診治HIV感染者深部真菌病，也為將來新型抗真菌藥物的研發(fā)提供了思路和方向。

人類免疫缺陷病毒；深部真菌?。涣餍胁W(xué)；抗真菌藥物

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）又稱為艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）病毒，是一種RNA反轉(zhuǎn)錄病毒。感染人體后可破壞人的免疫系統(tǒng)，引起AIDS，患者最終多因感染或腫瘤死亡，其中真菌感染是患者死亡的重要原因之一。按發(fā)病部位，真菌病分為淺部真菌病與深部真菌病。淺部真菌病多侵犯皮膚、毛發(fā)等表淺部位，病灶局限，經(jīng)抗真菌治療多可治愈，常見于免疫正常人群；而深部真菌病則侵犯皮下組織、內(nèi)臟器官等，可經(jīng)血液、淋巴傳播引起播散性真菌感染，病情危急，預(yù)后較差。由于AIDS患者的免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重破壞，因此AIDS患者常并發(fā)深部真菌感染。

1 HIV與深部真菌感染的關(guān)系

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約50%的HIV感染者最終因侵襲性真菌病而死亡［1］。HIV與共感染真菌是否有生物學(xué)關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)是否互相影響病原體的毒力，是否加重已被破壞的宿主免疫系統(tǒng)，這些問題都亟待解決。已有研究證實(shí)，HIV與共感染的熱帶病原體有非常復(fù)雜的關(guān)系，可能極大地影響病原體感染的流行病學(xué)及對藥物的敏感性。共感染的細(xì)菌、病毒和真菌等病原體會增強(qiáng)HIV的復(fù)制［2］。

2 HIV感染者常見深部真菌感染的流行病學(xué)

HIV感染者常見的深部真菌感染有隱球菌病、卡氏肺孢子菌肺炎、假絲酵母（又稱念珠菌）病、馬爾尼菲青霉病等，目前國內(nèi)尚未有關(guān)于HIV感染者深部真菌病的大型流行病學(xué)調(diào)查資料。

2.1 隱球菌病

隱球菌病是HIV感染者常見的侵襲性真菌病，每年約100萬AIDS患者感染隱球菌?。?］。臨床上以新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）感染為主，主要引起隱球菌性肺病和隱球菌性腦膜腦炎。隱球菌孢子或酵母細(xì)胞被人體吸入后首先進(jìn)入肺，孢子或酵母細(xì)胞會被肺巨噬細(xì)胞吞噬清除或以休眠形式保存下來。當(dāng)人體免疫力下降，隱球菌孢子或酵母細(xì)胞會復(fù)活、增殖，從而引起隱球菌性肺病。有些通過血腦屏障引起隱球菌性腦膜炎，或經(jīng)血液或淋巴傳播引起播散性隱球菌病。

目前，國內(nèi)關(guān)于HIV感染者的隱球菌病發(fā)病率尚未有大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告。2007年一項(xiàng)針對全球范圍內(nèi)HIV感染者的隱球菌性腦膜炎調(diào)查研究顯示，每年HIV感染者的隱球菌病發(fā)病率為0.04%～12%。非洲撒哈拉以南地區(qū)年平均發(fā)病率居首，約為3.2%；中歐、西歐及大洋洲發(fā)病率最低，＜0.1%。全球每年約有957 900例新發(fā)隱球菌性腦膜炎病例，感染3個(gè)月后死亡624 700例。在非洲撒哈拉以南地區(qū)，隱球菌病是導(dǎo)致HIV感染者死亡的第四大原因［4］。

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）的應(yīng)用大大降低了HIV感染者的隱球菌病發(fā)病率［5－8］。法國一項(xiàng)回顧性研究對17年2 125例隱球菌病患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)1995年前HIV陽性者隱球菌病發(fā)病率不斷增長，1996和1997年突然下降，隨后逐漸與HIV感染率平行。而在美國，隱球菌發(fā)病率從1994年開始下降，這與氟康唑和HAART的應(yīng)用有關(guān)［9，10］。

HIV感染與隱球菌屬菌種類型有一定的相關(guān)性。本課題組利用DNA指紋分析技術(shù)，對從我國東南26個(gè)城市108例隱球菌性腦膜炎患者體內(nèi)分離的109株隱球菌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HIV陽性患者20例，其中18株為新生隱球菌格魯比變種（15株基因型為VNⅠ型、3株為VNⅡ型），另外2株為新生隱球菌新生變種。相比之下，89株HIV陰性患者標(biāo)本中只有1株是新生隱球菌新生變種［11］。另外，同為隱球菌病患者，HIV陽性與陰性患者的臨床表現(xiàn)也有所不同。美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了一項(xiàng)單中心臨床試驗(yàn)，收集207例隱球菌病患者，其中86例（42%）HIV陽性患者、42例（20%）器官移植患者和79例（38%）HIV陰性且無器官移植患者。結(jié)果顯示，在過去的20年，隱球菌的發(fā)病率變化不大，HIV陽性患者有嚴(yán)重的CD4細(xì)胞減少癥且大部分顱內(nèi)壓持續(xù)升高；器官移植患者普遍有腎功能不全，約1／4患者已停用或換用免疫抑制劑；HIV陰性且無器官移植患者癥狀持續(xù)時(shí)間更長，28%有肝功能不全或潛在的血液腫瘤［12］。本課題組利用微衛(wèi)星分型等技術(shù)探索了包括中國在內(nèi)的7個(gè)亞洲國家隱球菌臨床株的微衛(wèi)星基因型分布及其體外藥敏特征，發(fā)現(xiàn)臨床株以新生隱球菌格魯比變種菌株為主（＞80%），其中MC17型菌株對氟胞嘧啶（5-flucytosine）等抗真菌藥物耐藥，為該地區(qū)隱球菌病針對性治療提供了依據(jù)［13］。

2.2 卡氏肺孢子菌肺炎

卡氏肺孢子菌肺炎主要由卡氏肺孢子菌（Pneumocystis carinii）感染導(dǎo)致。肺孢子菌是一種機(jī)會致病真菌，主要感染哺乳動物，而人類感染主要由卡氏肺孢子菌引起?？ㄊ戏捂咦泳窝椎膫鞑ネ緩街饕獮槿伺c人之間的氣道傳播，也存在人從環(huán)境中或卡氏肺孢子菌攜帶者吸入的情況［14］。

卡氏肺孢子菌肺炎一直是HIV感染者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，多發(fā)生于T輔助細(xì)胞（CD4＋細(xì)胞）低于200 cells／μl的患者［15，16］。20世紀(jì)80年代早期為AIDS流行初期，此期卡氏肺孢子菌肺炎的發(fā)病率陡增，迅速成為AIDS患者發(fā)病率最高的并發(fā)癥，占AIDS相關(guān)疾病的2／3，且約75%的HIV感染者會出現(xiàn)卡氏肺孢子菌肺炎［17］。1989年抗肺孢子菌藥物的應(yīng)用顯著降低了卡氏肺孢子菌肺炎的發(fā)病率。在美國，其在AIDS患者中的發(fā)病率從1989年的53%逐漸降至49%（1990年）、46%（1991年）和42%（1992年）。HAART的推行進(jìn)一步降低了卡氏肺孢子菌肺炎的發(fā)病率［7］。盡管如此，卡氏肺孢子菌肺炎仍是最常見最嚴(yán)重的機(jī)會感染性疾病，且短時(shí)間內(nèi)不會消除。即使在發(fā)達(dá)國家，仍存在一些沒有確診或不接受藥物治療的HIV感染者，沒有進(jìn)行卡氏肺孢子菌肺炎預(yù)防及對HIV或肺孢子菌感染治療抵抗的患者，他們可能會使卡氏肺孢子菌肺炎的發(fā)病率再次上升［18］。而在非發(fā)達(dá)國家，HIV感染者不能及時(shí)得到規(guī)范的HAART，會使卡氏肺孢子菌肺炎流行情況更嚴(yán)重［19］。

2.3 念珠菌病

HIV感染者很易感染機(jī)會性真菌，其中以念珠菌最常見，主要侵犯口咽部和食管。當(dāng)CD4＋細(xì)胞低于200 cells／μl時(shí)，念珠菌病的發(fā)病率顯著升高［20］。HIV感染一定程度上會影響念珠菌的感染率。一項(xiàng)隊(duì)列研究對80例HIV感染或非HIV感染的女性念珠菌病患者進(jìn)行病原學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)2組念珠菌優(yōu)勢致病菌種，即白念珠菌和光滑念珠菌，而HIV感染組的念珠菌感染率較非HIV感染組高［21］。念珠菌屬不同菌種的感染率也有差異，一項(xiàng)研究調(diào)查了359例HIV感染者口腔和陰道黏膜念珠菌的菌種分布情況，結(jié)果顯示所占比例最大的為白念珠菌（50%），其次為近平滑念珠菌（1.6%）和熱帶念珠菌（0.8%）。所有菌種對兩性霉素B、酮康唑、制霉菌素、伏立康唑和卡泊芬凈敏感［22］。

2.4 其他真菌感染

另外，馬爾尼菲青霉也是HIV感染者常見的致病真菌，具有地域性致病真菌的特點(diǎn)。臨床上主要見于東南亞和中國南部，多侵犯CD4＋細(xì)胞低于100 cells／μl的患者。如果不及時(shí)治療，馬爾尼菲青霉感染所致死亡率非常高。有研究證實(shí)，HIV陽性患者發(fā)展為馬爾尼菲青霉真菌血癥的概率大于HIV陰性患者［23］。曲霉、組織胞漿菌等真菌在HIV感染者中導(dǎo)致的真菌病也不鮮見。

3 HIV感染者深部真菌感染的診斷進(jìn)展

由于深部真菌病的臨床表現(xiàn)不典型，而HIV感染者經(jīng)常同時(shí)感染多種細(xì)菌、真菌或病毒，使按癥狀和體征進(jìn)行診斷更加困難。目前，臨床上真菌鏡檢和培養(yǎng)仍是診斷真菌病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但對檢驗(yàn)人員的診斷技能要求很高。近幾年來血清學(xué)診斷逐漸發(fā)展并廣泛應(yīng)用于臨床，如曲霉半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）試驗(yàn)、隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)等。這些方法可快速鑒定真菌，但存在假陽性的問題。分子生物學(xué)的發(fā)展極大促進(jìn)了真菌亞型的鑒定，特異度高，有些技術(shù)可進(jìn)行定量分析，但由于操作較為復(fù)雜，目前仍局限應(yīng)用于科研。

卡氏肺孢子菌肺炎臨床表現(xiàn)不特異，且HIV感染者往往伴有其他病原體感染，因此診斷較困難，最終需病原學(xué)檢查來明確診斷?？ㄊ戏捂咦泳荒芘囵B(yǎng)，臨床上通常采用顯微鏡鏡檢的方法檢測痰液、支氣管或肺組織來判斷。支氣管鏡檢是檢測卡氏肺孢子菌肺炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，敏感度高達(dá)98%［24］。但支氣管鏡檢是侵入性檢查，因此臨床上應(yīng)用較局限。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)逐漸應(yīng)用于卡氏肺孢子菌肺炎的分子學(xué)診斷。血清學(xué)檢測也在不斷研究中，但目前仍無可行的檢測指標(biāo)可大規(guī)模應(yīng)用。

馬爾尼菲青霉病患者的癥狀出現(xiàn)通常較突然，臨床表現(xiàn)主要有高熱、貧血、體重下降和皮疹出現(xiàn)，其他常見體征和癥狀有咳嗽、淋巴結(jié)腫大、肝大和腹瀉。胸部放射等檢查可輔助診斷，但明確診斷需病原學(xué)檢查，如血、皮膚組織、骨髓和痰樣本的病原學(xué)陽性結(jié)果可給予明確診斷。

4 HIV感染者深部真菌感染的治療進(jìn)展及抗真菌藥物耐藥問題

如前所述，HIV與共感染真菌之間有著復(fù)雜的相互作用，但針對HIV感染者深部真菌感染的治療仍以抗真菌為主。值得注意的是，在HIV陽性患者隱球菌病治療中，部分患者會出現(xiàn)免疫重建炎癥綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）。即在接受治療數(shù)周或數(shù)月后，腦膜炎癥狀突然惡化，甚至有新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)?？赡軝C(jī)制為隱球菌感染導(dǎo)致人體免疫抑制，經(jīng)抗真菌治療后感染逐漸減輕或最終消退，人體免疫系統(tǒng)又恢復(fù)對真菌的應(yīng)答，從而產(chǎn)生劇烈的炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡。

由于真菌是真核生物，特異性藥物靶點(diǎn)非常難找，抗真菌藥物的研發(fā)因此受限。目前常用的抗真菌藥物大多具有不良反應(yīng)或毒性作用，如用于治療隱球菌病的兩性霉素B對肝腎具有毒性、伊曲康唑可導(dǎo)致肝功能異常。因此，安全、有效的新型藥物亟待開發(fā)。目前，臨床上的抗真菌藥物主要有：①三唑類，包括伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑等，其中氟康唑應(yīng)用較廣泛，但隨之產(chǎn)生的耐藥問題也非常嚴(yán)重；②棘白菌素類，包括卡泊芬凈、米卡芬凈等；③兩性霉素B及其脂質(zhì)體，兩性霉素B脂質(zhì)體可降低不良反應(yīng)，但價(jià)格昂貴，且治療劑量不穩(wěn)定而很難掌控；④氟胞嘧啶，主要作用是抗真菌核酸合成，毒性較大。

針對隱球菌病的治療，本課題組提出分期綜合療法。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（隱球菌性腦膜炎等），初期采用靜脈注射兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或兩性霉素B聯(lián)合氟康唑，同時(shí)可鞘內(nèi)注射兩性霉素B，給予降顱內(nèi)壓、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡等措施；在腦脊液真菌培養(yǎng)陰性后轉(zhuǎn)為二期治療，不須靜脈注射，只需口服氟康唑或伊曲康唑直至康復(fù)［25，26］。對于非中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（如肺、皮膚感染等），在局部或手術(shù)治療的同時(shí)必須采用全身抗真菌藥物治療的新原則，以避免隱球菌性腦膜炎發(fā)生。另外，研究證實(shí)HIV陽性隱球菌病患者早期應(yīng)用抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療與腦脊液真菌清除率升高無相關(guān)性，但有導(dǎo)致IRIS的高風(fēng)險(xiǎn)［27］。

目前，抗卡氏肺孢子菌最有效的預(yù)防和治療藥物為甲氧芐啶-磺胺甲唑，但不良反應(yīng)較大。另外，皮質(zhì)類固醇藥物對HIV感染者有益處。由于甲氧芐啶-磺胺甲唑廣泛應(yīng)用于卡氏肺孢子菌肺炎的預(yù)防，目前已發(fā)現(xiàn)耐藥菌。針對是否存在卡氏肺孢子菌耐藥進(jìn)行了大量研究，但仍未有耐藥機(jī)制的確切證據(jù)［28，29］。

2012年歐洲臨床微生物學(xué)與感染性疾病學(xué)會（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）指南指出，氟康唑是治療口咽部和食管念珠菌病的一線藥物，與伊曲康唑相比不良反應(yīng)更小，是最佳選擇。對于氟康唑治療不理想的患者，應(yīng)確定感染的念珠菌屬菌種并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)來選擇最佳藥物，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行HAART。對于陰道念珠菌病，首選局部治療［30］。隨著廣譜抗真菌藥物的廣泛使用，抗生素的耐藥問題逐漸出現(xiàn)。一項(xiàng)研究對收集自HIV感染者口咽部及食管的念珠菌進(jìn)行體外抗真菌藥敏試驗(yàn)，結(jié)果顯示，白念珠菌對氟康唑34.07%耐藥，對伏立康唑10.99%耐藥，對酮康唑7.69%耐藥，對伊曲康唑6.59%耐藥，對克霉唑2.19%耐藥，對兩性霉素B1.09%耐藥。相比之下，非白念珠菌的耐藥率分別為對氟康唑16.95%，對伏立康唑10.17%，對酮康唑13.56%，對伊曲康唑13.56%，對克霉唑13.56%，對兩性霉素B1.69%。鑒于念珠菌屬各菌種的耐藥性不同，致病菌種的確定及相應(yīng)藥敏試驗(yàn)應(yīng)成為制訂治療方案的必要環(huán)節(jié)［31］。

馬爾尼菲青霉病的臨床治療通常為兩性霉素B和伊曲康唑。強(qiáng)制進(jìn)行二級預(yù)防，伊曲康唑應(yīng)使用至免疫重建為止［28，29，32］。

除常規(guī)抗真菌藥物，越來越多的研究者試圖從植物中提取有效的抗真菌成分［33－36］，為新型抗真菌藥物的研制提供了方向。有研究者針對食用益生菌對HIV感染者的黏膜念珠菌負(fù)荷量進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示食用益生菌能有效降低念珠菌負(fù)荷量，這為念珠菌病的治療提供了新思路。但由于樣本量較小及重復(fù)性較差等原因，此結(jié)論仍需進(jìn)一步探討［37］。

5 結(jié)語

隨著越來越多HIV感染者真菌病流行病學(xué)、臨床與藥物研究的進(jìn)行，人們對HIV感染者深部真菌感染的發(fā)生機(jī)制等的認(rèn)識不斷深入，極大推動了深部真菌感染預(yù)防、診斷和治療方面的進(jìn)步。在治療方面，本課題組提出的對隱球菌性腦膜炎分期綜合療法在臨床上證明非常有效，被美國感染性疾病協(xié)會的隱球菌病診療指南引用而向全球醫(yī)學(xué)真菌界推廣［38］。另外，目前人們對HIV與深部真菌感染之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系的了解仍較膚淺，對如何預(yù)防HIV感染者深部真菌感染還停留在經(jīng)典藥物使用上，抗真菌藥物的耐藥問題也亟待解決。解決這些問題對新型抗真菌藥物的研發(fā)和深部真菌病的預(yù)防、診斷和治療有非常重要的意義。

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Human immunodeficiency virus and deep fungal infection

MENG Yun-Fang，LIAO Wan-Qing
Institute of Dermatology and Medical Mycology，Changzheng Hospital，The Second Military Medical University；Shanghai Institute of Medical Mycology；Shanghai Key Laboratory of Molecular Medical Mycology；Department of Dermatology，Changzheng Hospital，The Second Military Medical University，Shanghai 200003，China

Human immunodeficiency virus（HIV）is a global threat to health with high morbidity and mortality，and 50%of all HIV-related death is associated with invasive fungal infection.Highly active antiretroviral therapy（HAART）is used to treat HIV infection and can significantly reduce incidence of HIV-related opportunistic fungal infection.In this article，the epidemiology，diagnosis and treatment of HIV-related fungal infection are reviewed，giving an insight into study of deep fungal infection and a reference for clinic practice.

Human immunodeficiency virus；Deep fungal infection；Epidemiology；Antifungal drug

.LIAO Wan-Qing，E-mail：liaowanqing＠sohu.com

2015－04－29）

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（2013CB531601-06），國家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2013ZX10004612-001），上海市科委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目（14DZ2272900）

廖萬清