陶微微，趙俊，王明麗

1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，合肥 230032;2.安徽醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)教研室，合肥 230032

人巨細胞病毒調(diào)控免疫逃逸相關(guān)基因的功能及其機制研究

陶微微1，趙俊2，王明麗2

1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，合肥 230032;2.安徽醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)教研室，合肥 230032

人巨細胞病毒(HCMV)是一個廣泛傳播的機會致病原，也是不斷利用和操控機體免疫系統(tǒng)致慢性持續(xù)性病毒感染的典型代表。在病毒與宿主共同漫長進化過程中，HCMV產(chǎn)生了許多逃避宿主免疫系統(tǒng)識別的機制，其基因組編碼了大量產(chǎn)物，通過抑制自然殺傷細胞和樹突細胞功能，下調(diào)被感染細胞表面主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類和Ⅱ類分子表達以減少病毒抗原呈遞，損傷IgG介導(dǎo)的體液免疫，調(diào)節(jié)多種趨化因子和細胞因子的作用，從而控制宿主天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心功能。本文就HCMV的免疫逃避機制進行綜述，探討病毒與宿主相互作用的發(fā)生、發(fā)展與結(jié)局。

天然免疫;細胞免疫;體液免疫;細胞因子;趨化因子

人巨細胞病毒 (human cytomegalovirus，HCMV)也稱人皰疹病毒5型，屬β皰疹病毒亞科，是人類皰疹病毒中最大的一組病毒。該病毒基因組DNA大小為230 kb，由長獨特序列(unique long，UL)和短獨特序列(unique short，US)以及兩端的長末端重復(fù)序列(terminal repeat long，TRL)、長內(nèi)部重復(fù)序列(internal repeat long，IRL)、反轉(zhuǎn)重復(fù)序列(inverted repeat sequence，IRS)和短末端重復(fù)序列(terminal repeat short，TRS)組成。

HCMV是一種廣泛傳播的機會致病原，也是人類先天性病毒感染的最常見病原之一。HCMV原發(fā)感染多表現(xiàn)為無癥狀的隱性感染，通?？杀幻庖呦到y(tǒng)有效控制，不會引起嚴重疾病，只有在免疫系統(tǒng)不成熟或免疫功能低下人群(如器官移植、免疫抑制、艾滋病患者及新生兒等)中，原發(fā)或繼發(fā)HCMV感染才會引起嚴重的、彌散的甚至致死的疾病癥狀。但不管是隱性感染還是顯性感染，HCMV感染后均不能被機體免疫系統(tǒng)徹底清除，而是終身潛伏于體內(nèi)。近年來研究揭示，該病毒能利用其自身基因組編碼的大量產(chǎn)物，達到免疫逃逸。

1HCMV調(diào)節(jié)天然免疫

1.1 HCMV調(diào)控自然殺傷細胞的功能

自然殺傷細胞(natural killer，NK細胞)是執(zhí)行免疫監(jiān)視作用的重要效應(yīng)細胞，無需抗原預(yù)先致敏即可直接或通過抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)殺傷某些腫瘤細胞和病毒感染細胞，在抵御早期病毒感染中發(fā)揮重要作用。HCMV基因組中存在多個基因位點(UL16、UL18、UL40、UL83、UL141和UL142)，編碼特定的免疫調(diào)節(jié)分子，能抑制NK細胞識別和殺傷病毒感染細胞［1-4］。NK細胞活化性受體(NKG2D)可識別至少 8種不同配體，如主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ多肽相關(guān)序列(major histocompatibility complex class Ⅰpolypeptide related sequence，MIC)A和B、UL16結(jié)合蛋白(UL16 binding protein，ULBP)1～6等，這些配體由惡性細胞或病毒感染細胞產(chǎn)生。NKG2D與其配體結(jié)合可使NK細胞活化，從而殺傷惡性細胞或病毒感染細胞。HCMV基因組中UL16、UL142編碼產(chǎn)物和微小RNA(microRNA，miR)-UL112的作用靶點是 NKG2D 配體 (NKG2D ligand，NKG2DL)。UL16編碼蛋白與 MICB、ULBP1、ULBP2和ULBP6在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)螯合，UL142編碼蛋白使MICA和ULBP3滯留于高爾基復(fù)合體順面(cis-Golgi)，而 miR-UL112作用于 MICB轉(zhuǎn)錄本，HCMV通過這些途徑下調(diào)NKG2DL在細胞表面的表達，逃避NK細胞的識別［5］。Müller等［6］用等離子共振發(fā)現(xiàn)UL16編碼產(chǎn)物能在納米級以相同的親和力與MICB、ULBP1和ULBP2結(jié)合。UL16編碼產(chǎn)物與其配體結(jié)合的能力取決于第169位是否為谷氨酰胺(MICB)或谷氨酸鹽(ULBP1和 ULBP2)。如果該位置是精氨酸(如MICA或ULBP3)，UL16編碼產(chǎn)物就不能與之結(jié)合。這歸因于NKG2DL關(guān)鍵位置氨基酸的差異，提示UL16編碼產(chǎn)物所施加的選擇壓力導(dǎo)致了 NKG2DL的多樣性。此外，US18與US20編碼產(chǎn)物單獨作用時可促進MICA被溶酶體降解，共同作用時對MICA在細胞表面表達的影響最大，是逃避NK細胞殺傷的新免疫逃避物［5］。NK細胞的識別功能有賴于完整的肌動蛋白細胞骨架，HCMV基因組編碼的pUL135可改建細胞骨架，抑制NK細胞活化。當(dāng)靶細胞表達pUL135時，NK細胞對其黏附能力減弱，免疫突觸形成減少，從而抑制NK細胞的細胞毒作用、脫顆粒及黏附靶細胞等功能，因此pUL135是一種有效的NK細胞免疫逃避物［7］。

1.2 HCMV調(diào)節(jié)樹突細胞的功能

樹突細胞(dendritic cell，DC)是目前發(fā)現(xiàn)的最強抗原呈遞細胞，在協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答過程中起重要作用，其功能受損對許多免疫細胞產(chǎn)生級聯(lián)影響。人白細胞介素10(human interleukin 10，hIL-10)是天然免疫過程中重要的負調(diào)節(jié)性細胞因子。hIL-10作用于DC可減弱其激活和維持免疫應(yīng)答的功能，如抑制促炎癥細胞因子產(chǎn)生，抑制MHCⅡ類分子和共刺激分子表達，抑制DC成熟及抑制其誘導(dǎo)T細胞應(yīng)答。近年來，Avdic等［8］研究發(fā)現(xiàn)，HCMV UL111A編碼 2種 hIL-10同系物:cmvIL-10和LAcmvIL-10。cmvIL-10抑制單核細胞來源的DC (monocyte-derived DC，MDDC)表面共刺激分子的表達，包括CD80、CD83、CD86和CD40，這些共刺激分子是T細胞有效活化所必需的。cmvIL-10作用于經(jīng)典DC(classical dendritic cell，cDC)后，通過抑制抗凋亡基因(bcl-1、bcl-2和bcl-x)活化，導(dǎo)致cDC快速凋亡。cmvIL-10還可抑制cDC表面MHCⅠ類和Ⅱ類分子及共刺激分子B7-H1、B7-DC的表達。LAcmvIL-10具有cmvIL-10的部分功能，如抑制DC表面MHCⅡ類分子表達。通過這2種hIL-10同系物，HCMV得以損傷DC的一系列功能，逃避免疫系統(tǒng)的識別和清除。此外，被HCMV感染的成熟DC可抑制T細胞增殖，并通過CD95配體(CD95 ligand，CD95L)和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 (tumor necrosis factor-related apoptosisinducing ligand，TRAIL)誘導(dǎo)T細胞凋亡，達到免疫逃逸。

2 HCMV干擾細胞免疫

MHCⅠ類和Ⅱ類分子是免疫系統(tǒng)將病毒抗原呈遞給CD8+和CD4+T細胞識別并殺傷病毒感染細胞的關(guān)鍵分子?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，HCMV基因組中，US2-11基因編碼一系列糖蛋白，下調(diào)MHCⅠ類和Ⅱ類分子表達［9］。其中g(shù)pUS3在即刻早期合成，能保留MHCⅠ類分子，減少MHCⅡ類分子呈遞。gpUS2和gpUS11在早期合成，誘導(dǎo)MHCⅠ類分子降解［10］。gpUS10在早期合成，能保留MHCⅠ類分子的重鏈，誘導(dǎo)人類白細胞抗原G(human leucocyte antigen G，HLA-G)降解［11］。gpUS6在晚期合成，能通過抗原呈遞相關(guān)轉(zhuǎn)運體(transporter associated with antigen processing，TAP)抑制抗原肽向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運。UL82(pp71)在早期和晚期合成，能延緩MHCⅠ類分子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運向高爾基復(fù)合體。UL83 (pp65)在早期和晚期合成，能阻止病毒抗原肽降解。HCMV基因組編碼的miR-US4-1可特異性下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶 1(endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1)，ERAP1在經(jīng)MHCⅠ類分子呈遞的抗原肽加工過程中發(fā)揮作用，其下調(diào)可致病毒抗原經(jīng)MHCⅠ類分子途徑的呈遞減少［12］。綜上所述，HCMV通過下調(diào)感染細胞表面MHCⅠ類和Ⅱ類分子表達，減少病毒抗原肽向 CD8+和CD4+T細胞呈遞，逃避其識別和殺傷，從而在宿主體內(nèi)長期存在。

3 HCMV調(diào)節(jié)體液免疫

現(xiàn)有研究對HCMV逃避體液免疫及IgG介導(dǎo)的細胞免疫機制知之甚少，后者由細胞表面表達有IgG Fc段受體的免疫細胞執(zhí)行。特異性IgG抗體可中和體液中的病毒，其Fc段可通過與表達在多種免疫細胞(如NK細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、DC等)上的Fcγ受體(Fcγ receptor，F(xiàn)cγR)結(jié)合，產(chǎn)生廣泛免疫效應(yīng)，包括ADCC、吞噬作用、免疫復(fù)合物內(nèi)吞、細胞因子產(chǎn)生等。gp34和gp68是Ⅰ型跨膜糖蛋白，分別由RL11基因和UL118-UL119基因編碼。這2種蛋白分布于HCMV感染細胞表面，與人IgG結(jié)合具有高度特異性，不能與其他類型Ig結(jié)合。gp34和gp68能以納摩爾級的高親和力與免疫細胞上的FcγR競爭性結(jié)合IgG Fc段，阻斷IgG介導(dǎo)的免疫細胞FcγR﹝即FcγRⅠ(CD64)、FcγRⅡ(CD32A)和FcγRⅢ(CD16)﹞的活化，抑制機體天然免疫細胞對病毒的殺傷作用。與野生型HCMV毒株相比，去除gp34和gp68編碼基因(即TRL11/ IRL11和UL118-119)的HCMV HB5源性突變株誘導(dǎo)抗HCMV多克隆IgG抗體介導(dǎo)的FcγRⅠ、FcγRⅡ和FcγRⅢ活化的能力顯著增強，IgG介導(dǎo)的免疫細胞清除病毒能力增強，因此 gp34和 gp68是HCMV逃避宿主體液免疫的有效糖蛋白［13］。

4 HCMV通過細胞因子和趨化因子發(fā)揮作用

4.1 HCMV調(diào)節(jié)多種細胞因子的作用

干擾素(interferon，IFN)是一種細胞因子，對限制病毒復(fù)制和協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫應(yīng)答有重要作用。Ⅰ型IFN通過與靶細胞受體結(jié)合，促使JAK/STAT信號通路活化，激活各種抗病毒基因啟動子，誘導(dǎo)IFN刺激基因(interferon-stimulated gene，ISG)產(chǎn)物的合成與表達而介導(dǎo)IFN的多效性抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗增殖等作用。ISG具有誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制轉(zhuǎn)錄和促進其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、招募淋巴細胞、通過增加抗原呈遞促進適應(yīng)性免疫等作用。盡管IFN具有多種抗病毒效應(yīng)，但HCMV仍能入侵、增殖并建立持續(xù)感染，這是該病毒能阻斷各種依賴IFN的功能和控制ISG合成的結(jié)果。在HCMV感染細胞中，Ⅰ型IFN(IFN-α/β)介導(dǎo)的基因表達受損。HCMV基因組編碼的即刻早期蛋白1(immediate early protein 1，IE1)被證實是Ⅰ型IFN應(yīng)答的一種調(diào)節(jié)物，能阻滯STAT2的磷酸化反應(yīng)而阻斷Ⅰ型ISG的表達，使IFN的抗病毒作用受阻，實現(xiàn)免疫逃逸［14］。HCMV感染后，IFN 誘導(dǎo)蛋白 16(interferon-inducible protein 16，IFI16)作為一種核DNA感受器，與病毒DNA結(jié)合，并通過STING-TBK1-IRF3信號通路觸發(fā)抗病毒細胞因子的表達。HCMV包膜蛋白pUL83通過與IFI16的PYRIN結(jié)構(gòu)域作用，阻斷其在感知病毒DNA后的寡聚反應(yīng)和后續(xù)的免疫信號，從而抑制上述過程［15］。

HCMV編碼多種獨特的miRNA，在免疫逃逸效應(yīng)中起重要作用。IL-32是一種促炎癥細胞因子，能增強NK細胞的細胞毒作用，是HCMV-miRNAUL112的作用靶點。IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)均為促炎癥細胞因子，HCMV-miR-US5-1、miR-US5-2、miR-UL112可使IL-6和TNF-α分泌減少。miR-US25-2、miR-UL112和miR-US25-1也許可抑制HCMV復(fù)制，對病毒的播散和存活似乎不利，但可能代表病毒對自身播散的一種負反饋調(diào)節(jié)機制。這種機制對病毒通過最低限度激活宿主免疫應(yīng)答而建立終生潛伏感染可能至關(guān)重要［16］。

現(xiàn)有研究表明，在HCMV基因組中，UL128編碼的蛋白在結(jié)構(gòu)和功能上都與人CC類趨化因子相似，能招募外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)至病毒感染部位，促進IL-6和 TNF-α表達，導(dǎo)致病毒復(fù)制和播散。Zheng等［17］應(yīng)用 RNA干擾技術(shù)，構(gòu)建了一個 HCMV (UL128+/UL128-)感染的組織細胞(MRC-5)與PBMC共同培養(yǎng)體系，通過檢測上清液中細胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IFN-γ)水平，發(fā)現(xiàn)HCMV UL128+感染組中IL-6和TNF-α水平顯著提高，而在敲除UL128基因的上清液中卻是下降的。此外，研究還發(fā)現(xiàn)絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular regulated protein kinase，MAPK/ERK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了UL128誘導(dǎo)的PBMC增殖。UL128選擇性誘導(dǎo)細胞因子表達，提示其是多種炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)物，且一個特定的炎性大環(huán)境對病毒的復(fù)制與播散是必需的。如果不能控制這個過程，將導(dǎo)致病毒感染組織炎癥反應(yīng)加重，提示以后的研究應(yīng)致力于探索如何使促炎癥細胞因子失活，并將其作為HCMV感染所致各類炎性疾病的一種新的治療手段。

Nemcovicova等［18］發(fā)現(xiàn)，TNF受體超家族(TNF receptor superfamily，TNFRSF)的TRAIL死亡結(jié)構(gòu)域能在感染過程中維持免疫穩(wěn)態(tài)以促進凋亡和調(diào)節(jié)抗病毒免疫。而HCMV基因組中UL141編碼的糖蛋白可通過阻斷細胞表面TRAIL死亡結(jié)構(gòu)域和脊髓灰質(zhì)炎病毒受體CD155(一個連接素樣的Ig折疊分子)的表達，抑制宿主的防御反應(yīng)，從而逃避宿主免疫系統(tǒng)對其的清除。

4.2 HCMV調(diào)節(jié)多種趨化因子的作用

HCMV基因組編碼4種趨化因子受體類似物(UL33、UL78、US27和US28)，它們均為G蛋白耦聯(lián)受體，其中US28是最具特征的。US28作為磷脂酶C和核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)的基本激活劑而一直被廣泛研究。US28能結(jié)合一系列趨化因子并激活多種與增殖有關(guān)的途徑，還可通過對細胞遷移的調(diào)節(jié)和免疫逃避參與病毒播散，其配體包括許多人CC類趨化因子﹝如調(diào)節(jié)激活正常T細胞表達分泌因子(regulated upon activation，normal T cell expressed and secreted，RANTES)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、MCP-3和巨噬細胞炎性蛋白 1α (macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α)﹞及CX3C類趨化因子［19］。HCMV US28誘導(dǎo)的細胞遷移依賴于G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可被磷脂酶C β抑制劑U73122及細胞內(nèi)鈣螯合劑 BAPTA-AM阻斷［20］。這些受體類似物能降低細胞外趨化因子的濃度，進而抑制炎癥細胞被招募至感染組織。在用嚙齒類動物模型研究病毒感染的致病機制時發(fā)現(xiàn)，這些受體類似物對維持病毒正常復(fù)制有十分重要的作用，因為其缺失會產(chǎn)生有缺陷的病毒，這種病毒不能正確運輸和(或)在重要的靶細胞內(nèi)復(fù)制［21］。

5 結(jié)語

HCMV感染機體后，其基因組通過編碼大量產(chǎn)物以逃避宿主的免疫應(yīng)答，實現(xiàn)其在機體內(nèi)漫長的潛伏感染狀態(tài)。當(dāng)機體免疫力降低時，病毒再激活，引起機體眾多組織和器官的嚴重損害和功能障礙。因此，深入研究該病毒的免疫逃逸機制，將對人類預(yù)防和治療HCMV感染有重大的臨床意義和價值。

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Regulation of the host immune system by human cytomegalovirus: the current research progress

TAO Wei-Wei1，ZHAO Jun2，WANG Ming-Li2
1.The First Clinical Medical College of Anhui Medical University，Hefei 230032，China;2.Department of Microbiology，Anhui Medical University，Hefei 230032，China

Human cytomegalovirus(HCMV) is a widespread opportunistic pathogen，causing chronic and persistent infections by controlling body’s immune system.During the long evolution process of the virus and the host，the virus has developed mechanisms to evade the host immune system.The viral genome encodes a large number of products to control the central functions of both innate and adaptive immunity of the host by inhibiting the functions of natural killer(NK)cells and dendritic cells，down-regulating the expressions of major histocompatibility complex(MHC)class I and II in infected cells，impairing IgG-mediated humoral immunity as well as regulating the functions of chemokines and cytokines.This paper reviews the immune interfering mechanisms by HCMV，and probes into the occurrence，development and outcomes of the interaction between the virus and the host.

Innate immunity;Cellular immunity;Humoral immunity;Cytokine;Chemokine

.WANG Ming-Li，E-mail:1952987441@qq.com

2014-10-18)

安徽省科技廳科技攻關(guān)項目(08010302179)，校企合作實踐教育基地項目(2012sjjd014)

王明麗