潘黎明，盛夢婷，黃子芮 綜述，李俊明 審校

（三峽大學人民醫(yī)院心內科，湖北 宜昌 443002）

蛋白質二硫鍵異構酶在糖尿病缺血性心臟病中的作用機制研究進展

潘黎明，盛夢婷，黃子芮 綜述，李俊明 審校

（三峽大學人民醫(yī)院心內科，湖北 宜昌 443002）

糖尿病缺血性心臟病是一類預后不良的心臟疾病，是我國糖尿病患者死亡的主要原因之一，現階段主要采取傳統(tǒng)的方式結合介入手段予以治療。近年來，這個治療方法取得了顯著療效，但仍然存在很多問題。研究表明蛋白質二硫鍵異構酶(Protein disulfide isomerase，PDI)氧化還原狀態(tài)和心肌損傷存在密切關系，這使得PDI在糖尿病缺血性心臟病中的作用機制研究成為了一個熱點。本文就PDI與糖尿病缺血性心臟病的發(fā)生發(fā)展關系以及針對PDI的潛在治療思路進行綜述。

糖尿病缺血性心臟病；蛋白質二硫鍵異構酶(PDI)；作用機制

近數十年來，糖尿病患病率明顯上升，我國糖尿病患者總數已過2億，防控迫在眉睫[1]。糖尿病的并發(fā)癥中又以心血管并發(fā)癥危害最大。糖尿病缺血性心臟病已經成為其主要死因[2]，并且大量臨床研究表明糖尿病患者死亡終末事件的最主要病因急性糖尿病缺血性心臟病為主。糖尿病缺血性心臟病的機復雜，診斷和治療都存在一定困難，主要采用排他性診斷。蛋白質二硫鍵異構酶(Protein disulfide isomerase，PDI)是反應缺血心肌存活的因子[3]，也是許多蛋白質如脂聯素(APN)在內質網中折疊和成熟的關鍵因子，能調節(jié)其的合成、成熟及折疊。因此，探討PDI在糖尿病導致心肌損傷增加的分子機制中的作用，對于降低糖尿病患者的心源性死亡率至關重要。

1 糖尿病與缺血性心臟病

近年歐洲糖尿病學會(European Association for the Study of Diabetes，EASD)上發(fā)布的最新數據：2011年全球糖尿病患病人數已達3.66億，比2010年增加近30%，且每年有460萬人死于糖尿病，用于糖尿病的醫(yī)療費用高達4 650億美元[4-5]。研究表明，糖尿病患者死亡原因中80%是死于心血管疾病[6-7]。美國心臟學會(AHA)甚至提出“糖尿病就是心血管病”，就此將糖尿病列為冠心病的主要危險因素[7-9]。近年來，國際上已經明確了一些重要的蛋白，如APN、PDI，是糖尿病心肌缺血性損傷的重要調節(jié)因子。

糖尿病以其自身胰島素分泌不足、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂等為主要特征[10]，繼發(fā)重要臟器小血管和微小血管結構和功能異常[11]，最終導致冠脈血流減少。其中的形成的高糖、缺血缺氧環(huán)境合并其他因素對心肌造成損傷，最終發(fā)展為缺血性心臟病(Ischemic heart disease，IHD)。糖尿病缺血性心臟病病情嚴重不能簡單用冠狀動脈粥樣硬化嚴重、管腔狹窄、心肌血流灌注差的現象來解釋，相當多的證據已經表明糖尿病高糖、低胰島素、胰島素抵抗等會直接損傷心肌細胞[12]。而心臟一旦發(fā)生急性缺血再灌損傷后心梗面積增加、心肌細胞凋亡將更加嚴重、心功能嚴重下降、預后差、死亡率增加[13-14]。因此，研究其易損性增加的機制，對糖尿病心臟病的防治起到一個重要的作用。

2 PDI

蛋白質二硫鍵異構酶是內質網駐留豐富的一種分子伴侶和氧化還原酶，屬于硫氧還原蛋白家族。PDI于50年前被發(fā)現，分子大小57 kDa[15]，由4個結構域(a、a’、b’、b)和一個伸展域C組成，a、a’兩個活性位點具有催化二硫鍵的形成與異構化，可以促進新生蛋白質的正確折疊，同時也能促使錯誤折疊與未折疊的蛋白恢復。

2.1 PDI功能及與內質網應激(ERS)的關系 PDI可以催化二硫鍵的形成與重排(異構化)，參與了蛋白質折疊[16]，也參與調解細胞存活率[15，17-18]。近期研究發(fā)現，PDI損失后可以導致內質網應激(ERS)，加快細胞凋亡、斑塊形成的進展，ERS的出現也可以誘導PDI的表達[16]。在內質網(ER)中蛋白質合成是通過損害糖基化、降低氧介導的二硫鍵形成、ER鈣的消耗來擾亂的，最終導致致命的錯誤折疊蛋白質堆積[19-21]。在內質網應激反應期間，一些轉錄因子促成了一個基因程序的誘導，即編碼蛋白旨在恢復蛋白質折疊。但是，這個初步的恢復蛋白質折疊的嘗試是不夠的，持續(xù)的ERS能導致細胞凋亡。

2.2 PDI與糖尿病缺血性心臟病關系 糖尿病缺血性心臟病主要是糖尿病的一個并發(fā)癥，有高血糖、缺血、缺氧、炎癥反應等危險因素存在。這些因素可以激活ERS和未折疊蛋白反應，并長期存在，進而破壞新生分泌蛋白質折疊的調節(jié)而出現錯誤折疊、未折疊；而PDI在ERS期間是UPR的一個重要成員。此外，糖尿病患者及動物模型的研究中發(fā)現，PDI上調可以降低心肌梗死面積，降低心肌細胞凋亡[22-23]。如上所述，PDI具有指導新生分泌蛋白合成、成熟、折疊，還具有促進二硫鍵的形成作用。更有研究證明，改變PDI的氧化還原態(tài)可以使大量錯誤或未折疊的蛋白質聚集，而導致心肌損傷增加[20]。

3 展望

隨著人們生活水平的不斷提高，以及糖尿病檢測技術的不斷進步，糖尿病缺血性心臟病的發(fā)病率及檢出率呈逐年上升趨勢。糖尿病缺血性心臟病的機制復雜，為臨床的診斷及治療帶來一定難度。PDI是一種心血管保護因子，其表達的改變參與了糖尿病缺血性心臟病的發(fā)生發(fā)展，但其在人體內如何發(fā)揮其生理學效應來起到保護作用，有待進一步研究。綜合現階段的研究，PDI是探索糖尿病缺血性心臟病發(fā)生發(fā)展的一個良好切入點。由此我們期待更多有關PDI與糖尿病缺血性心臟病的研究，為臨床治療糖尿病缺血性心臟病提供PDI相關潛在治療思路。

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R587.2

A

1003—6350（2015）08—1171—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0418

2014-10-16)

國家自然科學基金(編號：81270280)

李俊明。E-mail：lijunming@medmail.com.cn