邱梅婷 綜述，秦松樹 審校

(廣西科技大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，廣西 柳州 545006)

細胞因子及受體與乳腺癌關(guān)系的研究進展

邱梅婷 綜述，秦松樹 審校

(廣西科技大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，廣西 柳州 545006)

乳腺癌屬于全身性疾病，是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等諸多因素共同作用的結(jié)果，乳腺癌細胞因子及受體可反映腫瘤的生物學特性，本文就血清細胞因子中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、趨化因子CCL20以及與它們相關(guān)的受體即可溶性受體p55(sTNFR-p55)、可溶性CD105(S-CD105)、趨化因子受體CXCR3在乳腺癌的診斷、療效監(jiān)控和判斷預后的意義做一綜述。

乳腺癌；細胞因子；受體

乳腺癌屬于全身性疾病，是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，男性僅占1%，是女性最常見的腫瘤之一，全球每年約有40萬女性死于該病[1]。近年來乳腺癌發(fā)病率有升高趨勢[2]，雖然在我國乳腺癌屬于低發(fā)病率國家，但其病死率居女性惡性腫瘤第2位，女性的身心健康受到嚴重的威脅。誘導乳腺癌發(fā)病的因素包括乳腺癌家族史、輻射暴露、生育次數(shù)少、不孕不育等，有些因素與乳腺癌的發(fā)病相關(guān)，發(fā)病率和死亡率相關(guān)危險因素較多。目前臨床診斷乳腺癌常用乳腺X線鉬靶攝片、近紅外線乳腺掃描、針吸細胞學檢查、乳腺穿刺活檢等檢查方法；針吸細胞學檢查、乳腺穿刺活檢屬于有創(chuàng)檢查，對腫瘤的早期診斷和監(jiān)測病情存在較大的局限性。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等諸多因素共同作用的結(jié)果，一般要經(jīng)歷從增生到非典型增生再到原位癌最終進展為浸潤性癌[3]。乳腺X線鉬靶攝片、近紅外線乳腺掃描雖是無創(chuàng)傷，但也不能作為疾病監(jiān)測常用的手段。乳腺癌細胞因子及受體可反映腫瘤的生物學特性，本文就血清細胞因子中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、趨化因子CCL20以及與它們相關(guān)的受體即可溶性受體p5(sTNFR-p55)、可溶性CD105(S-CD105)、趨化因子受體CXCR3與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預后的相關(guān)研究做一綜述。

1 細胞因子及受體概述

細胞因子是由機體的免疫細胞和非免疫細胞合成和分泌的具有生物活性的小分子可溶性蛋白，具有調(diào)節(jié)免疫，調(diào)節(jié)細胞生長、分化和殺傷腫瘤細胞等功能。正常的生理情況下，血循環(huán)中各種細胞因子的濃度極低，在惡性腫瘤中，由于免疫刺激某些細胞因子的大量分泌，此時可在血清或血漿直接檢測。細胞因子的化學本質(zhì)是蛋白質(zhì)或多肽，因此可利用抗原抗體特異性反應的特性定量檢測細胞因子。目前細胞因子檢測絕大多數(shù)都是采用ELISA法。細胞因子可以分為干擾素、白細胞介素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子及其他細胞因子。細胞因子發(fā)揮廣泛多樣的生物學功能是通過與靶細胞膜表面的受體相結(jié)合并將信號傳遞到細胞內(nèi)部。

1.1 TNF-α及可溶性受體p55(sTNFR-p55)TNF是一種具有廣泛生物學功能的細胞因子，是當前發(fā)現(xiàn)抗腫瘤作用最強的細胞因子之一，是一種由單核巨噬細胞引起的多活性、可溶性蛋白質(zhì)細胞因子，在生理狀態(tài)下表達很低，而在血管內(nèi)皮受損時明顯升高。TNF-α能夠抑制腫瘤組織的血管生長，并引起組織壞死，從而發(fā)揮抑制腫瘤發(fā)展的作用[4]。TNF-α的抗腫瘤作用同濃度有關(guān)，低濃度的TNF-α能夠誘導腫瘤細胞的生長，而高濃度的TNF-α能夠引起腫瘤細胞的死亡，TNF-α有極顯著的抗腫瘤作用，它在體內(nèi)可與多種細胞因子相互作用，共同對腫瘤細胞的生長、分化發(fā)揮著重要作用[5]。可溶性腫瘤壞死因子受體p55 (sTNFR-p55)是細胞表面的膜結(jié)合腫瘤壞死因子受體(mTNFR-p55)在蛋白激酶等作用下裂解形成的，TNFR-p55被認為是TNF-α的主要受體，sTNFR-p55為游離在血液或體液中的mTNFR-p55的細胞外片段。目前多數(shù)學者認為sTNFR-p55是由mTNFR-p55的胞外段經(jīng)酶切后被迅速釋放至血循環(huán)中，經(jīng)腎臟濾過及重吸收，又受到不同程度的酶修飾而形成。mTNFR-p55廣泛分布于多種組織中，其中肝、脾、腎含量最高，在正常人血中持續(xù)存在sTNFR-p55，雖然水平較低，但比較恒定，p55為TNF-α的可溶性受體蛋白，主要在細胞膜表達，在同TNF-α結(jié)合后能夠引起細胞的程序性凋亡。

1.2 TGF-β1及S-CD105TGF-β1是一種具有多種功能的蛋白多肽，是TGF-β超家族的一員。TGF-β1的主要功能是抑制細胞生長，但對細胞生長具有雙向調(diào)節(jié)作用，即可促進細胞增生，又可抑制細胞生長[6]。在乳腺腫瘤細胞中可誘導表達血管內(nèi)皮生長因子，TGF-β1通過調(diào)節(jié)成纖維細胞和其他細胞產(chǎn)生胞外基質(zhì)蛋白和細胞粘附蛋白，降低某些降解胞外基質(zhì)的酶生成，增加某些抑制降解酶的蛋白生成來調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)的粘附性，并通過增加蛋白水解酶活性啟動與細胞粘附分子的結(jié)合而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[7]。CDl05又命名為Endoglin，是內(nèi)皮細胞增殖的標志物之一，在大、小血管的內(nèi)皮細胞中高度表達，在有血管生成的組織，如愈合中的傷口、胚胎組織及腫瘤組織的內(nèi)皮細胞中特異性高表達，是血管內(nèi)皮細胞增殖的相關(guān)標志物，在血管疾病及腫瘤進展的發(fā)病機制方面起關(guān)鍵作用[8]。CD105也是TGF-β受體復合物的主要成分之一，對TGF-β的調(diào)節(jié)作用主要是抑制TGF-β的生態(tài)學效應，CDl05的過度表達可抑制TGF-β對血管內(nèi)皮細胞的抑制反應，從而促進血管內(nèi)皮細胞的增殖。

1.3 趨化因子 CCL20及趨化因子受體CXCR3 趨化因子(Chemokine)是一組可誘導分泌的細胞因子家族，是一類結(jié)構(gòu)同源、功能相似的小分子蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量為8 000～12 000 kD，主要由組織細胞和免疫活性細胞產(chǎn)生，廣泛表達予白細胞、單核細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞，其突出的特點是通過與相應的受體結(jié)合介導對白細胞的趨化作用，從而啟動和調(diào)節(jié)自細胞的遷移性。趨化性細胞因子在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中顯示多種效應，包括刺激腫瘤生長轉(zhuǎn)移、新生血管生成、抑制對腫瘤的免疫效應等。趨化因子受體是一類表達于不同類型細胞上的能與趨化因子結(jié)合的含有7個跨膜區(qū)的G蛋白耦聯(lián)受體，約350個氨基酸殘基。根據(jù)與配體結(jié)合的特征，趨化因子受體也分為cXc類趨化因子受體(CxCR)、cC類趨化因子受體(CCR)、C類趨化因子受體(CR)和cx3c類趨化因子受體(CX3CR)等4種類型。CCL20編碼基因高度保守，其蛋白質(zhì)一般以旁分泌或自分泌的形式出現(xiàn)，人成熟CCL20是由70個氨基酸所組成，CCL20的基因?qū)肽[瘤細胞，能夠趨化未成熟的Dc到腫瘤區(qū)，捕捉、加工抗原，激活T細胞，引發(fā)免疫反應，抑制腫瘤的生長。

2 細胞因子及受體與乳腺癌

2.1 細胞因子及受體與惡性腫瘤的關(guān)系 漆起貴等[9]對61例乳腺癌患者血清TNF-α的表達水平進行研究，發(fā)現(xiàn)TNF-α在乳腺癌中的表達水平密切相關(guān)，健康體檢者組、乳腺良性病組和乳腺癌組血清中TNF-α依次升高并隨著臨床分期增加而升高。高蕾等[10]的研究中發(fā)現(xiàn)肝癌患者血清sTNFR-p55水平顯著高于正常對照組及肝硬化組，而肝硬化患者和正常人sTNFR p55水平差異無統(tǒng)計學意義。在他們的既往研究中表明血清sTNFR-p55水平與疾病分期有關(guān)，且晚期腫瘤sTNFR-p55表達較早、中期水平高。孫鳳丹等[11]的研究指出TGF-β1在乳腺癌的發(fā)生及進展過程中參與細胞的分化、增殖和凋亡等多種病理生理過程，是正常乳腺上皮細胞的生長生理抑制劑，對細胞生長抑制功能的喪失在乳腺癌的發(fā)生及進展過程中發(fā)揮了重要的作用。Ivanovic等[12]檢測了53例乳腺癌患者血清中TGF-β1的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ期患者明顯升高，而I/Ⅱ期患者血清中TGF-β1含量與正常對照組接近。付瓊等[13]研究認為，TGF-β1與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切，可以作為預測乳腺癌轉(zhuǎn)移和復發(fā)獨立的預后指標，在輔助治療過程中檢測TGF-β1含量變化，可能有助于預后的判斷和治療策略的改變。CD105在血管生成中是必需的，由于腫瘤的血管生成在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用，在多種腫瘤組織的內(nèi)皮細胞中表達均上調(diào)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是腫瘤血管生成的標志性分子[14-15]。艾毅欽等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，血清CD105水平可以作為鼻咽癌患者治療前后判斷預后的新指標。李琛等[17]的研究發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌患者血清可溶性CD105水平高于正常對照，臨床分期越高表達越高，且手術(shù)后患者血清可溶性CD105水平明顯低于手術(shù)前。早在2000年，Duff等[18]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血漿中存在著具有免疫反應性的CD105，臨床及實驗室研究已證實CDl05在新生血管形成中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。朱鴻玲等[19]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌組織中的CXCR3表達率顯著高于甲狀腺腺瘤組織和正常甲狀腺組織，CXCR3在甲狀腺乳頭狀癌組織中高表達，提示其可能是參與甲狀腺乳頭狀癌淋巴轉(zhuǎn)移的重要分子，CXCR3陽性表達的甲狀腺乳頭狀癌具有較高的侵襲轉(zhuǎn)移潛能，CXCR3可作為抑制甲狀腺乳頭狀癌侵襲轉(zhuǎn)移的有效靶點。張臣青等[20]的研究發(fā)現(xiàn)急性白血病患者(AL)外周血T淋巴細胞表面趨化因子受體CXCR3的表達陽性率明顯高于對照組，在各型AL中以B-ALL的表達率最高，而T-ALL型僅略高于正常對照，AL髓外浸潤患者外周血T淋巴細胞CXCR3的表達明顯高于非髓外浸潤患者。蔡昕怡等[21]的研究發(fā)現(xiàn)CCL20 mRNA在結(jié)直腸癌和肝轉(zhuǎn)移灶中高表達，并且均顯著高于癌旁組織，CCL20 mRNA和蛋白在肝轉(zhuǎn)移灶中的表達比在結(jié)直腸癌組織中高，CCR6與其配體CCL20特異性結(jié)合，可能參與調(diào)節(jié)介導結(jié)直腸癌向肝臟特異性轉(zhuǎn)移過程。

2.2 細胞因子及受體與乳腺癌侵襲及轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系 乳腺癌如果能夠早期發(fā)現(xiàn)就能有效的控制腫瘤進展，減少轉(zhuǎn)移，但是實際上早、中期腫瘤無癥狀，乳腺癌患者一般發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是中、晚期，有些甚至浸潤、轉(zhuǎn)移到其他組織和臟器，因此治療的療效對預后尤為關(guān)鍵。TNF-α在正常乳腺上皮細胞表達的發(fā)病率非常低，在復發(fā)組TNF-α表達進一步升高，且持久顯著較高，TNF-α可能促進疾病復發(fā)[22]，高水平TNF-α可作為腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的重要標記物及鑒定腫瘤預后的一項指標[23]。TGF-β1在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中表現(xiàn)的作用也不一致，在乳腺癌的早期，TGF-β1能抑制腫瘤的生長，使疾病處于穩(wěn)定期或者治療效果較好，一旦治療效果不佳或者惡性腫瘤的異常增殖，TGF-β1含量就會明顯增高，促進腫瘤的復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。CD105高水平表達時能阻止TGF-β對c-myc mRNA和細胞增殖的下調(diào)作用，當拮抗CDβ1抗體時能顯著提高TGF-β對內(nèi)皮細胞增殖和遷移的抑制[24]。腫瘤細胞一般會表達數(shù)量較少、功能特異的趨化因子受體，其配體表達廣泛且量大，受體與配體的結(jié)合可引起腫瘤細胞的運動，使其向靶器官轉(zhuǎn)移[25]。Walser等[26]研究表明，在小鼠乳腺癌模型中，通過抑制乳腺癌細胞CXCR3的表達可阻止乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。李磊等[27]的研究顯示，CXCR3在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組的表達率顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組，且乳腺癌組織中CXCR3的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移累及數(shù)目之間呈顯著正相關(guān)，提示CXCR3的表達與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其在促進乳腺癌轉(zhuǎn)移方面可能起著重要作用。郭滿盈等[28]的研究中指出CCR6+乳腺癌患者血清CCL20水平明顯高于正常對照者和CCR6-的患者，表明CCL20可能在部分乳腺癌的發(fā)病機制中存在作用，部分乳腺癌患者癌組織中有CCR6陽性表達，而外周血中對應配體水平增高，可能在“吸引”乳腺癌細胞從原發(fā)部位進入血液循環(huán)并轉(zhuǎn)移至靶器官方面發(fā)揮作用。測定乳腺癌患者血清中細胞因子及受體的含量為治療效果提供了可靠的治療依據(jù)，同時對臨床提供觀察患者病情進展、判斷其惡化或腫瘤轉(zhuǎn)移具有一定的臨床意義。

3 結(jié)語

患者對乳腺癌的治療不再滿足于單純延續(xù)生命，更加關(guān)注生活質(zhì)量，乳腺癌患者術(shù)后的復發(fā)和轉(zhuǎn)移是其死亡的主要原因，盡早預測術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點之一。隨著人們對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展機制的深入研究，尋找乳腺癌的細胞因子及受體并探索其臨床應用價值受到眾多研究者關(guān)注，檢測乳腺癌患者中細胞因子及受體有利于提前或及時發(fā)現(xiàn)腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移，因而可以及早作出干預措施，防止病情惡化，對乳腺癌的診斷、療效監(jiān)控和判斷預后有重要意義。

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Research progress in the relationship between cytokines and breast cancer.

QIU Mei-ting,QIN Song-shu.
Department of Clinical Laboratory,the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology, Liuzhou 545006,Guangxi,CHINA

Breast cancer is a systemic disease,which is a malignant tumor occurred in the epithelial tissues of mammary gland.The development of breast cancer is a combined action of endocrine,immune system and many other factors.Factor and its receptor in breast cancer cells can reflect the biological characteristics of tumors.This article reviewed the roles of some serum cytokines,such as the tumor necrosis factor alpha(TNF-α),soluble P55(sTNFR-P55),transforming growth factor-β1(TGF-β1),soluble CD105(S-CD105),chemotactic factor CCL20 and chemotactic factor receptor CXCR3 in diagnosis,curative effect monitoring and prognosis of breast cancer.

Breast tumor;Cytokine;Receptor

R737.9

A

1003—6350（2015）02—0217—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.02.0076

2014-07-23)

廣西衛(wèi)生廳自籌科研課題（編號：Z2012597）

邱梅婷。E-mail：gxqmt@163.com