王 競，燕美琴，王麗敏

近20年來，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，中國酒產(chǎn)量大幅度增長，酒的消費量也不斷攀升［1］，由乙醇造成的各種危害以及乙醇依賴住院率也隨之增加［2］。美國國立乙醇濫用及乙醇中毒研究所（NIAA）調(diào)查資料顯示，美國國內(nèi)大約有1 400萬酒依賴病人，即13個成人中就有1人為酒依賴［1］。雖然我國沒有西方國家嚴(yán)重，但是據(jù)估計，截止2005年我國酒依賴人口占15歲以上總?cè)丝诘?%［2］，已成為我國最嚴(yán)重的社會問題之一。雙硫侖（isulfiram，antabuse）又稱戒酒硫，雙硫醒，化學(xué)名稱為二硫化四乙基秋蘭姆，是一種治療慢性乙醇中毒、乙醇中毒性精神病的藥物［3］。1948年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會更加明顯［4］。通常人們把在接觸雙硫侖后飲酒出現(xiàn)的癥狀稱為雙硫侖樣反應(yīng)（disulfiram－like reaction）。臨床上應(yīng)用一些藥物后即使少量飲酒也會出現(xiàn)與雙硫侖相似的反應(yīng)即為雙硫侖樣反應(yīng)，如部分抗生素。近年來，我國濫用抗生素的情況十分嚴(yán)重。據(jù)世界衛(wèi)生組織資料顯示，我國抗生素使用率中，門診感冒病人75%，外科手術(shù)病人95%，住院病人80%，其中使用廣譜抗生素和聯(lián)合應(yīng)用抗生素的病人占58%，遠(yuǎn)高于國際上規(guī)定的抗生素使用率不超過30%的標(biāo)準(zhǔn)［5］。因此，雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生率也日漸增多。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強對雙硫侖樣反應(yīng)的認(rèn)識。

1 雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生機制及臨床表現(xiàn)

乙醇進(jìn)入人體后，有90%以上在肝臟代謝，經(jīng)乙醇脫氫酶的作用轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛在肝臟線粒體內(nèi)經(jīng)過乙醛脫氫酶的作用轉(zhuǎn)化為乙酸和乙酰輔酶A，乙酸進(jìn)入枸櫞酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為水和二氧化碳排出體外。雖然雙硫侖本身對機體并不產(chǎn)生作用，但是其結(jié)構(gòu)中的N－甲基硫代四唑（MTT）可以抑制肝臟中乙醛脫氫酶的活性，導(dǎo)致乙醛的代謝受阻，使血液中的乙醛濃度升高約10倍［6］，進(jìn)而造成體內(nèi)的乙醛蓄積而產(chǎn)生一系列的反應(yīng)［7］。有報道顯示，若血清中乙醛的濃度超過35 mg／L，即有可能引起猝死［8］。雙硫侖的另一作用是通過其代謝產(chǎn)物二乙二硫氨基甲酸酯抑制多巴胺β－羥化酶的產(chǎn)生，使體內(nèi)的多巴胺代謝受阻，腦內(nèi)多巴胺濃度升高。這兩種作用最終致使小動脈、小靜脈、毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管通透性增強，血漿外滲，反射性地引起交感神經(jīng)興奮，促使神經(jīng)末梢釋放大量的腎上腺素、去甲腎上腺素、5－羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而產(chǎn)生一系列特征性的雙硫侖樣反應(yīng)［9］。

通常病人的臨床表現(xiàn)為顏面潮紅、眼結(jié)膜充血、視物模糊、煩躁不安、胸悶、心悸、氣促、乏力、多汗、惡心、嘔吐、腹痛，嚴(yán)重時可出現(xiàn)血壓下降甚至休克，短時間內(nèi)有可能出現(xiàn)死亡。除此之外，由于乙醛在體內(nèi)蓄積，而乙醛具有心肌毒性和致心律失常的作用，造成心率加快，心肌耗氧量增加，使心肌舒張期縮短，冠狀動脈血流量減少，可引起心電圖ST段下降、T波倒置及心律失常的發(fā)生及心肌酶的變化［10］。

2 引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物

2.1 頭孢菌素類藥物 頭孢菌素類抗生素是引起雙硫侖樣反應(yīng)的主要藥物，約占所有能夠引起雙硫侖樣反應(yīng)藥物的89.55%，其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應(yīng)最多、最敏感，約占所有頭孢菌素類藥物的51.54%［11］。有病人在使用頭孢菌素藥物后吃酒心巧克力，甚至僅用乙醇處理皮膚也會發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。吳纓等［12］報道一名5個月大的患兒在靜脈注射頭孢哌酮后，使用“白酒”為患兒擦身降溫，導(dǎo)致其出現(xiàn)了面紅、呼吸困難等雙硫侖樣反應(yīng)。發(fā)生機制與在其母核7－氨基頭烷酸（7－ACA）環(huán)的第3位上有N－甲基硫代四唑（MTT）（頭孢曲松除外）有關(guān)［13］。頭孢曲松分子中并沒有MTT典型結(jié)構(gòu)，但也可導(dǎo)致這一反應(yīng)，其機制尚不清楚，但也有文獻(xiàn)報道可能與該藥分子結(jié)構(gòu)中的甲硫三嗪側(cè)鏈有關(guān)，因為其在中性溶液中水解及分子重排形成 MTT［14］。

2.2 硝基咪唑類抗生素 這類抗生素廣泛用于抗厭氧菌感染，也有強大的殺滅滴蟲和阿米巴原蟲的作用。鄭雪冰等［15，16］報道，該類抗生素如甲硝唑、奧硝唑等可抑制乙醛脫氫酶，干擾乙醛在體內(nèi)氧化，因而可加強乙醛的作用，使血中乙醛蓄積而產(chǎn)生雙硫侖樣反應(yīng)。

2.3 其他抗菌藥物 呋喃唑酮（痢特靈）、酮康唑、利巴韋林、諾氟沙星、氯霉素、灰黃霉素［17］等。呋喃唑酮其代謝產(chǎn)物還可抑制單胺氧化酶，使酒類中的酪胺成分在體內(nèi)代謝減少加重雙硫侖樣反應(yīng)。

2.4 以乙醇為溶媒的藥物制劑 主要有氫化可的松注射液、痰熱清注射液［18］、藿香正氣水、細(xì)辛腦粉針劑［19］、以腰痛寧［20］為代表的一系列中藥制劑等。上述藥物均屬乙醇制劑，可以與抗菌藥物發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。

2.5 降血糖藥物與其他藥物 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、苯乙雙胍、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、妥拉磺脲、醋酸己脲、胰島素、華法林、三氟拉嗪、妥拉蘇林、水合氯醛等［21］。發(fā)生機制尚不清楚。

3 雙硫侖樣反應(yīng)與其他疾病的鑒別

在發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)時，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)沉著、冷靜，認(rèn)真觀察病情，注意與一些疾病鑒別［22］。急性乙醇中毒主要是表現(xiàn)為頭暈、頭痛、肌肉運動不協(xié)調(diào)、行為笨拙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，一般為先興奮后抑制，而雙硫侖樣反應(yīng)少有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多有用藥后飲酒史。藥物過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚過敏，以癢為主，可有蕁麻疹、丘疹等表現(xiàn)。雙硫侖樣反應(yīng)主要表現(xiàn)為面部潮紅，一般無疹癢感。冠心病、心肌梗死、心律失常等心血管疾病可以通過心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白等檢查鑒別。

4 雙硫侖樣反應(yīng)不易診斷的常見原因

4.1 醫(yī)護(hù)人員對雙硫侖樣反應(yīng)的認(rèn)知不足 蘭美安等［23］對荊州市城區(qū)、周邊農(nóng)村19所社區(qū)醫(yī)療服務(wù)站103名護(hù)士進(jìn)行對雙硫侖樣反應(yīng)知識認(rèn)知情況調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅48.5%的社區(qū)臨床護(hù)士了解頭孢類抗生素與乙醇作用會發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，僅9.7%在參加工作后接受過雙硫侖樣反應(yīng)的知識培訓(xùn)，社區(qū)護(hù)士對雙硫侖樣反應(yīng)知識的認(rèn)知率最高為92.2%，最低為9.7%，平均認(rèn)知率為50.9%。并且雙硫侖樣反應(yīng)起病急、發(fā)病快，臨床表現(xiàn)多樣，一些新工作的醫(yī)生對此反應(yīng)的臨床特點不甚了解。

4.2 大部分病人對雙硫侖樣反應(yīng)不了解 只有少數(shù)病人對雙硫侖樣反應(yīng)有明確的認(rèn)識，有少數(shù)病人聽過該反應(yīng)，但是對其發(fā)生機制并不清楚。梅青［24］對雙硫侖樣反應(yīng)知曉率進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)普通民眾知曉率僅為6.4%，平均僅為13.6%。一些病人對此反應(yīng)的發(fā)生沒有足夠的重視，在醫(yī)護(hù)人員詢問病史時，對自己飲酒史隱瞞不報等。

4.3 雙硫侖樣反應(yīng)的臨床表現(xiàn)不典型 迄今為止，雙硫侖樣反應(yīng)沒有特異的輔助檢查項目及手段，臨床表現(xiàn)與全身各個器官、系統(tǒng)相關(guān)，并且缺少相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，雙硫侖樣反應(yīng)易被誤診為過敏反應(yīng)、急性乙醇中毒、急性冠脈綜合征等［10］。此外，由于雙硫侖樣反應(yīng)的病程進(jìn)展快，病人可能會在醫(yī)生未作出診斷之前猝死［25］。

4.4 我國抗生素類藥物管理制度不完善［26］尤其是頭孢菌素類及硝基咪唑類的抗生素，這些藥物在普通藥店很容易就可以買到。有些藥店甚至為了盈利，并沒有詳細(xì)地了解病人的癥狀就擅自出售抗生素類藥物。與此同時，一些抗生素類藥物的說明書上并沒有明確提示服用該藥物后可能發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，也沒有明確建議病人在使用該藥期間或停用該藥7d內(nèi)禁止飲酒或接觸乙醇類藥物。

5 雙硫侖樣反應(yīng)的急救護(hù)理

通過詳細(xì)詢問病人的用藥史以及用藥前后是否有飲酒史或外用乙醇史以便及早診斷病情予以治療。一旦明確診斷，應(yīng)盡快查明導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的藥物并立即停用，備好搶救設(shè)備及藥品。

對于反應(yīng)輕者暫時可不用特殊治療，讓病人臥床休息，觀察病情變化，一般情況下癥狀可自行消失。對于反應(yīng)嚴(yán)重的病人，立即采取急救措施：①立即讓病人平臥，休克者應(yīng)采取中凹臥位，松開衣領(lǐng)褲帶，保持室內(nèi)空氣流通，同時注意保暖；保持呼吸道通暢，及時清理呼吸道分泌物，嘔吐者將頭偏向一邊，防止誤吸。給予病人4L／min～6L／min氧流量吸入，以改善組織缺氧。②給予心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)密觀察生命體征、意識及尿量的變化，并做好病情記錄。③迅速建立靜脈通道，保持液路通暢。④備好急救器械和藥品，如除顫儀、吸痰器、氣管切開包、洗胃機等。⑤遵醫(yī)囑給予對癥治療，根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的對癥處理。如惡心、嘔吐者，給予甲氧氯普胺10mg肌肉注射；出現(xiàn)喉頭水腫或過敏癥狀者，給予異丙嗪或地塞米松，煩躁不安者給予苯巴比妥或地西泮，意識不清者給予納洛酮糾正［19］；休克者給予補液治療［27］；低血壓者給予多巴胺等升壓藥，積極治療以縮短低血壓期，給予大劑量維生素C進(jìn)行保肝治療，促進(jìn)乙醇代謝和排泄［22］。

呂雙玲［28］認(rèn)為，病人一旦發(fā)現(xiàn)自己有雙硫侖樣反應(yīng)時，都會產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)，并且在不同的診治階段顯示出不同的心理特點。病人往往有不知、緊張、恐懼、煩躁、痛苦、失望的心理過程。與此同時，家屬也會異?；艁y，給各項醫(yī)療護(hù)理工作帶來諸多不便。因此，護(hù)士首先應(yīng)當(dāng)沉著冷靜，快速、準(zhǔn)確地為病人做好各項急救措施，使病人能安心的配合治療，并對驚慌失措的家屬予以安慰，耐心講解該反應(yīng)發(fā)生的原因、癥狀、處理對策及預(yù)后，以增加病人及其家屬的安全感和被重視感，減少其恐懼感，勸慰病人及家屬保持鎮(zhèn)靜，配合治療和護(hù)理［29］。

6 建議

盡管有關(guān)部門已經(jīng)建立了一系列有關(guān)安全使用抗生素的政策法規(guī)，但是我國對抗生素的管理制度仍不完善。因此，仍需要加大對抗生素使用的監(jiān)管力度，使抗生素市場規(guī)范化。與此同時，各級醫(yī)院應(yīng)當(dāng)以國家現(xiàn)有的一系列抗生素使用管理辦法為依據(jù)，結(jié)合自身實際情況，制訂適合本院的具體條例、細(xì)則，嚴(yán)格遵守執(zhí)行，減少抗生素的濫用，進(jìn)而減少雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生率。

6.1 加強對藥品生產(chǎn)廠家及藥店工作人員的宣教應(yīng)當(dāng)對藥品生產(chǎn)廠家及藥店工作人員進(jìn)行雙硫侖樣反應(yīng)知識的健康宣教。藥品生產(chǎn)廠家應(yīng)當(dāng)在有可能引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物說明書上對反應(yīng)發(fā)生的原因和表現(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)說明。此外，藥店在出售環(huán)節(jié)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格把關(guān)，對藥店的銷售人員集中進(jìn)行有關(guān)雙硫侖樣反應(yīng)知識的規(guī)范化培訓(xùn)，制定出一系列出售藥品的相關(guān)流程，使藥店銷售人員在出售藥品時，樹立有可能發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的意識，并積極主動地向病人講述該反應(yīng)的表現(xiàn)，并告知病人若出現(xiàn)此反應(yīng)應(yīng)立即就醫(yī)。

6.2 加強對醫(yī)護(hù)人員及病人的宣教 ①醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)掌握雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)、可以引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物以及雙硫侖樣反應(yīng)的治療及急救護(hù)理的相關(guān)知識。此外，應(yīng)當(dāng)對新入院的人員、進(jìn)修人員及實習(xí)生進(jìn)行培訓(xùn)學(xué)習(xí)。與此同時，各臨床科室也應(yīng)當(dāng)將雙硫侖樣反應(yīng)的健康教育規(guī)范化并納入健康教育手冊中，認(rèn)真落實健康教育，并有必要制定雙硫侖樣反應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案［30］。②醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)在對病人的健康教育中增加雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)等內(nèi)容，使普通大眾對雙硫侖樣反應(yīng)有明確的認(rèn)識。③告知病人在購買抗生素類藥品，尤其是頭孢菌素類及硝基咪唑類抗生素時，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)閱讀藥物使用說明書，使病人懂得自我防范，即使發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)也可及時就診，并及時向醫(yī)護(hù)人員匯報用藥史及飲酒史。④在使用頭孢類抗生素時，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)主動了解病人飲食習(xí)慣，詢問病人近期是否飲酒及有無過敏史；對于24h內(nèi)飲酒者，宜延緩使用或建議使用其他藥物［31］。如病人在用藥前7d內(nèi)有飲酒史，應(yīng)禁用該藥，再次用藥的時間甚至可以延長至10d甚至14d。⑤將上述知識制成通俗易懂、圖文并茂的系列展板懸掛于候診區(qū)、診室、輸液區(qū)等，便于病人及家屬在候診及治療期間觀看，以引起病人的重視，樹立個人自我防控意識。⑥護(hù)士為病人做皮試前應(yīng)詳細(xì)了解病人的飲食情況、是否飲酒、有無過敏史等。在輸液過程中，密切觀察病人的病情變化，一旦出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)時，應(yīng)立即停藥，并采取急救措施。

綜上所述，由于醫(yī)護(hù)人員對雙硫侖樣反應(yīng)認(rèn)知不足、病人及其家屬對雙硫侖樣反應(yīng)不了解、雙硫侖樣反應(yīng)臨床表現(xiàn)不典型、我國抗生素類藥物管理不完善等造成雙硫侖樣反應(yīng)不易診斷。因此，應(yīng)當(dāng)加強醫(yī)護(hù)人員對雙硫侖樣反應(yīng)的相關(guān)知識的教育，同時建立健全抗生素類藥品的政策法規(guī)，加大對抗生素類藥品的監(jiān)管力度，加強對醫(yī)務(wù)人員及病人的健康教育，使更多的人了解雙硫侖樣反應(yīng)的相關(guān)知識，盡量減少或避免雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生。

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