楊樹(shù)利，杜 鑫，秦 冰，韓秀芳，閆蓓蓓

(1.河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，鄭州 451191； 2.商丘醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河南 商丘 476100；3.輝縣市人民醫(yī)院，河南 輝縣 453600)

綜 述

褪黑激素與癌癥

楊樹(shù)利1，杜 鑫1，秦 冰1，韓秀芳2，閆蓓蓓3

(1.河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，鄭州 451191； 2.商丘醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河南 商丘 476100；3.輝縣市人民醫(yī)院，河南 輝縣 453600)

褪黑激素；睡眠；免疫抑制；癌癥

褪黑激素主要是由哺乳動(dòng)物和人類的松果體產(chǎn)生的一種胺類激素，廣泛存在于從藻類到人類等眾多生物中。有報(bào)導(dǎo)稱哺乳動(dòng)物的視網(wǎng)膜和副淚腺也能產(chǎn)生少量的褪黑激素；某些變溫動(dòng)物的眼睛、腦部和皮膚(如青蛙)以及某些藻類也能合成褪黑激素。由于褪黑激素獨(dú)特的分子特性，它可以自由進(jìn)出機(jī)體所有細(xì)胞，且可以被細(xì)胞或組織攝取并貯存，因此，細(xì)胞和組織中的褪黑激素濃度比血液循環(huán)中高出幾個(gè)數(shù)量級(jí)[1-2]。夜晚產(chǎn)生的褪黑激素在青春期前最多，之后從中年到老年逐漸減少。褪黑激素一旦釋放入血液循環(huán)，其半衰期很短。血液中的褪黑激素有70%～75%在肝臟由細(xì)胞色素P450酶代謝成6-羥基褪黑激素硫酸鹽形式，經(jīng)尿(80%)和糞 (20%)排出體外；另5%～7%轉(zhuǎn)化為6-羥基褪黑激素葡醣苷酸形式，因此不會(huì)造成代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)褪黑激素的生物學(xué)功能進(jìn)行了廣泛的研究，表明褪黑激素在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、促進(jìn)睡眠、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、防止細(xì)胞病變、抗腫瘤等方面均具有重要的生理作用。

1 褪黑激素和免疫調(diào)節(jié)

Maestron發(fā)現(xiàn)，功能性或藥物性抑制褪黑激素的生物合成，均可導(dǎo)致小鼠體液和細(xì)胞免疫效應(yīng)抑制。褪黑激素能拮抗由精神因素(急性焦慮)所誘發(fā)的小鼠應(yīng)激性免疫抑制效應(yīng)，以及防止由感染因素(亞致死劑量腦心肌病毒)誘致急性應(yīng)激而產(chǎn)生的癱瘓和死亡。

褪黑激素對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)增強(qiáng)免疫功能產(chǎn)生多種細(xì)胞活素類物質(zhì)而實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)褪黑激素分泌減少時(shí)引起免疫抑制，使NK細(xì)胞和具有細(xì)胞毒性的浸潤(rùn)型淋巴細(xì)胞數(shù)量減少[3-4]，使白細(xì)胞介素-2(IL-2)，白細(xì)胞介素-12(IL-12)，干擾素-g(INF-g)和腫瘤壞死因子(TNF)等腫瘤抑制因子減少。此外，褪黑激素在夜間生理濃度下還可減少IL-10和Ⅱ-型抗炎細(xì)胞因子(具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的活性)的產(chǎn)生[5]。因此，褪黑激素通過(guò)直接或間接的免疫調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的抑制，此觀點(diǎn)已為諸多研究證實(shí)并被大家接受。研究表明，睡眠障礙和睡眠剝奪能夠引起免疫功能抑制，且引起從Ⅰ-型細(xì)胞因子(包括抗癌因子IL-2和INF-g)占優(yōu)勢(shì)的狀態(tài)向Ⅱ-型腫瘤細(xì)胞刺激因子(包括IL-10)占優(yōu)勢(shì)的狀態(tài)轉(zhuǎn)換[6]。夜間褪黑激素的循環(huán)濃度能夠刺激細(xì)胞因子IL-1和TNFa的產(chǎn)生。褪黑激素對(duì)睡眠的調(diào)控是否是通過(guò)免疫環(huán)節(jié)產(chǎn)生的細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)還不十分清楚。

2 褪黑激素和癌癥

隨著社會(huì)工業(yè)化的發(fā)展和人們生活方式的轉(zhuǎn)變，越來(lái)越多的人無(wú)論在家或在工作、娛樂(lè)休閑場(chǎng)所幾乎每天24 h暴露于明亮的人造光下[7]。有數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌的發(fā)生率在工業(yè)化發(fā)達(dá)的國(guó)家比不發(fā)達(dá)國(guó)家高5倍。研究顯示，褪黑激素可以抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物乳腺癌的發(fā)生和生長(zhǎng)，如果摘除動(dòng)物的松果體或者持續(xù)的暴露在光線下則可以刺激乳腺腫瘤的發(fā)生[8]。最近的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查驗(yàn)證了這一結(jié)果，長(zhǎng)期夜間工作的女性有較高的乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的發(fā)病率[9-11]，而長(zhǎng)期夜間工作的男性則有較高的前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[12]。

褪黑激素除了調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制腫瘤外，它的另一個(gè)生理作用體現(xiàn)在抑制亞油酸的吸收和13-羥基十八碳二烯(13-HODE)的產(chǎn)生。亞油酸通過(guò)上調(diào)雌激素受體蛋白ERa的表達(dá)，改變G蛋白信號(hào)和促進(jìn)有絲分裂原活化蛋白激酶級(jí)聯(lián)生長(zhǎng)等對(duì)抗褪黑激素的抑瘤作用[8]。有研究顯示，收集絕經(jīng)前女性受試者晚上富含褪黑激素的血液灌注到具有免疫缺陷的人乳腺癌移植瘤裸鼠體內(nèi)，可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和亞油酸的吸收，以及13-HODE的產(chǎn)生。夜晚眼睛暴露在明亮的人造光下，抑制了褪黑激素的節(jié)律性產(chǎn)生，使夜間腫瘤細(xì)胞從飲食中吸收亞油酸增多并促使它轉(zhuǎn)換為促有絲分裂信號(hào)因子13-HODE，增加了表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/MAPK的活化通路，促進(jìn)了腫瘤的產(chǎn)生和生長(zhǎng)[13]。

夜晚光線刺激乳腺癌發(fā)生具有劑量依賴關(guān)系。最近在以色列147個(gè)社區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)研究，揭示了夜晚光線強(qiáng)度和乳腺癌發(fā)病率間的正相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示，光照強(qiáng)度最強(qiáng)的社區(qū)與光照強(qiáng)度最弱的社區(qū)相比，乳腺癌的發(fā)病率要高出73%[14]。而該研究中對(duì)夜間褪黑激素的抑制水平是否也具有光線強(qiáng)度的劑效依賴關(guān)系并沒(méi)有查明。但在另一項(xiàng)相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：患有人乳腺癌移植瘤的雌性裸鼠夜晚暴露在光線逐漸增強(qiáng)的燈光下，生理性褪黑激素水平的抑制出現(xiàn)劑量依賴的關(guān)系，隨之出現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)速度和亞油酸代謝增高的劑量依賴關(guān)系[15]。

在其他的化學(xué)致癌物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，也同樣發(fā)現(xiàn)了褪黑激素對(duì)腫瘤發(fā)生的抑制作用，這一作用是通過(guò)褪黑激素發(fā)揮自由基清除劑以及激活谷胱甘肽和相關(guān)的抗氧化通路實(shí)現(xiàn)的。褪黑激素能夠抑制DNA加和物的累積，避免由DNA加和物所造成的DNA損傷和永久性的改變(如突變和擴(kuò)增等)。褪黑激素是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的內(nèi)源性自由基清除劑，它不僅可以保護(hù)細(xì)胞免受DNA損傷，還可以在損傷發(fā)生時(shí)促進(jìn)DNA修復(fù)[8，13]。

腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散是一個(gè)復(fù)雜的多階段過(guò)程，包含復(fù)雜的分子和生物化學(xué)活動(dòng)，使體細(xì)胞背離原來(lái)正常的分化階段而轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖僭鲋车哪[瘤細(xì)胞，出現(xiàn)過(guò)度增殖、侵襲、向遠(yuǎn)組織轉(zhuǎn)移，最后導(dǎo)致宿主死亡。研究顯示，環(huán)境因素是腫瘤發(fā)生的主要病因之一。近年來(lái)的流行病學(xué)和基礎(chǔ)科學(xué)研究涉及了夜晚暴露在人造光的環(huán)境下所造成的生理節(jié)律紊亂，特別是夜間褪黑激素產(chǎn)生受抑制和節(jié)律性的改變，并將此作為一種新的人類腫瘤發(fā)生的致病原因[9-12]。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)決定，將造成生理節(jié)律紊亂的夜班工作(實(shí)際上是由于暴露在夜晚的光線下)作為人類的一種新的致癌物[16]。

生理節(jié)律紊亂會(huì)造成睡眠時(shí)間減少和睡眠質(zhì)量下降甚至是睡眠狀態(tài)的完全缺失，但是解析睡眠紊亂在癌癥病因方面的作用很困難。睡眠剝奪對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌、松果體褪黑激素、免疫系統(tǒng)的正?；顒?dòng)造成巨大的不利影響，影響到細(xì)胞增殖和有關(guān)免疫監(jiān)視方面的復(fù)雜調(diào)控。目前，在高風(fēng)險(xiǎn)群體中，特別是夜班工人中，夜晚暴露在燈光下所造成的生理節(jié)律紊亂和褪黑激素產(chǎn)生減少以及免疫功能的損害對(duì)癌癥的發(fā)生有一定的作用。

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[責(zé)任編校：楊紅梅]

2015-01-05

楊樹(shù)利(1980-)，女，河南省焦作市人，本科，助教，從事醫(yī)學(xué)影像學(xué)教學(xué)及科研工作。

R 730.2

A

1008-9276(2015)04-0552-02