李 浩，黃展森，綜述;陳 俊，張 濱，審校

中山大學附屬第三醫(yī)院不育與性醫(yī)學科(廣東中山510630)

1963 年，Murray［1］首先發(fā)表了攣生姐妹間腎移植后妊娠成功的報道。而非孿生姐妹腎移植受者的妊娠成功報道是1967年 Board［2］報道的，Board和其同事同時在患者孕程中使用硫唑嘌呤和潑尼松，從此以后，開啟了腎移植后妊娠同時服用免疫抑制劑的先河。1983年，黃劍剛［3］等在我國報道了首次腎移植術(shù)后娩出活嬰的個案。此后，腎移植患者成功妊娠的報道越來越多。然而，女性腎移植患者的妊娠仍然存在很大的風險，對母親、胎兒或新生兒都可能產(chǎn)生不同程度的影響。本文綜述了女性腎移植患者妊娠的許可條件、妊娠可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、妊娠時免疫抑制劑的選擇、妊娠期間的產(chǎn)檢安排，以防止不利妊娠結(jié)局的發(fā)生。

1 妊娠的許可條件

女性腎移植患者，妊娠的許可條件為用于腎移植患者孕前指導的戴維森標準［4］:①腎移植至少2年后，但應該小于5年，身體基本情況良好。②沒有或者是少量的尿蛋白(＜500 mg/d)。③沒有或者是輕微的高血壓(＜140/90 mmHg)，只需服用一種降壓藥。④穩(wěn)定的腎功能，血清肌酐＜1．5mg/dl。⑤最近6個月內(nèi)沒有出現(xiàn)急性排斥反應。⑥超聲排除移植腎腎盂腎盞擴張。⑦免疫抑制劑維持量為:強的松＜15 mg/d;硫唑嘌呤＜2～3 mg/(kg·d)，用或是不用環(huán)孢霉素＜4 mg/(kg·d)。還需注意的是，停止服用霉酚酸酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑6周后才開始考慮懷孕［5］。

2 妊娠可能出現(xiàn)的并發(fā)癥

雖然腎移植對于生育年齡的慢性終末期腎臟疾病的女性來說是一個福音，但是女性腎移植患者懷孕的風險高。常見的孕婦并發(fā)癥:高血壓和子癇、感染、移植腎的損害。常見胎兒的并發(fā)癥是:早產(chǎn)、低出生體重兒、畸形。

2．1 孕婦并發(fā)癥

2．1．1 高血壓和子癇 腎移植患者高血壓的發(fā)病率為60%～80%［6］。在妊娠期間，高血壓的發(fā)病率也是相似的，英國和美國的移植后妊娠登記處公布的腎移植患者妊娠期間高血壓發(fā)病率大約是70%［7］。很多因素導致腎移植患者發(fā)生高血壓:包括腎動脈狹窄和腎功能不足;移植患者使用免疫抑制劑，如類固醇激素可以引起高血壓，環(huán)孢霉素和他克莫司屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，它們都可以引起高血壓，但是使用他克莫司的患者比使用環(huán)孢霉素的患者服用更少的抗壓藥;供腎者為已故的人、移植腎功能恢復延遲、肥胖、抽煙、酗酒都和腎移植受者的高血壓相關(guān)［7］;患者原來的腎臟產(chǎn)生腎素，也有助于移植后高血壓的發(fā)展［8］。

在孤立性高血壓、伴隨著腎臟疾病和移植前患有高血壓的婦女中，她們與高血壓和妊娠并發(fā)癥的發(fā)生息息相關(guān)，這些婦女發(fā)生子癇的概率很高，達30%，而普通人群為8%［6］。另外，孕前已有高血壓的婦女會增加胎兒宮內(nèi)生長受限和早產(chǎn)的風險。有蛋白尿的婦女會增加自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限和早產(chǎn)的風險［9］。相反，懷孕之前沒有高血壓和蛋白尿(24 h蛋白尿小于500 mg)的婦女，成功妊娠的機會高和有更少的并發(fā)癥［10］。輕微的和中度的高血壓在普通人群中不需要治療，但是在腎移植患者中應該迅速地和有效地治療，防止懷孕前后發(fā)生并發(fā)癥［11］。

2．1．2 感染 腎移植孕婦感染的機會增加，是因為服用免疫抑制劑降低了患者的抵抗力和逐漸增大的子宮壓迫和牽拉膀胱及輸尿管，造成泌尿不暢。故以泌尿系統(tǒng)感染最常見，達40%，如腎盂腎炎，它和嚴重的并發(fā)癥有關(guān)，包括肺炎、呼吸衰竭、早產(chǎn)［12］。腎移植后的孕婦如果發(fā)生尿路感染和無癥狀性菌尿，應積極治療，否則可造成胎兒宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)、甚至死胎。治療可口服抗生素，抗生素首選青霉素類和頭孢菌素?；前匪?、呋喃妥因和氨基甙類應慎用，禁用四環(huán)素、氯霉素和喹諾酮類［13］。

另一個值得關(guān)注的是，能經(jīng)過胎盤傳播的病毒性感染，它們能導致先天性感染，其中要特別關(guān)注的是巨細胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)和弓形蟲病。優(yōu)生5項陰性的移植前女性和供體CMV陽性的女性腎移植受者感染CMV的風險高［14］。腎移植后3～6個月CMV感染率最高，移植后2年感染率非常低，且嬰兒暴露的危險也減低，測量母親的CMV IgG/IgM抗體滴度和CMV聚合酶鏈反應(Polymerase Chain Reaction，PCR)能早期發(fā)現(xiàn)CMV的感染和減少胎兒的并發(fā)癥。弓形蟲病也可以經(jīng)過胎盤傳播導致先天性感染。建議腎移植患者每3個月查一次抗體滴度，抗體滴度升高考慮治療［15］。

2．1．3 移植腎的影響 有懷孕史的腎移植患者的腎功能在腎移植1、5、10年后都和未懷孕的腎移植患者的腎功能基本一樣［16］。且腎移植患者懷孕與否，對她們移植腎的存活沒有影響［17］。如果女性腎移植患者的血清肌酐＜1．5 mg/dL，她們和未懷孕婦女長期的腎功能沒有區(qū)別。但是，如果血清肌酐＞1．5 mg/dL，她們移植腎損害、產(chǎn)科并發(fā)癥、低出生體重兒的風險都增加［18］。一般推薦腎移植2年后懷孕，因為此時對孕婦和胎兒的結(jié)局都有利。但即使在最優(yōu)的懷孕時機，懷孕時或懷孕過后仍然可能發(fā)生排斥反應。最近有過排斥反應發(fā)生的婦女和調(diào)整免疫方案的婦女在懷孕時發(fā)生排斥反應更加常見。排斥反應表現(xiàn)為發(fā)熱、尿量減少、血尿、血肌酐升高。臨床上懷疑發(fā)生排斥反應，確診靠超聲引導下腎穿刺活檢。若確實發(fā)生了排斥反應，則應該用甲基強的松龍沖擊治療;無效，加用抗胸腺細胞球蛋白［19］。

2．2 胎兒并發(fā)癥

2．2．1 早產(chǎn) 2011年meta-分析統(tǒng)計了3570個腎移植患者的4706次妊娠結(jié)果，其中早產(chǎn)的發(fā)病率為45．6%，而美國普通人群的發(fā)病率是 12．5%［20］。孕前血肌酐＞150μmol/L，或需要服用降壓藥的孕婦，和早產(chǎn)息息相關(guān)［21］。孕前已有高血壓、蛋白尿的婦女會增加自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限和早產(chǎn)的風險［9］。

2．2．2 低出生體重兒 低出生體重兒是最常見的胎兒并發(fā)癥之一。一是因為胎兒早產(chǎn)，移植患者的懷孕周數(shù)一般是36．5周，所以嬰兒的體重一般是(2．54±0．67)kg;正常懷孕周數(shù)是 40 周，嬰兒體重是(3．59±0．53)kg［22］。免疫抑制劑環(huán)孢霉素也與低出生體重兒有關(guān)［23］。大多數(shù)腎移植患者的早產(chǎn)兒和低出生體重兒都可以正常和健康的成長，他們以后可以達到正常的身高和體重［24］。

2．2．3 畸形 主要是受免疫抑制劑和感染的影響。在子宮內(nèi)接觸霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)的48個孩子里有11個孩子(22．9%)發(fā)生畸形，包括:指甲發(fā)育不良、手指攣縮、小耳畸形、腭裂、面部畸形、法洛四聯(lián)癥［23］。動物實驗證明MMF可以使后代畸形，子宮內(nèi)死亡，和子宮內(nèi)生長受限［25］。

3 妊娠時免疫抑制劑的選擇

妊娠對于腎移植患者來說是一個特殊情況，但為了保護移植腎，服用免疫抑制劑是必須的［26］。腎移植后免疫抑制劑方案一般是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢霉素，他克莫司)+糖皮質(zhì)激素(強的松)+硫唑嘌呤/霉酚酸酯。

3．1 環(huán)孢霉素 按美國食品和藥品管理局(United States Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的分類環(huán)孢霉素屬于C類(人類危險性不排除)。環(huán)孢霉素和流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重兒、宮內(nèi)生長延遲、死胎有關(guān)。另外，使用環(huán)孢霉素治療的妊娠婦女容易并發(fā)先兆子癇，可能與服用環(huán)孢霉素導致血栓素和內(nèi)皮素的產(chǎn)生增加有關(guān)。盡管已知環(huán)孢霉素有腎毒性，但是接觸環(huán)孢霉素的胎兒仍然有正常的腎功能［27］。有報道認為，腎移植后服用環(huán)孢霉素的孕婦比服用硫唑嘌呤和潑尼松的孕婦分娩出更多的低出生體重兒［28］，但是環(huán)孢霉素有利于子宮內(nèi)胎兒的長期發(fā)育，孩子以后在智商和行為表現(xiàn)上和其他的孩子沒有差別［29］。

3．2 他克莫司 按FDA分類屬于C類。早產(chǎn)、短暫的高鉀血癥、短暫的腎功能損害是他克莫司常見的副作用［30］。但是更多的是認為他克莫司和環(huán)孢霉素能廣泛用于妊娠期間，不會增加胎兒先天性畸形的風險［29］;但是西羅莫司是妊娠期間的禁忌藥［31］。

3．3 硫唑嘌呤 按FDA分類屬于 D類(有人類危險的直接證據(jù))。硫唑嘌呤可通過胎盤進入胎兒血循環(huán)，胎兒缺乏次黃嘌呤磷酸化酶，該酶可以將硫唑嘌呤轉(zhuǎn)化成其活性形式6—巰基嘌呤，因此該藥在胎兒體內(nèi)僅以非活性的代謝物形式存在。妊娠期間服用硫唑嘌呤婦女的胎兒經(jīng)?；加?新生兒白細胞減少癥、血小板減少癥、胸腺發(fā)育不全、血清IgG、IgM伴或不伴IgA水平的降低，但這些副作用是短暫的，通常在嬰兒1歲時恢復正常。妊娠期間服用硫唑嘌呤是安全的，可代替霉酚酸酯［32］。

3．4 霉酚酸酯 按FDA分類屬于 D類。Coscia L［23］報道指出，在子宮內(nèi)接觸霉酚酸酯的48個孩子里有11個孩子(22．9%)發(fā)生畸形，包括:指甲發(fā)育不良、手指攣縮、小耳畸形、腭裂、面部畸形、法洛四聯(lián)癥。動物實驗證明了霉酚酸酯可以使后代畸形，子宮內(nèi)死亡，和子宮內(nèi)生長受限。因此霉酚酸酯是懷孕的禁忌藥。

霉酚酸酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑對胎兒有致畸作用，因此一般停止服用6周后才開始妊娠。在腎移植妊娠中，目前流行使用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、硫唑嘌呤作為免疫抑制劑［26，33-35］。建議免疫抑制劑方案:強的松＜15 mg/d;硫唑嘌呤＜2～3 mg/(kg·d)，用或不用環(huán)孢霉素＜4 mg/(kg·d)。

4 妊娠的產(chǎn)檢安排

女性腎移植患者雖可以生育，但是危險性高，為了預防和早期發(fā)現(xiàn)其在妊娠期間可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，我們應該做好產(chǎn)檢的安排。包括每天、每一次產(chǎn)檢、每2周、每個月、每3個月、妊娠晚期的具體安排。

腎移植患者妊娠時，應每天監(jiān)測血壓。如患者收縮壓＞150 mmHg，伴或不伴舒張壓增加＞10 mm-Hg，應該治療。一線藥物是α-甲基多巴，二線藥物是可樂定和鈣通道阻滯劑。如發(fā)生高血壓危象，肼苯噠嗪作為一線藥物，拉貝洛爾為二線藥物。在妊娠晚期患者的血壓難以控制，應該住院治療，如果條件允許，應該終止妊娠［32］。

孕婦的每一次產(chǎn)檢都應該記錄體重和血壓。第一次產(chǎn)檢，必須檢查:24 h尿蛋白、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、血清肌酐、肌酐清除率、血尿素氮、電解質(zhì)、肝功能、血細胞計數(shù)［33-34］。

產(chǎn)前護理必須每2周一次，直到28周;以后每周一次直到生產(chǎn)。每2周復查:血細胞計數(shù)、肌酐、血液尿素氮、肌酐清除率、心電圖、肝功能［19］。

每個月到腎移植科復診一次，檢查尿常規(guī)和尿培養(yǎng)，如果確診了尿道感染或是無癥狀性菌尿，要治療2周且預防用藥直到分娩;同時還需檢查:尿蛋白、肌酐、肝功能、血細胞計數(shù)、免疫抑制劑的血藥濃度，出現(xiàn)反常的尿蛋白加做 24 h 尿蛋白［25，33-34］。孕婦每個月還需做胎兒多普勒超聲檢查，查看孕周和估計胎兒體重，在妊娠晚期，為了胎兒健康改為每2周一次［33-34］。

優(yōu)生五項陰性的孕婦，每3個月檢測CMV和弓形蟲的抗體 IgM，在妊娠晚期加做單純皰疹病毒［34］?？紤]妊娠期糖尿病的孕婦每3個月做一次糖耐量檢查［36］。

因為早產(chǎn)率很高(45．6%［20］)，所以在 26 至 34周加用糖皮質(zhì)激素［25］。如果產(chǎn)婦在39周之前基本情況良好建議引產(chǎn)。盆腔里的移植腎不是陰道分娩的禁忌癥，同時也要準備剖宮產(chǎn)［25，37］。在剖宮產(chǎn)手術(shù)中要注意移植腎的位置，避免損傷。在分娩中和分娩后24 h，為了防止急性排斥反應，推薦使用氫化可的松100 mg/8 h。有侵入性操作的，建議使用抗生素;分娩后為了防止腎功能惡化，需檢測尿蛋白、肌酐、免疫抑制劑的血藥濃度［34］。

產(chǎn)后是否哺乳鑒于以下3點［4］:①使用有毒性的免疫抑制劑如MMF，不建議哺乳。②哺乳是繼續(xù)還是停止取決于嬰兒體內(nèi)最低的藥物安全范圍(糖皮質(zhì)激素、他克莫司、硫唑嘌呤)。③謹慎使用安全性未知的藥物。

大多數(shù)生育年齡的女性腎移植患者，都可以成功受孕，但是風險高。所以對女性腎移植受者術(shù)后生育應慎重，需要進行全面評估，并應有生殖中心、婦科、產(chǎn)科、腎移植科、兒科、營養(yǎng)科以及心內(nèi)科等科室的醫(yī)生共同評估、隨訪，以確保胎兒、移植腎以及受者自身的安全。

［1］ Murray J E，Reid D E，Harrison J H，et al．Successful pregnancies after human renal transplantation［J］．N Engl JMed，1963，269:341-343．

［2］ Board JA，Lee H M，Draper D A，et al．Pregnancy following kidney homotransplantation from a non-twin．Report of a case with concurrent administration of azathioprine and prednisone［J］．Obstet Gynecol，1967，29(3):318-323．

［3］ 黃劍剛，陳椿，高春章，等．同種異體腎移植術(shù)后妊娠的若干問題(附1例足月分娩報告)［J］．中華器官移植雜志，1983，4(1):26-27．

［4］ Lopez L F，Martinez C J，Castaneda D A，et al．Pregnancy and kidney transplantation，triple hazard?Current concepts and algorithm for approach of preconception and perinatal care of the patient with kidney transplantation［J］．Transplant Proc，2014，46(9):3027-3031．

［5］ Hirachan P，Pant S，Chhetri R，et al．Renal transplantation and pregnancy［J］．Arab JNephrol Transplant，2012，5(1):41-46．

［6］ Armenti V T，Radomski J S，Moritz M J，et al．Report from the National Transplantation Pregnancy Registry(NTPR):outcomes of pregnancy after transplantation［J］．Clin Transpl，2000:123-134．

［7］ Celik G，Toz H，Ertilav M，et al．Biochemical parameters，renal function，and outcome of pregnancy in kidney transplant recipient［J］．Transplant Proc，2011，43(7):2579-2583．

［8］ Richman K，Gohh R．Pregnancy after renal transplantation:a review of registry and single-center practices and outcomes［J］．Nephrol Dial Transplant，2012，27(9):3428-3434．

［9］ Jungers P，Chauveau D．Pregnancy in renal disease［J］．Kidney Int，1997，52(4):871-885．

［10］ Bili E，Tsolakidis D，Stangou S，et al．Pregnancy management and outcome in women with chronic kidney disease［J］．Hippokratia，2013，17(2):163-168．

［11］ European best practice guidelines for renal transplantation．Section IV:Long-term management of the transplant recipient．IV．10．Pregnancy in renal transplant recipients［J］．Nephrol Dial Transplant，2002，17 Suppl 4:50-55．

［12］ Salmela K T，Kyllonen L E，Holmberg C，et al．Impaired renal function after pregnancy in renal transplant recipients［J］．Transplantation，1993，56(6):1372-1375．

［13］ 李曉東，郭志軍，郭麗．腎移植與妊娠［J］．臨床薈萃，2007(06):455-457．

［14］ Akalin E，Sehgal V，Ames S，et al．Cytomegalovirus disease in high-risk transplant recipients despite ganciclovir or valganciclovir prophylaxis［J］．Am J Transplant，2003，3(6):731-735．

［15］ Chaudhry S A，Gad N，Koren G．Toxoplasmosis and pregnancy［J］．Can Fam Physician，2014，60(4):334-336．

［16］ Rahamimov R，Ben-Haroush A，Wittenberg C，et al．Pregnancy in renal transplant recipients:long-term effect on patient and graft survival．A single-center experience［J］．Transplantation，2006，81(5):660-664．

［17］ Rahamimov R，Ben-Haroush A，Wittenberg C，et al．Pregnancy in renal transplant recipients:long-term effect on patient and graft survival．A single-center experience［J］．Transplantation，2006，81(5):660-664．

［18］ Thompson B C，Kingdon E J，Tuck S M，et al．Pregnancy in renal transplant recipients:the Royal Free Hospital experience［J］．QJM，2003，96(11):837-844．

［19］ L Pez L F，Mart Nez CJ，Casta Eda D A，et al．Pregnancy and Kidney Transplantation，Triple Hazard?Current Concepts and Algorithm for Approach of Preconception and Perinatal Care of the Patient With Kidney Transplantation［J］．Transplantation Proceedings，2014，46(9):3027-3031．

［20］ Deshpande N A，James N T，Kucirka L M，et al．Pregnancy outcomes in kidney transplant recipients:a systematic review and meta-analysis［J］．Am J Transplant，2011，11(11):2388-2404．

［21］ Sibanda N，Briggs J D，Davison J M，et al．Pregnancy after organ transplantation:a report from the UK Transplant pregnancy registry［J］．Transplantation，2007，83(10):1301-1307．

［22］ Sgro M D，Barozzino T，Mirghani H M，et al．Pregnancy outcome post renal transplantation［J］．Teratology，2002，65(1):5-9．

［23］ Coscia L A，Constantinescu S，Moritz M J，et al．Report from the National Transplantation Pregnancy Registry(NTPR):outcomes of pregnancy after transplantation［J］．Clin Transpl，2009:103-122．

［24］ Areia A，Galvao A，Pais M S，et al．Outcome of pregnancy in renal allograft recipients［J］．Arch Gynecol Obstet，2009，279(3):273-277．

［25］ Mckay D B，Josephson M A．Pregnancy after kidney transplantation［J］．Clin J Am Soc Nephrol，2008，3 Suppl 2:S117-S125．

［26］ Armenti V T，Moritz M J，Cardonick E H，et al．Immunosuppression in pregnancy:choices for infant and maternal health［J］．Drugs，2002，62(16):2361-2375．

［27］ Bar O B，Hackman R，Einarson T，et al．Pregnancy outcome after cyclosporine therapy during pregnancy:a meta-analysis［J］．Transplantation，2001，71(8):1051-1055．

［28］ Marsh JE，Maclean D，Pattison JM．Drugs in pregnancy．Renal disease［J］．Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2001，15(6):891-901．

［29］ Nulman I，Sgro M，Barrera M，et al．Long-term neurodevelopment of children exposed in utero to ciclosporin after maternal renal transplant［J］．Paediatr Drugs，2010，12(2):113-122．

［30］ Kainz A，Harabacz I，Cowlrick I S，et al．Review of the course and outcome of 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus［J］．Transplantation，2000，70(12):1718-1721．

［31］ European best practice guidelines for renal transplantation．Section IV:Long-term management of the transplant recipient．IV．13 Analysis of patient and graft survival［J］．Nephrol Dial Transplant，2002，17 Suppl 4:60-67．

［32］ Podymow T，August P，Akbari A．Management of renal disease in pregnancy［J］．Obstet Gynecol Clin North Am，2010，37(2):195-210．

［33］ Fuchs K M，Coustan D R．Immunosuppressant therapy in pregnant organ transplant recipients［J］．Semin Perinatol，2007，31(6):363-371．

［34］ European best practice guidelines for renal transplantation．Section IV:Long-term management of the transplant recipient［J］．Nephrol Dial Transplant，2002，17 Suppl 4:1-67．

［35］ Zachariah M S，Tornatore K M，Venuto R C．Kidney transplantation and pregnancy［J］．Curr Opin Organ Transplant，2009，14(4):386-391．

［36］ Del M CM，Hibbard J U．Obstetric considerations in the management of pregnancy in kidney transplant recipients［J］．Adv Chronic Kidney Dis，2007，14(2):168-177．

［37］ Areia A，Galvao A，Pais M S，et al．Outcome of pregnancy in renal allograft recipients［J］．Arch Gynecol Obstet，2009，279(3):273-277．