宋昊 徐秀蓮

靜脈注射免疫球蛋白治療某些皮膚病的進(jìn)展

宋昊 徐秀蓮

最初靜脈注射免疫球蛋白批準(zhǔn)用于原發(fā)性免疫缺陷病的抗體替代治療，隨著對其作用機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識，靜脈注射免疫球蛋白用于治療大皰性皮膚病、結(jié)締組織病、重癥藥疹、川崎病等疾病，證實(shí)療效好，提高了患者生存率；其相對安全性高，耐受性好，但也有一些不良反應(yīng)。目前最大的缺陷是缺乏大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

皮膚疾?。幻庖咔虻鞍最?；注射；治療應(yīng)用

免疫球蛋白是從人體血漿中分離出的血液制品，其中包含免疫球蛋白IgG以及少量IgM、IgA。20世紀(jì)70年代問世后，靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）首先用于治療原發(fā)性免疫缺陷病，其后在自身免疫病、器官移植中作為免疫調(diào)節(jié)劑的作用日漸明顯。近年來，隨著對IVIG作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的不斷完善，在皮膚科一些疾病的治療中發(fā)揮重要的作用［1］。

1 免疫球蛋白（Ig）的作用機(jī)制

1.1 Fc受體結(jié)合介導(dǎo)的效應(yīng)：Ig通過IgG Fc片段與巨噬細(xì)胞上Fcγ受體結(jié)合發(fā)揮抗炎效應(yīng)。IVIG作用依賴Fc潛在的機(jī)制是通過使Fc受體飽和，以抑制內(nèi)源性IgG自身抗體與Fc受體的結(jié)合，促進(jìn)其清除，從而降低致病性抗體的水平［2］。Ig可以通過與高親和力的FcγⅠ受體以及低親和力的Fcγ受體Ⅱ、Ⅲ結(jié)合使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的致敏細(xì)胞不能發(fā)揮吞噬作用及抗體依賴的細(xì)胞毒作用［1］。

1.2 抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的組織損傷：Ig可以通過吸引C3a、C5a，與活化的補(bǔ)體成分C3b、C4b結(jié)合，促進(jìn)C3b轉(zhuǎn)化為非活性形式iC3b，清除活性補(bǔ)體成分，抑制補(bǔ)體與抗原抗體復(fù)合物的結(jié)合及活化，阻止補(bǔ)體攻擊細(xì)胞靶點(diǎn)、抑制膜攻復(fù)合物的合成，從而抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的組織損傷［3］。

1.3 阻斷Fas/FasL復(fù)合物的形成：Ig通過終止Fas與FasL的相互作用，阻斷Fas/FasL復(fù)合物的信號傳導(dǎo)，維持角質(zhì)形成細(xì)胞的穩(wěn)定。在皮膚病的治療中，阻斷Fas/FasL復(fù)合物的形成被認(rèn)為是IVIG發(fā)揮效應(yīng)的最主要作用機(jī)制，Ig通過這種途徑終止角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡的異常循環(huán)［4］。

1.4 通過抗獨(dú)特型反應(yīng)形成免疫復(fù)合物調(diào)節(jié)免疫：抗獨(dú)特型是指針對抗體分子可變區(qū)上的特異抗原表位（稱為獨(dú)特型）的抗體。Ig包含某些疾病相關(guān)自身抗體的抗獨(dú)特型，如，抗Ⅷ因子抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗DNA抗體、抗內(nèi)因子抗體、抗外周神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、抗血小板gpⅡb/Ⅲa抗體、抗乙酰膽堿受體抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體及抗磷脂抗體等。這些抗獨(dú)特型發(fā)揮類似天然抗體的中和作用，與自身抗體的可變區(qū)結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，中和致病性自身抗體［5］。

1.5 免疫細(xì)胞功能的下調(diào)：通過與T、B細(xì)胞及單核細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子分泌調(diào)節(jié)相關(guān)的共刺激分子作用，抑制自體反應(yīng)或異常反應(yīng)的單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的活化及增殖，控制自身反應(yīng)性及產(chǎn)生自身耐受。Ig通過與B細(xì)胞抗原受體的抗獨(dú)特型結(jié)合調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性的B細(xì)胞克隆。通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及細(xì)胞因子拮抗物的表達(dá)，對T細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，IVIG誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，抑制Th17細(xì)胞的增殖分化，下調(diào)白細(xì)胞介素（IL）17，抑制抗原介導(dǎo)的 T 細(xì)胞活化［6］。

1.6 調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞活性：Ig可能與樹突細(xì)胞直接作用降低自身免疫性，或通過分泌抗炎癥細(xì)胞因子，如IL-10、IL-1Ra等，下調(diào)巨噬細(xì)胞反應(yīng)，或通過中間細(xì)胞，如天然殺傷細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)性NKT細(xì)胞等，誘導(dǎo)T細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞等靶細(xì)胞的凋亡，間接發(fā)揮免疫抑制作用［7］。

2 IVIG治療某些皮膚病

2.1 自身免疫性水皰及大皰性疾?。篒VIG的應(yīng)用指征包括，病情中重度并伴有以下任何一種情況：①有糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用禁忌；②對糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑不反應(yīng)；③治療時發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。傳統(tǒng)治療失敗是指不斷有新發(fā)水皰形成，原有皮損擴(kuò)大，或應(yīng)用中等劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松1.5 mg·kg-1·d-1）3 周以上未治愈［1］。IVIG 尤其對尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、黏膜類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解癥療效更好。IVIG多在有或無免疫抑制劑應(yīng)用的情況下與系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合，1個治療周期的劑量為2 g/kg，分3～5 d連續(xù)給藥，1個月用1次為1個治療周期，可以有效地控制病情獲使致病性自身抗體滴度下降，疾病嚴(yán)重時，建議治療周期緩慢延長，可根據(jù)病情，適當(dāng)給予多個治療周期。

2.1.1 天皰瘡：有研究表明，利妥昔單抗聯(lián)合IVIG治療（起初利妥昔單抗375 mg/m2體表面積，每3周1次；隨后利妥昔單抗375 mg/m2體表面積，每月1次，聯(lián)合IVIG 2 g/kg，4周應(yīng)用1次）能使患者皮損迅速消退，獲得較長時間的臨床緩解，并能在應(yīng)用利妥昔單抗期間2個月內(nèi)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑快速減量［8］。一項(xiàng)對治療抵抗的天皰瘡患者20例回顧性研究表明，在潑尼松（5～ 120 mg/d）基礎(chǔ)上，IVIG（每天 400 mg/kg，連用 5 d，2周應(yīng)用 1次，連續(xù) 3～4個治療周期）聯(lián)合細(xì)胞毒藥物如，環(huán)磷酰胺50～200 mg/d，或硫唑嘌呤150～200 mg/d比單用細(xì)胞毒藥物使血漿中細(xì)胞間抗體的水平下降更快，在IVIG治療結(jié)束1周及1個月后細(xì)胞間抗體水平分別下降77%和90%［9］。盡管IVIG能增加IgG的清除，但無法長期抑制自身抗體的產(chǎn)生，因此，建議IVIG應(yīng)4周用1次，聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑。一般IVIG應(yīng)用3～6個月評估療效。如果治療反應(yīng)好，用藥間隔可逐漸延長至6周。如果6個治療周期后臨床無反應(yīng)，則不建議繼續(xù)使用。

2.1.2 大皰性類天皰瘡：IVIG與免疫抑制劑聯(lián)用抗體水平下降更快，明確診斷后及時應(yīng)用IVIG有利于疾病的有效控制［10］。有學(xué)者認(rèn)為，IVIG與影響抗體合成的藥物，如免疫抑制劑聯(lián)合能減少IVIG需要量，提高IVIG的療效。此外，IVIG每個治療周期1.5～1.6 g/kg，應(yīng)用1～2個治療周期，治療嬰幼兒大皰性類天皰瘡，可使病情得到明顯改善［11］。

2.1.3 黏膜類天皰瘡：一項(xiàng)回顧性試驗(yàn)表明，IVIG每個治療周期2 g/kg，連續(xù)3 d給藥，用藥間隔逐漸延長，分別為 4、6、8、10、12、14、16 周，聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2體表面積，每周1次，連續(xù)8個周后減為每月1次，連續(xù)4個月，能有效阻止頑固性黏膜類天皰瘡患者的病情進(jìn)展，預(yù)防眼炎復(fù)發(fā)及結(jié)膜瘢痕形成，預(yù)防失明，并有利于2個月內(nèi)停用其他治療［12］。因此，累及眼睛的黏膜類天皰瘡患者可作為IVIG治療的一項(xiàng)指征。

2.1.4 妊娠類天皰瘡：妊娠類天皰瘡多通過給予抗組胺藥、外用及口服糖皮質(zhì)激素控制癥狀。哺乳有潛在的保護(hù)效應(yīng)，可促進(jìn)母親水皰的消退。分娩前部分患者對糖皮質(zhì)激素治療抵抗，使治療遇到挑戰(zhàn)。IVIG治療1例妊娠類天皰瘡患者40 g/d，3 d連續(xù)給藥，1個月應(yīng)用1個治療周期，分娩前后共應(yīng)用5個治療周期，證實(shí)安全有效，并有利于糖皮質(zhì)激素減量［13］。

2.1.5 獲得性大皰性表皮松解癥：IVIG治療難治性獲得性大皰性表皮松解癥的治療，單用或與免疫抑制劑或抗炎藥物聯(lián)用可獲得臨床改善［14］。一項(xiàng)10例獲得性大皰性表皮松解癥患者的臨床回顧性分析表明，IVIG每個治療周期2 g/kg，分3 d連續(xù)給藥，1個月應(yīng)用1個治療周期，病情好轉(zhuǎn)后用藥間隔緩慢增加，最長達(dá)16周，5～9個月內(nèi)逐漸停用其他藥物，IVIG平均用藥38.8個月，可使獲得性大皰性表皮松解癥患者產(chǎn)生長期臨床緩解。也可用于維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)［15］。

2.1.6 線狀I(lǐng)gA大皰性皮?。河袌蟮?，IVIG聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療有效。1例兒童線狀I(lǐng)gA大皰性皮病因不良反應(yīng)不能繼續(xù)氨苯砜治療，用IVIG總量2 g/kg，分5 d連續(xù)給藥，2周應(yīng)用1個治療周期，1個月后減量為1個月1個治療周期，共用藥6個治療周期，獲得臨床及免疫學(xué)治愈，停藥后2年未復(fù)發(fā)［16］。

2.2 重癥藥疹［Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）］：IVIG治療SJS及TEN患者可控制皮損進(jìn)展，加快皮膚愈合，挽救患者的生命。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院對82例1994—2009年收治住院的SJS或TEN患者的回顧性研究表明，早期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素（1 ～ 2 mg·kg-1·d-1） 對控制病情進(jìn)展有明顯療效，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG比單用糖皮質(zhì)激素表現(xiàn)出更好的療效［17］。有學(xué)者建議重癥藥疹的患者一經(jīng)確診，在重癥監(jiān)護(hù)的基礎(chǔ)上盡早應(yīng)用IVIG，總量3 g/kg，分3～5 d連續(xù)給藥，應(yīng)用1個治療周期，是安全、有效并可耐受的。表皮再生是評價療效的最佳臨床指標(biāo)。然而，一項(xiàng)對64例患者的回顧性分析表明，SJS/TEN或TEN患者應(yīng)用IVIG治療以及不同IVIG劑量（≥3 g/kg或＜3 g/kg）對患者的死亡率及生存率未見明顯改善［18］。

2.3 川崎?。喊l(fā)病10～12 h內(nèi)早期單量應(yīng)用IVIG 2 g/kg，能明顯降低冠狀動脈瘤的發(fā)病率，終止發(fā)熱，迅速緩解臨床癥狀。1998—2007年臨床試驗(yàn)證實(shí)，274例川崎病患者單次應(yīng)用中等劑量的IVIG（1 g/kg）治療的有效率可高達(dá)80%，與大劑量IVIG應(yīng)用相比擁有更高的性價比［19］。10%～20%的兒童在首次IVIG后會出現(xiàn)持續(xù)性或再發(fā)性發(fā)熱。建議對IVIG治療36 h后仍然發(fā)熱并伴有高C反應(yīng)蛋白、NT-proBNP及中性粒細(xì)胞數(shù)的患者進(jìn)行重復(fù)治療［20］。

2.4 皮肌炎：IVIG通常聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。IVIG常用于單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素1個月病情無改善、糖皮質(zhì)激素減量的過程中病情反復(fù)、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。臨床皮疹消退及肌力恢復(fù)是評估療效的重要指標(biāo)。總結(jié)1985—2011年308例成人皮肌炎及多肌炎相關(guān)的隨機(jī)對照研究顯示，難治性、激素依賴及嚴(yán)重性皮肌炎患者應(yīng)用IVIG每個治療周期2 g/kg，分2～5 d連續(xù)給藥，1個月應(yīng)用1個治療周期，連續(xù)3～6個月，聯(lián)合系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能改善皮損、肌力及激酶水平，并有利于減少糖皮質(zhì)激素維持劑量。尤其是對糖皮質(zhì)激素治療抵抗或依賴、病情進(jìn)展迅速、病情嚴(yán)重的皮肌炎及多肌炎患者，以及合并間質(zhì)性肺疾病、食管癥狀或腫瘤的患者，IVIG是個較好的選擇［21］。

2.5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：IVIG常用于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療效果欠佳或出現(xiàn)嚴(yán)重不良應(yīng)的SLE患者。建議用IVIG總量2 g/kg，分2～5 d連續(xù)給藥，4周應(yīng)用1個治療周期，根據(jù)療效用藥間隔可逐漸延長，應(yīng)用6個月。根據(jù)臨床表現(xiàn)、原發(fā)器官累及（如檢測尿蛋白等）、特異性自身抗體水平（如抗dsDNA抗體等）判斷療效。日本一項(xiàng)對52例SLE患者的回顧性研究表明，IVIG每個治療周期2 g/kg聯(lián)合治療能安全有效改善SLE的臨床癥狀，包括血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟受累等。IVIG對單純進(jìn)展期皮膚狼瘡患者不作為首選治療，對伴有神經(jīng)、血液、心臟、腎臟等系統(tǒng)受累癥狀、但無法給予傳統(tǒng)治療或有活動性疾病如伴感染的患者，IVIG可作為首選［22］。

2.6 硬皮病和其他皮膚?。篒VIG每個治療周期2 g/kg，1個月應(yīng)用1次，連用3～6個月，能降低患者的癥狀。因此，對傳統(tǒng)治療不反應(yīng)的硬皮病患者，每月IVIG 2 g/kg將是一個充滿希望的選擇。有報道，IVIG成功治療壞疽性膿皮病、特應(yīng)性皮炎、硬化性黏液水腫、慢性蕁麻疹、日光性蕁麻疹、蕁麻疹性血管炎、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)的系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎等皮膚病。其中IVIG用于兒童特應(yīng)性皮炎，總量0.3～2 g/kg，1個月1次，單用或聯(lián)合免疫抑制劑，平均應(yīng)用24個月，能明顯改善臨床癥狀及降低血IgE水平。每月IVIG 2 g/kg聯(lián)合治療成功應(yīng)用于對傳統(tǒng)治療不反應(yīng)或者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)不能接受傳統(tǒng)治療的壞疽性膿皮病患者，尤其對于具有感染風(fēng)險的患者IVIG是個很好的選擇。對慢性蕁麻疹或慢性自身免疫性蕁麻疹，IVIG 0.15～2 g/kg，分1～5 d連續(xù)給藥，1個月1次，有利于改善臨床癥狀、減少合并用藥、獲得完全緩解。IVIG應(yīng)用于血管炎，有報道，IVIG每月1～2 g/kg，聯(lián)合免疫抑制劑成功治療白細(xì)胞碎裂性血管炎。IVIG每月1～2 g/kg，應(yīng)用6個月治療復(fù)發(fā)性ANCA相關(guān)血管炎，半數(shù)以上患者獲得完全緩解，但停用后易出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，因此建議傳統(tǒng)治療或者IVIG長期維持［23］。IVIG為這些慢性難治性皮膚病患者提供了新的治療方法，提高了患者的生活質(zhì)量。

3 IVIG的不良反應(yīng)

IVIG是一種相對安全性較高、耐受性較好的治療方法。常見不良反應(yīng)如下。

3.1 一般不良反應(yīng)：包括發(fā)熱、乏力、厭食、流感樣癥狀、蕁麻疹、白細(xì)胞減低等，反應(yīng)輕微時短時間內(nèi)自行緩解，可予減慢輸液速度、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥，如出現(xiàn)心率加快、血壓下降、胸悶憋氣、腹痛、惡心、嘔吐、意識障礙、休克等嚴(yán)重反應(yīng)時需停藥并進(jìn)行相應(yīng)的急救處理。

3.2 無菌性腦膜炎：多發(fā)生在首次應(yīng)用IVIG的24～72 h內(nèi)，多見于有偏頭痛病史的患者，癥狀自限。多飲水及口服抗組胺藥可改善。對發(fā)生無菌性腦膜炎傾向的患者給予抗頭痛治療能減少該不良反應(yīng)。

3.3 急性腎衰竭：多發(fā)生于應(yīng)用IVIG后近段腎小管功能不全所致，多數(shù)可逆，在治療結(jié)束后數(shù)天或數(shù)周腎功能可恢復(fù)正常，少數(shù)發(fā)展為少尿、無尿，需要血液透析治療。發(fā)生腎功能不全的危險因素包括男性，年齡＞65歲，既往腎臟疾病史，伴糖尿病，高血壓，低血容量以及肥胖。對有危險因素的患者，給予低IVIG濃度，低滲透負(fù)荷，低輸注速度，檢測腎功能。

3.4 血栓事件：包括中風(fēng)、深靜脈血栓、視網(wǎng)膜中央靜脈血栓形成、心肌梗死等。發(fā)生率低，危險因素包括既往血栓事件病史，伴慢性高血壓，糖尿病，冠狀動脈疾病，血液黏度高等［24］。

4 結(jié)語

IVIG已較廣泛治療自身免疫性水皰及大皰性疾病、重癥藥疹等嚴(yán)重皮膚病，提高了患者的生存率。近年，嘗試IVIG治療多種對傳統(tǒng)治療反應(yīng)差的慢性皮膚病，改善了患者的生活質(zhì)量。IVIG雖然成本較高，但已日漸被認(rèn)可。迫切需要更多的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究及大樣本的隨機(jī)對照研究，使其在皮膚科得到更廣泛的應(yīng)用。

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Intravenous immunoglobulin for the treatment of some dermatoses

Song Hao,Xu Xiulian.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College;Jiangsu Key Laboratory of Molecular Biology for Skin Diseases and STIs,Nanjing 210042,China

Intravenous immunoglobulin （IVIG） was initially approved as an alternative to antibodies in the treatment of primary immunodeficiency diseases.With further insights into its action mechanism,IVIG has been successfully applied to the treatment of bullous dermatoses,connective tissue diseases,severe drug eruptions,Kawasaki disease,etc.It has been proved that IVIG has good therapeutic effect and increases the survival of patients.Although IVIG is relatively safe and well tolerable,it has some adverse effects.Currently,lack of large-scale randomized controlled trials （RCTs） remains the biggest problem.

Skin diseases;Immunoglobulins;Injections;Therapeutic uses

Xu Xiulian,Email:xxlqjl@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.008

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，江蘇省皮膚病與性病分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

徐秀蓮，Email:xxlqjl@sina.com

2014-03-18）