王輝 王千秋 林彤

Wnt通路及抑制因子對黑素細(xì)胞調(diào)控作用的研究進展

王輝 王千秋 林彤

Wnt信號通路包括經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路，主要由Wnt配體蛋白、細(xì)胞膜上受體、胞質(zhì)內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控等部分組成，與腫瘤、骨質(zhì)疏松、衰老、退化障礙等多種人類疾病有關(guān)。Wnt蛋白及其下游的信號因子通過不同機制調(diào)控了黑素細(xì)胞增殖、遷移、分化和黑素的合成過程。經(jīng)典通路Wnt3a和非經(jīng)典通路Wnt5a是影響黑素細(xì)胞黑素合成的重要配體蛋白，小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子影響細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Wnt蛋白抑制因子通過對Wnt通路的拮抗作用也參與了對黑素細(xì)胞功能的調(diào)控。

黑素細(xì)胞；Wnt信號通路；抑制因子，免疫

Wnt基因的命名最早是由小鼠乳癌原癌基因（Int）及果蠅無翅基因（wingless）合并而成，Wnt基因產(chǎn)物為Wnt信號通路的啟動蛋白。Wnt信號通路主要由Wnt配體蛋白、細(xì)胞膜上受體、胞質(zhì)內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控等部分組成，其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔助因子β連環(huán)蛋白（catenin）的穩(wěn)定性，與腫瘤、骨質(zhì)疏松、衰老、退化障礙等多種人類疾病有關(guān)［1］。從細(xì)胞外配體蛋白、細(xì)胞內(nèi)信息分子、Wnt通路抑制因子方面就Wnt通路及抑制因子對黑素細(xì)胞的生長及功能的調(diào)控作用的進展作一概述。

1 細(xì)胞外配體蛋白

Wnt通路包括經(jīng)典通路（β連環(huán)蛋白依賴通路）和非經(jīng)典通路（β連環(huán)蛋白非依賴通路）。前者經(jīng)Wnt3A/β連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響細(xì)胞增殖、發(fā)育和組織代謝相關(guān)靶基因表達以及腫瘤的發(fā)生；后者主要由Wnt5A與胞膜受體卷曲蛋白及受體酪氨酸激酶樣孤核受體2（Ror2）結(jié)合，引發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控細(xì)胞骨架形成、細(xì)胞的極性、細(xì)胞間黏附和遷移［2］。Wnt蛋白家族包括 Wnt1 類和 Wnt5a類，前者主要有Wnt1、Wnt3a等，它們活化經(jīng)典通路；后者主要有Wnt4、Wnt5a等，可激活非經(jīng)典通路。

在參與調(diào)控經(jīng)典通路的Wnt蛋白中，對黑素細(xì)胞功能影響最大的是Wnt1和Wnt3a，其參與了黑素細(xì)胞的發(fā)育，具有內(nèi)皮素依賴性，促進黑素細(xì)胞數(shù)量增加［3］，但該蛋白對已成熟的黑素細(xì)胞的作用尚未闡明。Guo等［4］認(rèn)為，Wnt3a對成熟黑素細(xì)胞的增殖有抑制作用，使有絲分裂G1期細(xì)胞數(shù)增加，進入S期的細(xì)胞減少，卻對黑素細(xì)胞的功能有促進作用，使小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）及其下游的基因表達增加，顯著增加酪氨酸酶活性，促進黑素合成。Takeda等［5］認(rèn)為，Wnt3a這種作用使β連環(huán)蛋白在胞質(zhì)內(nèi)積累增多，并進入細(xì)胞核中與淋巴樣增強因子結(jié)合，進而啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮作用的。

作為非經(jīng)典途徑的代表分子，Wnt5a促進黑素腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，還抑制黑素瘤中腫瘤相關(guān)抗原的產(chǎn)生。Wnt5a在黑素瘤中的作用已受到重視，但Wnt5a在正常黑素細(xì)胞中的功能尚不清楚。Zhang等［6］認(rèn)為，Wnt5a不僅能抑制黑素細(xì)胞的增殖，還能夠通過下調(diào)色素形成相關(guān)基因的表達減少黑素的合成，這種作用是通過與Ror2結(jié)合介導(dǎo)的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Wnt5a對Ror2及下游因子表達的促進作用呈時間依賴性，在轉(zhuǎn)染W(wǎng)nt5a 24 h后可發(fā)現(xiàn)c-Jun氨基末端激酶（JNK）mRNA的高表達，在48 h后恢復(fù)正常。提示W(wǎng)nt5a可以通過Wnt5a/Ror2/JNK途徑減少黑素的合成。Kang等［7］對黃褐斑的皮損區(qū)及皮損周圍皮膚進行檢測，發(fā)現(xiàn)黃褐斑皮損處Wnt5a明顯增多，提示W(wǎng)nt5a可能促進黑素細(xì)胞黑素的生成，與Zhang的結(jié)論相反。Wnt5a在正常黑素細(xì)胞和在黃褐斑皮損區(qū)黑素細(xì)胞中的作用并不一致，推測可能是因為黃褐斑皮損區(qū)黑素細(xì)胞與正常皮膚黑素細(xì)胞生物特性不同所致。Topol等［8］發(fā)現(xiàn)，Wnt5a不僅可以激活非經(jīng)典途徑，還可以通過抑制經(jīng)典途徑β連環(huán)蛋白的作用阻止經(jīng)典途徑的過度活化，起到抑制經(jīng)典Wnt途徑的作用，這種抑制作用可能不是通過抑制糖原合成激酶-3β組成的多蛋白復(fù)合物對β連環(huán)蛋白的磷酸化，而是通過泛素連接酶2和腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白對β連環(huán)蛋白的降解實現(xiàn)的。也有學(xué)者認(rèn)為［9］，Wnt5a/Ror2途徑對細(xì)胞內(nèi)β連環(huán)蛋白的總量沒有直接影響，但能夠調(diào)節(jié)β連環(huán)蛋白磷酸化以及β連環(huán)蛋白從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的遷移，進而降低細(xì)胞質(zhì)中內(nèi)β連環(huán)蛋白的量，抑制經(jīng)典Wnt信號途徑。

2 細(xì)胞內(nèi)信息分子

在經(jīng)典通路中，Wnt/β連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化由細(xì)胞質(zhì)中β連環(huán)蛋白的蛋白水平?jīng)Q定。正常狀態(tài)下，細(xì)胞質(zhì)中β連環(huán)蛋白由泛素蛋白酶體介導(dǎo)呈降解狀態(tài)而維持低水平表達，泛素蛋白酶體是由軸蛋白、糖原合成激酶3β和大腸腺瘤息肉蛋白組成的多蛋白復(fù)合物，通過磷酸化標(biāo)記蛋白，介導(dǎo)β連環(huán)蛋白分子的降解。Wnt蛋白通過與細(xì)胞表面受體復(fù)合物跨膜蛋白/共同受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白結(jié)合啟動細(xì)胞內(nèi)β連環(huán)蛋白聚集，β連環(huán)蛋白進入細(xì)胞核，與T細(xì)胞因子相互結(jié)合形成復(fù)合物，與其他轉(zhuǎn)錄輔助因子共同啟動下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。Kim等［10］研究發(fā)現(xiàn)，β連環(huán)蛋白通過調(diào)節(jié)蛋白激酶C（PKC）ζ及PKCδ的水平進一步影響樹突形成相關(guān)蛋白，如Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（Rac1）和細(xì)胞分裂周期蛋白4（Cdc4）來影響黑素細(xì)胞樹突形成。高表達的β連環(huán)蛋白可以使 PKCζ升高而PKCδ降低，導(dǎo)致樹突形成相關(guān)的蛋白水平下降，使黑素細(xì)胞樹突變短、體積增大。

非經(jīng)典途徑比經(jīng)典途徑更為復(fù)雜，已發(fā)現(xiàn)的有：Wnt/Ca2+通路，為Wnt信號引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增加，通過鈣依賴性激酶、鈣調(diào)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子T淋巴細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮效應(yīng)，該途徑還可抑制Wnt/β連環(huán)蛋白通路；平面細(xì)胞極性通路，通過激活散亂蛋白（Dsh）下游區(qū)、GTP 酶、Rho、Rac、Cdc42 等，調(diào)節(jié)JNK信號發(fā)揮作用；Wnt/Ror2通路，主要為Wnt5A與細(xì)胞上Ror2、卷曲蛋白受體結(jié)合后，激活Rho、Rac和JNK等信號分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞極性和遷移［11］。Ror2作為 Wnt5a的受體參與的 Wnt/JNK 通路的作用和對經(jīng)典途徑的抑制，但Ror2與其他受體成分相互作用的機制尚不清楚。研究認(rèn)為，Wnt5A通路激活后，Ror2可以通過胞外富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域與Fz7結(jié)合形成受體復(fù)合物，進一步調(diào)節(jié)下游的Dsh及啟動子活化蛋白1，Ror2/卷曲蛋白受體復(fù)合物通過調(diào)節(jié)Dsh的磷酸化在Wnt5a/Rac1/活化蛋白1通路中發(fā)揮重要的作用［12］。

在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究中，MITF是調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞黑素合成的最重要的轉(zhuǎn)錄因子，對黑素細(xì)胞發(fā)育，功能和生存起了重要的調(diào)控作用。酪氨酸酶是黑素合成的核心調(diào)節(jié)酶，其基因啟動子都含有一個“M-box”結(jié)構(gòu)，MITF可與該結(jié)構(gòu)結(jié)合，從而反式激活相應(yīng)基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)，MITF能夠調(diào)節(jié)控制較多細(xì)胞過程，但同時又受許多不同的細(xì)胞信號途徑和轉(zhuǎn)錄因子的影響［13］。在黑素細(xì)胞中，一方面可以指導(dǎo)酪氨酸酶基因家族在黑素細(xì)胞中的特異性表達，另一方面參與外界刺激對黑素細(xì)胞黑素生成的調(diào)控，如細(xì)胞外的Wnt信號蛋白家族［14］、轉(zhuǎn)錄因子性別決定區(qū) Y 框蛋白 9［15］、環(huán)氧合酶 2［16］等對黑素細(xì)胞作用的調(diào)控都是通過調(diào)節(jié)MITF表達實現(xiàn)的。Bellei等［17］認(rèn)為，α促黑素細(xì)胞素可作用于正常黑素細(xì)胞Wnt/β連環(huán)蛋白通路，促進黑素合成，這種促進作用也是通過MITF介導(dǎo)的。α促黑素細(xì)胞素作用于黑素細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)β連環(huán)蛋白增多，通過MITF表達上調(diào)刺激黑素生成增多。有研究應(yīng)用含MITF siRNA制成的軟膏治療黃褐斑取得療效，說明對MITF的阻斷可以在多種細(xì)胞因子作用的下游發(fā)揮作用，為黑素細(xì)胞相關(guān)性疾病如黑素瘤的治療有很好的提示作用［18］。在黑素細(xì)胞相關(guān)疾病的診斷中，常用S100蛋白和HMB45作為黑素細(xì)胞的標(biāo)記物，S100蛋白敏感性高，但缺乏特異性，HM B45特異性較強，但敏感性較低。有研究發(fā)現(xiàn)，MITF標(biāo)記可作為評價表皮內(nèi)黑素細(xì)胞增殖和定量檢測色素性疾病中黑素細(xì)胞數(shù)量的手段［19］。

3 Wnt通路抑制因子

Wnt通路的細(xì)胞外拮抗劑根據(jù)作用方式分為兩類：一類是通過直接與Wnt蛋白結(jié)合抑制Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族、Wnt抑制因子1等；第二類是通過結(jié)合Wnt受體復(fù)合體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6抑制Wnt信號通路，目前僅發(fā)現(xiàn)Dickkopf家族屬于此類。

WIF-1屬于Wnt分子胞外抑制劑中的分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族，通過直接與Wnt分子結(jié)合，抑制Wnt分子與受體細(xì)胞膜上的卷曲蛋白受體及輔助受體復(fù)合體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6形成三聚體復(fù)合物，從而抑制了Wnt信號的經(jīng)典和非經(jīng)典途徑，影響黑素的合成［20］。WIF對經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路均有影響，但具體的作用機制及最終促進還是抑制黑素細(xì)胞的色素生成尚無定論。在Kang等［7］對黃褐斑的皮損區(qū)及皮損周圍皮膚進行的檢測中，WIF1是皮損區(qū)20個明顯表達上調(diào)的基因之一。研究認(rèn)為，WIF-1主要由黑素細(xì)胞產(chǎn)生，黃褐斑患者皮損區(qū)較周圍正常皮膚中WIF-1的表達升高，因此，WIF-1 可能促進黑素合成［21］。Kim 等［22］則認(rèn)為，WIF-1主要由角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌，黑素細(xì)胞中基本檢測不到，分泌后作用于黑素細(xì)胞，WIF-1表達的降低導(dǎo)致Wnt蛋白升高，使因磷酸化降解的β連環(huán)蛋白減少，作用于細(xì)胞核的β連環(huán)蛋白增多，促進了酪氨酸酶的表達和黑素小體的轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致黃褐斑。WIF-1可以抑制黑素合成，與Kang的結(jié)論相反。且在Kim等的研究中發(fā)現(xiàn)，皮損中WIF-1的表達與紫外線照射無關(guān)。黃褐斑皮損免疫組化檢查與體外細(xì)胞實驗示W(wǎng)IF-1表達不同，提示黃褐斑皮損中黑素生成的調(diào)節(jié)機制可能不同于體外培養(yǎng)的正常黑素細(xì)胞。

重組人 Dickkopf相關(guān)蛋白 1是 Dickkopf類Wnt拮抗劑，主要由成纖維細(xì)胞分泌，與其他Wnt通路抑制因子不同，其不與Wnt蛋白相結(jié)合，而與LRP5/6結(jié)合發(fā)揮作用，主要抑制經(jīng)典通路，對非經(jīng)典通路無抑制作用［23］。在生理情況下，DKK1主要由成纖維細(xì)胞分泌，掌跖部皮膚成纖維細(xì)胞中的表達高于非掌跖部皮膚，DKK-1通過調(diào)節(jié)黑素中Wnt/β連環(huán)蛋白/MITF信號通路抑制黑素細(xì)胞的生長和黑素的產(chǎn)生，因此，角質(zhì)層較厚的掌跖皮膚色素往往較淺。進一步的研究表明，DKK1的高表達導(dǎo)致的黑素細(xì)胞中色素生成減少是通過下調(diào)β連環(huán)蛋白和糖原合成酶激酶3β的表達和增加磷酸化的糖原合成激酶3β和PKCα完成的［24］。DKK1不僅影響黑素細(xì)胞的增殖和分化，還抑制黑素顆粒由黑素細(xì)胞向角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)運［23］。蛋白酶激活受體2是有7個跨膜G蛋白連接的受體，由角質(zhì)形成細(xì)胞表達，黑素細(xì)胞不表達，在調(diào)節(jié)黑素小體轉(zhuǎn)運中具有重要作用，蛋白酶激活受體2的激活可增加角質(zhì)形成細(xì)胞對黑素小體的攝取。DKK1可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞生成蛋白酶激活受體2，減少黑素顆粒由黑素細(xì)胞向角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)運。

綜上所述，Wnt通路及抑制因子對黑素細(xì)胞的調(diào)控機制復(fù)雜，經(jīng)典與非經(jīng)典通路在黑素細(xì)胞發(fā)展的不同時期發(fā)揮不同的作用并相互影響。深入探索其調(diào)控機制并對其進行干預(yù)對臨床色素性疾病的治療具有意義。

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Regulation of melanocytes by Wnt signaling pathways and their inhibitory factors

Wang Hui,Wang Qianqiu,Lin Tong.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Wnt signaling pathways include a canonical pathway and a noncanonical pathway,and are composed mainly of Wnt ligands,receptors on cellular membrane,cytoplasmic signal transduction molecules and nuclear transcriptional factors.They are associated with a variety of human diseases,such as tumor,osteoporosis,senescence and degenerative disorders.Wnt proteins together with their downstream effectors regulate cell proliferation,migration,differentiation and melanin synthesis through different mechanisms.Both the canonical Wnt3a and noncanonical Wnt5a ligands are important ligands influencing melanin synthesis in melanocytes.Microphthalmia-associtated transcription factoraffects nucleartranscriptionalregulation.Moreover,Wnt inhibitory factors participate in the regulation of melanocyte function by counteracting Wnt signaling pathways.

Melanocytes;Wnt signaling pathway;Suppressor factors,immunologic

Lin Tong,Email:ddlin@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.019

江蘇省自然科學(xué)基金（BK2012507）

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

林彤，Email:ddlin@hotmail.com

本文主要縮寫：Ror2：受體酪氨酸激酶樣孤核受體2，MITF：小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，JNK：C-Jun氨基末端激酶，PK：蛋白激酶

2014-05-04）