聞?shì)W旸 黃欣 趙敬軍

念珠菌抗氧化損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

聞?shì)W旸 黃欣 趙敬軍

念珠菌是人類最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)致病菌，近年來(lái)，念珠菌感染的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。念珠菌是否能致病，取決于其對(duì)環(huán)境中各種壓力的抵抗及適應(yīng)能力，其中又以抗氧化能力最為重要。在念珠菌中存在抗氧化損傷機(jī)制作用的主要有：促絲裂原活化蛋白激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抗氧化酶系統(tǒng)、谷胱甘肽系統(tǒng)等。念珠菌的抗氧化過(guò)程是通過(guò)上述一個(gè)或多個(gè)機(jī)制同時(shí)發(fā)揮作用，通過(guò)對(duì)這些機(jī)制的了解，可以為尋找新的藥物作用靶點(diǎn)提供理論依據(jù)，從而在臨床上更好地治療念珠菌病。

念珠菌病；念珠菌屬；抗氧化劑；MAP激酶激酶激酶類；谷胱甘肽；硫氧還原蛋白過(guò)氧化物酶類

念珠菌是人類最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)致病菌，近年來(lái)由于免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗生素的廣泛應(yīng)用，念珠菌感染的發(fā)病率和死亡率逐漸增加。

目前臨床上的抗真菌藥物主要有以下幾類：①多烯類，如兩性霉素B；②唑類藥物，如氟康唑；③丙烯胺類：如特比萘芬；④抑制真菌核酸合成藥物，如5氟胞嘧啶；⑤棘白菌素類：如卡泊芬凈。這些藥物在抗真菌同時(shí)，大都對(duì)人類自身細(xì)胞有不同程度的影響，有些還存在一定的局限性，如兩性霉素B具有腎臟毒性；氟康唑、伊曲康唑容易產(chǎn)生耐藥性；特比萘芬對(duì)深部真菌無(wú)效等。因此，需要研制和開(kāi)發(fā)高效、低毒、廣譜的新型抗真菌藥物，通過(guò)探索念珠菌的致病機(jī)制，尋找新的藥物作用靶點(diǎn)，成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

念珠菌的致病性表現(xiàn)為有效應(yīng)對(duì)機(jī)體的防御，即各種外界壓力，從而更好的適應(yīng)環(huán)境并生存，這些外界壓力包括：高滲環(huán)境、溫度、氧化應(yīng)激等，其中，抗氧化作用對(duì)念珠菌尤為重要。念珠菌侵入機(jī)體后，機(jī)體的防御首先表現(xiàn)為非特異性免疫吞噬細(xì)胞的吞噬作用，同時(shí)也是機(jī)體抵抗念珠菌深部感染的重要手段。吞噬細(xì)胞釋放大量的反應(yīng)活性氧簇，對(duì)念珠菌產(chǎn)生很強(qiáng)的氧化殺傷作用，而念珠菌能夠通過(guò)多種不同途徑產(chǎn)生抗氧化作用。

1 促絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的廣泛存在于真菌中的信號(hào)通路，主要參與細(xì)胞對(duì)外界壓力脅迫的適應(yīng)、細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)換、細(xì)胞壁生物合成以及毒力等過(guò)程，是影響真菌致病力的因素之一。

念珠菌中主要有4條MAPK途徑：Hog途徑、Mkc1途徑、Cek1途徑和Cek2途徑。其中Hog途徑被認(rèn)為與感受和適應(yīng)氧化壓力關(guān)系最為密切，同時(shí)參與調(diào)節(jié)其他的途徑。此外，氧化壓力還可以激活Mkc1、Cek1 途徑，但不能激活 Cek2 途徑［1］。

1.1 Hog-MAPK途徑的抗氧化作用：高滲透性甘油MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑由上游兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白分支（Sln1p與Sho1p）和下游保守的三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)系統(tǒng)MAPKKK （Ssk2p/Stel1p）-MAPKK （Pbs2p）-MAPK（Hog1p）組成。其中Sln1p主要負(fù)責(zé)感受外部滲透壓與氧化壓力信號(hào)，而Sho1p主要感受內(nèi)部滲透壓變化。Sln1p與Sho1p將信號(hào)傳遞至下游MAPK，磷酸化的Hoglp發(fā)生核轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)適應(yīng)表達(dá)，使真菌細(xì)胞停止生長(zhǎng)并抵抗壓力。

當(dāng)Hog1基因及其上游的調(diào)節(jié)因子受到抑制時(shí)，念珠菌表現(xiàn)出了對(duì)于氧化壓力的高敏感性［2］。Srinivasa等［3］將過(guò)氧化氫作用于白念珠菌，發(fā)現(xiàn)在低濃度過(guò)氧化氫（1 mmol/L）刺激下，MAPK途徑中的Cph1、Efg1、Hog1等多個(gè)基因表達(dá)上調(diào)。而在高濃度（10 mmol/L）刺激時(shí)，這些基因表達(dá)趨于穩(wěn)定，甚至發(fā)生下降。Bruce等［4］研究發(fā)現(xiàn)，MAPK信號(hào)通路中的一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Crr1，擁有反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白的特性，能從上游接收組氨酸激酶的保守天冬氨酸。當(dāng)Crr1發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞對(duì)于過(guò)氧化氫的敏感性增加，表示轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Crr1可能與白念珠菌的抗氧化作用有關(guān)。Gónzalez-Párraga 等［5］認(rèn)為，白念珠菌對(duì)氧化壓力的耐受性及抗氧化酶的活性并不完全依賴于Hog途徑介導(dǎo)。

1.2 其他MAPK通路抗氧化作用：Mkc1途徑也稱細(xì)胞完整性途徑，在念珠菌適應(yīng)外界壓力及細(xì)胞壁的形成方面起重要作用。白念珠菌通過(guò)Mkc1p磷酸化，適應(yīng)氧化壓力、滲透壓力、低溫等環(huán)境。熱休克蛋白（Hsp）90是一種紅細(xì)胞中保守的分子伴侶，其主要作用是協(xié)助蛋白質(zhì)折疊以及調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。Hsp90的減少可導(dǎo)致Mkc1的不穩(wěn)定并阻滯Mkc1 的激活［6］。小泛素相關(guān)修飾物（small ubiquitin related modifier，SUMO）是一種類似于泛素的改性劑，能夠與特定蛋白共價(jià)聯(lián)系，調(diào)節(jié)其活性，Smt3是白念珠菌SUMO的一個(gè)基因。Leach等［7］發(fā)現(xiàn)，在白念珠菌中Smt3與Mkc1途徑有一定關(guān)聯(lián)，當(dāng)Smt3表達(dá)受到抑制時(shí)，Mkc1途徑的活性降低。此外，Smt3基因與白念珠菌適應(yīng)各種外界壓力（包括氧化壓力）有關(guān)，Smt3缺陷株表現(xiàn)出了對(duì)各種外界壓力的敏感性。小熱休克蛋白幾乎存在于所有生物體中，其主要結(jié)構(gòu)是一個(gè)保守的α晶體蛋白結(jié)構(gòu)域，擁有多種細(xì)胞功能。Mayer等［8］發(fā)現(xiàn)，白念珠菌中，小 Hsp21通過(guò)Cek1途徑參與調(diào)節(jié)細(xì)胞適應(yīng)熱休克、氧化壓力以及毒力作用等。

2 抗氧化酶系統(tǒng)

主要包括超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）等，這些酶能夠催化分解活性氧物質(zhì)，有效抵抗氧化應(yīng)激。

2.1 CAT：幾乎存在于所有生物體內(nèi)，真菌中的CAT可以抵消宿主吞噬細(xì)胞的氧化防御反應(yīng)。Guo等［9］提取257例念珠菌性陰道病患者的陰道分泌物，在過(guò)氧化氫處理后，通過(guò)ELISA法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其中CAT、SOD、維生素C的表達(dá)增加。Orta-Zavalza等［10］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Msn4和編碼CAT的Cat1基因?qū)τ诠饣钪榫寡趸瘧?yīng)激起到重要作用。Cuellar-Cruz等［11］通過(guò)在體外將氧化劑甲萘醌及異丙苯過(guò)氧化氫作用于光滑念珠菌，發(fā)現(xiàn)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的光滑念珠菌Cat1的表達(dá)升高，而靜止期的光滑念珠菌Cat1的表達(dá)無(wú)明顯變化。Nakamura等［12］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌和白念珠菌在面對(duì)羥基自由基殺傷作用時(shí)，白念珠菌有著更加強(qiáng)的抵抗力。通過(guò)對(duì)兩者CAT表達(dá)的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)白念珠菌過(guò)氧化氫酶活性更強(qiáng)，可見(jiàn)CAT對(duì)于念珠菌抵抗氧化壓力的意義重大。

2.2 SOD：是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶。通常情況下，SOD有3種亞型：①SOD1：細(xì)胞質(zhì)中的超氧化物清除主要由大量的銅/鋅SOD（SOD1）完成；②SOD2：線粒體基質(zhì)含有錳 SOD（SOD2）；③SOD3：胞外SOD（SOD3）是銅/鋅SOD的同工酶，是血管壁發(fā)生抗氧化作用酶的主要來(lái)源［13］。其中SOD2是大多數(shù)真核生物線粒體抗氧化防御系統(tǒng)不可缺少的一個(gè)重要組成部分。

白念珠菌有6個(gè)SOD編碼基因Sod1～6。已經(jīng)證明，Sod1～5在對(duì)數(shù)期和固定相有保護(hù)作用，Sod 1對(duì)毒力作用很重要。Sod4、Sod5基因缺陷的白念珠菌，在面對(duì)吞噬細(xì)胞作用時(shí)表現(xiàn)出較低的存活率［14］。Chaves等［15］發(fā)現(xiàn)，在白念珠菌應(yīng)對(duì)甲萘醌與二酰胺所產(chǎn)生的氧化壓力時(shí)，Sod1基因與編碼谷氧化還原蛋白的Grx2基因在念珠菌發(fā)病機(jī)制中起重要作用。通過(guò)構(gòu)建出Grx2/Sod1雙重基因缺陷株，發(fā)現(xiàn)其缺乏菌絲形態(tài)且更易被吞噬細(xì)胞殺死，在面對(duì)甲萘醌與二酰胺氧化作用時(shí)也更加敏感，可見(jiàn)SOD與谷氧還蛋白在白念珠菌應(yīng)對(duì)氧化壓力及抵抗宿主吞噬細(xì)胞方面有重要的作用。

3 谷胱甘肽系統(tǒng)

谷胱甘肽幾乎存在于所有的細(xì)胞內(nèi)，能幫助保持正常免疫系統(tǒng)的功能，并具有抗氧化和解毒作用。此系統(tǒng)包括谷胱甘肽、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）等。

Abegg等［16］用過(guò)氧化氫刺激臨床分離的8種念珠菌，測(cè)定發(fā)現(xiàn)，這些念珠菌細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽水平不同程度下降，其中白念珠菌中的谷胱甘肽水平降低最為明顯。Miramón等［17］揭示了白念珠菌GPx家族，包括Gpx31、Gpx32和Gpx33在氧化應(yīng)激中的作用。在白念珠菌暴露于過(guò)氧化物時(shí)可誘發(fā)GPx的活性，該酶的活性對(duì)于整個(gè)氧化應(yīng)激過(guò)程均很重要。在短期的體外實(shí)驗(yàn)（暴露于過(guò)氧化物＜3 h）GPx活性依賴于Gpx31的存在，而與Gpx32、Gpx33無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。但通過(guò)構(gòu)建Gpx31/Gpx32/Gpx33白念珠菌三基因缺陷株發(fā)現(xiàn)，其比Gpx31單基因缺陷株對(duì)于過(guò)氧化物反應(yīng)更加敏感，這表明Gpx32、Gpx33可能也同樣影響白念珠菌抗氧化能力。研究還發(fā)現(xiàn)，Gpx31/Gpx32/Gpx33三基因缺陷株更容易被吞噬細(xì)胞殺滅，提示GPx與整個(gè)固有免疫系統(tǒng)有關(guān)。對(duì)光滑念珠菌的研究發(fā)現(xiàn)，Gsh1基因缺陷株及Pro-2基因突變株對(duì)于過(guò)氧化氫和甲萘醌所產(chǎn)生的氧化壓力的敏感性大于野生型，表明谷胱甘肽對(duì)于氧化應(yīng)激作用的重要性［18］。Suzuki 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)朊念珠菌（Candida utilis）在應(yīng)對(duì)氧化壓力作用時(shí)，谷胱甘肽的相關(guān)基因Gsh1、Cys4和Def1表達(dá)升高。

4 其他念珠菌氧化應(yīng)激的機(jī)制

硫氧還蛋白（Trx）系統(tǒng)是一個(gè)高度保守的還原酶系統(tǒng)，包括Trx、硫氧還蛋白還原酶、煙酰嘌呤二核苷磷酸。Michán 和 Pueyo［20］發(fā)現(xiàn)，白念珠菌在過(guò)氧化氫作用下，硫氧還蛋白系統(tǒng)相關(guān)基因Tsa1、Prx1、Ahp11、Ahp12、Trx1p表達(dá)明顯升高。da Silva Dantas等［21］證實(shí)，Trx1除具有抗氧化活性外，還影響Hog1途徑中的磷酸化作用；缺少Trx1表達(dá)的白念珠菌表現(xiàn)出明顯的減毒作用；Cap1p屬于堿性亮氨酸拉鏈調(diào)節(jié)蛋白家族，Rowan等［22］研究顯示，白念珠菌在AgClO的氧化刺激作用下，Cap1p表達(dá)增加。Cao等［23］研究顯示，白念珠菌Cap1p突變株對(duì)過(guò)氧化氫高度敏感，且生存能力相對(duì)降低。Patterson等［24］發(fā)現(xiàn)，在白念珠菌中，Gpx3介導(dǎo)Cap1的氧化適應(yīng)功能。Xu等［25］研究顯示，白念珠菌三價(jià)鐵離子還原酶編碼基因Cfl1在白念珠菌應(yīng)對(duì)氧化壓力時(shí)起重要作用，Cfl1突變株在氧化壓力下顯示出高SOD酶活性。Yu等［26］發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑維拉帕米可能在真菌抗氧化過(guò)程中起作用，維拉帕米作用于白念珠菌，經(jīng)過(guò)氧化氫處理后，測(cè)定其SOD活性、谷胱甘肽系統(tǒng)及與氧化應(yīng)激有關(guān)的一些基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)維拉帕米的療效能夠抑制真菌的抗氧化作用，表明鈣通道可能是潛在的影響氧化應(yīng)激的因素之一。Xu等［27］發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Aft2，在白念珠菌的鐵代謝、氧化應(yīng)激、表面黏附和菌絲形成等方面均起作用。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前研究念珠菌抗氧化作用的方向主要包括MAPK信號(hào)通路、抗氧化酶系統(tǒng)、谷胱甘肽系統(tǒng)等，但是否還存在其他機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。通過(guò)對(duì)該機(jī)制的研究，可為尋找新的抗真菌藥物作用靶點(diǎn)提供理論依據(jù)，對(duì)于念珠菌病的防治，具有重要的意義。

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四、發(fā)布皮膚科、美容原料藥、圖書郵購(gòu)信息，資料備索。轉(zhuǎn)讓馬振友發(fā)明的生發(fā)和養(yǎng)發(fā)外用藥國(guó)家專利（201210387061.9）。聯(lián)系單位及人員：馬振友皮膚病研究所馬振友、蘇榮彪，QQ386966727；手機(jī)13379033002；電話：029-62682729，4000981899，0435-4222180。

2015年全國(guó)皮膚外科、抗衰老及美容學(xué)習(xí)班通知

為提高皮膚美容及皮膚老化治療水平，由中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)抗衰老分會(huì)主辦，重慶市中醫(yī)院暨重慶市第一人民醫(yī)院承辦的全國(guó)皮膚外科、抗衰老及美容學(xué)習(xí)班，定于2015年5月15-17日在重慶市舉辦。屆時(shí)將邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)知名專家趙啟明教授、刁慶春教授、方方教授等就皮膚美容外科的基礎(chǔ)及臨床進(jìn)行系統(tǒng)講座。學(xué)習(xí)內(nèi)容涉及皮膚腫瘤、瘢痕與瘢痕疙瘩、皮膚老化、注射微美容、激光、光動(dòng)力技術(shù)的應(yīng)用等。學(xué)習(xí)結(jié)束經(jīng)考核合格后，頒發(fā)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)抗衰老分會(huì)皮膚外科、抗衰老及美容學(xué)習(xí)班結(jié)業(yè)證書，并授予國(guó)家級(jí)I類繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分。學(xué)習(xí)班聯(lián)系人：蒲楊 13996088144，Email：1354468542@qq.com，汪蓉 13883103189，Email：gyz917@126.com。

Antioxidant mechanisms ofCandida

Wen Yiyang,Huang Xin,Zhao Jingjun.Shanghai Tongji Hospital,Shanghai 200065,China

Candidais the most common opportunistic pathogen in humans.In recent years,the incidence ofCandidainfection has been increasing.WhetherCandidacauses diseases depends on its abilities to adapt to and resist various kinds of environmental pressures,of which,antioxidant capacity is the most important.The antioxidant mechanisms ofCandidamainly involve mitogen-activated protein kinase （MAPK）transduction pathway,antioxidase system,glutathione system,etc.The antioxidant response inCandidais realized through one or more of the above mechanisms.These mechanisms may provide a theoretical basis for searching for new drug targets,and facilitate the treatment of candidiasis accordingly.

Candidiasis;Candida;Antioxidants;MAP kinase kinase kinases;Glutathione;Peroxiredoxins

Huang Xin,Email:alida_huang@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.020

上海市科研計(jì)劃項(xiàng)目（13ZR1437900）

200065上海市同濟(jì)醫(yī)院

黃欣，Email：alida_huang@163.com

主要縮寫：MAPK：促絲裂原活化蛋白激酶，Hsp：熱休克蛋白，SUMO：小泛素相關(guān)修飾物，SOD：超氧化物歧化酶，CAT：過(guò)氧化氫酶，GPx：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，Trx：硫氧還蛋白

2014-07-11）