白娟 喬建軍 方紅

人乳頭瘤病毒感染與機(jī)體固有免疫反應(yīng)

白娟 喬建軍 方紅

人乳頭瘤病毒可引起多種疾病，如尋常疣、扁平疣、尖銳濕疣、鮑恩樣丘疹病、宮頸癌等。人乳頭瘤病毒可以有效地逃逸固有免疫識(shí)別，其可能原因包括嗜上皮性、非溶解性復(fù)制、高免疫原性的衣殼蛋白在免疫活躍的復(fù)層鱗狀上皮基底層呈低水平表達(dá)等。人乳頭瘤病毒的致癌性以及所致疾病的臨床高發(fā)病率受到人們的廣泛關(guān)注。機(jī)體對(duì)抗人乳頭瘤病毒的固有免疫已成為研究熱點(diǎn)。概述多種皮膚免疫細(xì)胞，如角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和恒定型自然殺傷T細(xì)胞對(duì)人乳頭瘤病毒固有免疫反應(yīng)的相關(guān)研究。

人乳頭瘤病毒；免疫學(xué)；逃逸反應(yīng)；角蛋白細(xì)胞；樹突細(xì)胞；郎格爾漢斯細(xì)胞；Toll樣受體

1 概述

人乳頭瘤病毒（HPV）是一類無包膜的雙鏈DNA病毒。目前從臨床皮損中已分離出至少180種基因型［1］。根據(jù)主要衣殼蛋白L1的DNA序列分為α、β、γ、μ、ν5 個(gè)屬。根據(jù)潛在致癌性的不同再分為低危型（良性皮損）和高危型（癌前或惡性皮損）。兩種分類間無明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系，但相同種屬的病毒有類似的生物學(xué)或病理學(xué)特性。α屬包括低危型如α4（HPV2、27、57），α10（HPV6、11、13、44、74）；高危型如 α7（HPV18、39、45、59、68、70），α9（HPV16、31、33、35、52、58、67）。β 屬通常與疣狀表皮發(fā)育不良和免疫缺陷個(gè)體的皮損相關(guān)。γ和μ屬多引起良性皮損。HPV的基因由3個(gè)區(qū)組成：早期區(qū)（E）編碼6種非結(jié)構(gòu)蛋白，為E1～ 2、E4～7；晚期區(qū)（L）編碼2個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，為主要衣殼蛋白（L1）和次要衣殼蛋白（L2）；以及不編碼的上游調(diào)節(jié)區(qū)（URR）。E1、E2、E4和E5蛋白是病毒DNA復(fù)制所需要的。E2編碼的蛋白除在病毒復(fù)制中發(fā)揮輔助作用外，還在病毒早期基因轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，是病毒基因表達(dá)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。高危型HPV E6和E7蛋白為致癌蛋白。E6蛋白與p53結(jié)合并使之泛素化，從而破壞了細(xì)胞凋亡機(jī)制；E7蛋白結(jié)合未磷酸化的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白，跨越細(xì)胞循環(huán)的G1/S檢測(cè)點(diǎn)。E6和E7蛋白共同作用使感染細(xì)胞發(fā)生改變并永生化。而低危型HPV相應(yīng)的蛋白無此功能。L1和L2蛋白是構(gòu)成HPV病毒粒子和病毒樣粒子所必需的［1-2］。

HPV對(duì)皮膚及黏膜上皮細(xì)胞有高度親嗜性。病毒首先感染與基底膜毗鄰的未分化有增殖能力的基底層角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）。病毒感染和增殖完全依賴于KC的分化和表達(dá)。病毒感染細(xì)胞到病毒釋放大約需要3周，這與基底KC向上遷移通過表皮并完全分化和脫屑所需的時(shí)間較一致。病毒基因高水平表達(dá)病毒蛋白產(chǎn)物和病毒聚集通常出現(xiàn)于棘細(xì)胞上層以及顆粒層［1-2］。

HPV感染可以引起多種疾病，包括尋常疣、跖疣、扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、尖銳濕疣、鮑恩樣丘疹病以及非特異性表皮內(nèi)新生物等。致癌HPV感染還可引起宮頸癌、外陰和陰道腫瘤、鮑恩病、肛門癌、陰莖癌、頭頸癌、喉乳頭瘤、結(jié)膜乳頭狀瘤和復(fù)發(fā)性乳頭瘤等［3］。

2 HPV的免疫逃逸機(jī)制

HPV病毒感染至皮損出現(xiàn)的時(shí)間變化很大，從幾周到幾個(gè)月不等，提示HPV可能有效地逃逸宿主的免疫系統(tǒng)。

HPV的表達(dá)和復(fù)制局限于鱗狀上皮細(xì)胞，不感染抗原提呈細(xì)胞。而且，HPV感染、復(fù)制和裝配不引起KC溶解和病理性死亡，病毒粒子從皮膚脫落而非釋放，使其遠(yuǎn)離宿主免疫監(jiān)視，抗原提呈細(xì)胞沒有機(jī)會(huì)吞噬病毒。分化的KC發(fā)生凋亡，因此，負(fù)載病毒的KC死于“自然原因”。這樣，HPV感染并不引起炎癥，抗原提呈細(xì)胞活化和遷移至局部所需的促炎癥因子幾乎沒有或很少產(chǎn)生，導(dǎo)致沒有明顯的“危險(xiǎn)信號(hào)”向免疫細(xì)胞警報(bào)病毒的存在，宿主可以長(zhǎng)期保持對(duì)病原體未知的狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致慢性持續(xù)感染的主要原因［1-3］。

另一個(gè)逃逸機(jī)制是病毒基因表達(dá)的嚴(yán)格控制。由于HPV E6、E7蛋白和高免疫原性的病毒粒子僅在表皮棘細(xì)胞上層及顆粒層呈高表達(dá)，而在免疫活躍的復(fù)層鱗狀上皮基底層呈低水平表達(dá)，使得朗格漢斯細(xì)胞（LC）無法充分活化［4］。另外，HPV可以減少和推遲衣殼蛋白的表達(dá)，可能是由于不同種屬中同一氨基酸的偏好密碼子不同。HPV優(yōu)先利用的密碼子哺乳動(dòng)物很少使用，故在基底上皮細(xì)胞中HPV的衣殼蛋白由于相一致的tRNA的可用性受限而表達(dá)減少［5］。

總之，HPV的嗜上皮性、非溶解性復(fù)制、嚴(yán)格的程序性表達(dá)以及密碼子的優(yōu)先選擇使感染的皮膚或黏膜局部免疫細(xì)胞無反應(yīng)性，有效地逃逸宿主固有免疫反應(yīng)，延遲適應(yīng)性免疫細(xì)胞的活化。

3 HPV與固有免疫反應(yīng)

HPV感染的早期階段，宿主固有免疫反應(yīng)成為防御感染的第一道防線。KC、樹突細(xì)胞（DC）、LC、漿細(xì)胞樣DC、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和恒定型自然殺傷T細(xì)胞（iNKT細(xì)胞）等參與了固有免疫反應(yīng)［5-8］。

3.1 KC：具有免疫功能，但不是經(jīng)典的免疫細(xì)胞?？勺鳛榉菍I(yè)的抗原提呈細(xì)胞發(fā)揮作用，提呈MHCⅠ類分子相關(guān)肽，并適量表達(dá)MHCⅡ。KC還能分泌促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，并誘導(dǎo)Th1和Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞活化成為功能性的細(xì)胞因子分泌細(xì)胞，使CD8+記憶性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒狀態(tài)［9］。

女性陰道上皮細(xì)胞表達(dá)多種Toll樣受體（TLR），分布于細(xì)胞表面（TLR 1～2、4～6）或位于核內(nèi)體（TLR3和TLR9），可以幫助KC成為對(duì)抗病原微生物的第一效應(yīng)器。通過雙鏈RNA激發(fā)TLR3誘導(dǎo)TLR7表達(dá)，活化干擾素反應(yīng)基因，產(chǎn)生Ⅰ型干擾素［1，3］。

HPV感染可以改變KC的細(xì)胞因子水平，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的能力下降。HPV感染組織的微環(huán)境中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和β2、基質(zhì)金屬蛋白酶2和9、白細(xì)胞介素（IL）17和10上調(diào)；E鈣黏素、干擾素調(diào)節(jié)因子-1和3、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白3（CCL20），TLR9 表達(dá)減少［7］。

E鈣黏素為Ⅰ型經(jīng)典鈣黏蛋白，通常表達(dá)于KC和LC表面，并介導(dǎo)二者間的黏附，使LC停留在表皮。HPVα4、α7、α9和 γ、μ 屬感染引起 KC 中 E 鈣黏素表達(dá)減少，限制了KC和LC的黏附，使表皮中的LC減少［4］。研究顯示，HPV16 E6表達(dá)的細(xì)胞中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性增加，E鈣黏素的轉(zhuǎn)錄受到抑制，細(xì)胞表面E鈣黏素表達(dá)減少。使用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可恢復(fù)E鈣黏素的轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞表面的蛋白水平［10］。

CCL20是最有效的趨化因子，誘導(dǎo)未成熟LC浸潤(rùn)到鱗狀上皮。體外實(shí)驗(yàn)顯示，HPV16 E6和E7蛋白使感染的KC分泌CCL20減少。Nakayama等［11］研究顯示，非炎癥性疣體皮損中CCL20表達(dá)水平下調(diào)，炎癥性疣體的KC中CCL20上調(diào)，并隨后募集不同的DC亞型和細(xì)胞毒T細(xì)胞，以利疣體清除。

3.2 DC和LC：LC是表皮內(nèi)唯一的CD207+專職抗原提呈細(xì)胞，是啟動(dòng)適應(yīng)性免疫對(duì)抗感染的重要哨兵［8］。病毒衣殼攝入是DC常見的活化信號(hào)，但有證據(jù)表明，LC不能像真皮DC一樣通過攝取HPV衣殼而活化，從而導(dǎo)致LC的遷移和成熟受到抑制［4］。另外，HPV衣殼蛋白直接抑制LC抗原提呈，導(dǎo)致LC活化延遲，無法針對(duì)衣殼蛋白產(chǎn)生充分的免疫反應(yīng)［6］。HPV調(diào)節(jié)宿主抗原提呈細(xì)胞的黏附和遷移。E6和E7蛋白下調(diào)E鈣黏素和CCL20，干擾了KC與LC黏附以及未成熟LC浸潤(rùn)到表皮。低?；蚋呶Ｐ虷PV感染后（除了β型），感染部位LC的數(shù)量顯著減少，這可能是HPV持續(xù)存在的一個(gè)重要因素。此外，有證據(jù)支持HPV感染皮損中剩余的LC對(duì)于皮膚中效應(yīng)記憶T細(xì)胞的活化有缺陷［12］。

3.3 漿細(xì)胞樣DC：漿細(xì)胞樣DC通過產(chǎn)生Ⅰ型干擾素（IFN-α、β）參與抗病毒固有免疫反應(yīng)，并可建立固有和適應(yīng)性免疫間的橋梁。高危型HPV相關(guān)的上皮內(nèi)瘤變皮損中，漿細(xì)胞樣DC浸潤(rùn)表皮和真皮全層，且數(shù)量較健康人顯著增加［13］。體外研究表明，HPV16病毒樣粒子可誘導(dǎo)漿細(xì)胞樣DC分泌IFN-α、IL-16以及腫瘤壞死因子 α 和IL-8［14］。

免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特的作用是通過增加促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)來誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。這些炎癥因子可能隨后刺激局部pDC行使效應(yīng)，在控制HPV感染中起著重要作用［3］。

3.4 NK細(xì)胞：NK細(xì)胞表達(dá)IFN-γ，顆粒酶和穿孔素。其活化依賴于Ⅰ型IFN和促炎癥細(xì)胞因子，例如IL-12和IL-18?；罨螅ㄟ^顆粒酶和穿孔素發(fā)揮細(xì)胞毒性［8］。

研究顯示，高危型HPV感染的上皮內(nèi)瘤變皮損的真皮有少量NK細(xì)胞，主要位于基底層細(xì)胞周圍。真皮少量的NK細(xì)胞直接接觸感染的KC可能是控制HPV感染的一個(gè)重要因素。HPV感染后，感染部位的真皮層NK細(xì)胞數(shù)量比正常皮膚高出2倍以上，與固有免疫活化相一致，可能有助于啟動(dòng)CD8+T細(xì)胞的抗病毒感染［13］。

E7癌蛋白抑制MHCⅠ加工和處理途徑的成分TAP1和LMP2以及MHCⅠ重鏈，導(dǎo)致HPV感染的細(xì)胞表面MHCⅠ表達(dá)減少。siRNA敲除E7后恢復(fù)了HPV轉(zhuǎn)染細(xì)胞的MHCⅠ表達(dá)［8］。而且，NK細(xì)胞可能還通過其他方式對(duì)HPV缺乏反應(yīng)。NK細(xì)胞可以與抗原提呈細(xì)胞相互作用，從而獲得MHCⅡ分子，使得抗原提呈中缺乏共刺激而抑制CD4細(xì)胞［15］。

但體外研究顯示，HPV16 E7可以增強(qiáng)體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞對(duì)宮頸癌細(xì)胞或HPV16感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性，提示NK細(xì)胞可能用于宮頸HPV感染的免疫治療［16］。

3.5 iNKT細(xì)胞：是CD1d限制性T細(xì)胞，表達(dá)αβT細(xì)胞抗原受體，在固有免疫中可能有助于清除HPV感染。iNKT細(xì)胞通常不存在于正常表皮，但可以在一些病理狀態(tài)下（如HPV感染時(shí)）浸潤(rùn)到皮膚［8］。受到刺激后，iNKT細(xì)胞快速分泌大量細(xì)胞因子，包括IFN-γ、TNF、IL-4、L-10 和 IL-3［7］。

HPV E5蛋白影響CD1d轉(zhuǎn)錄后水平。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，HPV E5與鈣連接蛋白相互作用，CD1d的修飾被阻斷，錯(cuò)誤折疊的CD1d轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)和細(xì)胞的蛋白酶體降解，CD1d表達(dá)減少。蛋白酶體抑制劑治療可以使CD1d表達(dá)恢復(fù)。HPV E6表達(dá)細(xì)胞的CD1d表達(dá)減少可能使HPV逃避感染早期階段的保護(hù)性免疫監(jiān)視［17］。

3.6 TLR：是一個(gè)免疫受體家族，人類表達(dá)該家族10個(gè)成員（TLR1～10），在各種免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、DC、B細(xì)胞和特異性T細(xì)胞均有表達(dá)。TLR屬于模式識(shí)別受體，識(shí)別病原體相關(guān)分子模式并與之結(jié)合，激活固有免疫，也是病毒感染期間連接固有和適應(yīng)性免疫的橋梁。TLR不僅表達(dá)于細(xì)胞表面，而且也存在于細(xì)胞內(nèi)囊泡例如核內(nèi)體或溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)［18］。核內(nèi)體TLR在抗病毒感染，中和病毒核酸中發(fā)揮重要的作用。

人體的物理屏障受損后，HPV的病原體相關(guān)模式分子結(jié)合廣泛分布于各種免疫和非免疫細(xì)胞的宿主模式識(shí)別受體如TLR，活化下游的信號(hào)通路，將免疫反應(yīng)的多個(gè)方面聯(lián)系起來，包括DC、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活化，核因子κB和促分裂原活化蛋白活化，促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和適應(yīng)性免疫的誘導(dǎo)［18］。HPV的病原體相關(guān)模式分子包括L1和L2蛋白組成的衣殼和8 kb雙鏈環(huán)形DNA基因［8］。與雙鏈DNA病毒感染相關(guān)的TLR主要為TLR9。TLR9可誘導(dǎo)促炎癥基因的表達(dá)，是病毒感染誘導(dǎo)免疫反應(yīng)所必需的。

在體外，HPV16 E6和E7表達(dá)可抑制TLR9轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致TLR9信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路功能喪失。用TLR9配體刺激表達(dá)E6/E7的KC，CCL20和IL-8的產(chǎn)生受到抑制。有趣的是，低危型HPV的E6和E7蛋白不能下調(diào)TLR9啟動(dòng)子，表明TLR9的調(diào)節(jié)是高危型HPV 所特有的［18］。

4 結(jié)語

高危型HPV可致尖銳濕疣、多種皮膚腫瘤以及宮頸癌，后者是全世界女性高發(fā)病率和死亡率的主要原因，機(jī)體對(duì)HPV固有免疫反應(yīng)涉及上述多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子。盡管其確切機(jī)制仍不十分清楚，但臨床上應(yīng)用的一些藥物包括IFN-α、咪喹莫特等，具有促進(jìn)機(jī)體固有免疫反應(yīng)，治療生殖器疣取得了一定的療效。相信隨著人們對(duì)HPV感染的病理機(jī)制及機(jī)體對(duì)抗HPV的免疫反應(yīng)的進(jìn)一步深入研究，將全面揭示HPV感染局部的微環(huán)境和相關(guān)分子機(jī)制，從而開發(fā)更有效的清除病毒的新的治療方法，達(dá)到防控HPV所致各種疣及相關(guān)惡性腫瘤的目的。

［1］ Stanley MA.Epithelial cell responses to infection with human papillomavirus［J］.Clin Microbiol Rev,2012,25（2）:215-522.

［2］ Doorbar J,Quint W,Banks L,et al.The biology and life-cycle of human papillomaviruses［J］.Vaccine,2012,30（Suppl 5）:F55-70.

［3］ Einstein MH,Schiller JT,Viscidi RP,et al.Clinician′s guide to human papillomavirus immunology:knowns and unknowns［J］.Lancet Infect Dis,2009,9（6）:347-356.

［4］ Leong CM,Doorbar J,Nindl I,et al.Deregulation of E-cadherin by human papillomavirus is not confined to high-risk,cancercausing types［J］.Br J Dermatol,2010,163（6）:1253-1263.

［5］ Conesa-Zamora P.Immune responses against virus and tumor in cervical carcinogenesis:treatment strategies for avoiding the HPV-induced immune escape［J］.Gynecol Oncol,2013,131（2）:480-488.

［6］ Stanley M.Immune responses to human papillomavirus［J］.Vaccine,2006,24（Suppl 1）:S16-22.

［7］ Amador-Molina A,Hernández-Valencia JF,Lamoyi E,et al.Role ofinnate immunity againsthuman papillomavirus （HPV）infections and effect of adjuvants in promoting specific immune response［J］.Viruses,2013,5（11）:2624-2642.

［8］ Hibma MH.The immune response to papillomavirus during infection persistence and regression ［J］.Open Virol J,2012,6:241-248.

［9］ Black AP,Ardern-Jones MR,Kasprowicz V,et al.Human keratinocyte induction of rapid effector function in antigenspecific memory CD4+and CD8+T cells ［J］.Eur J Immunol,2007,37（6）:1485-1493.

［10］ D′Costa ZJ,Jolly C,Androphy EJ,et al.Transcriptional repression of E-cadherin by human papillomavirus type 16 E6［J/OL］.PLoS One,2012,7（11）:e48954［2012-11-26］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0048954.

［11］ Nakayama Y,Asagoe K,Yamauchi A,et al.Dendritic cell subsetsand immunologicalmilieu in inflammatory human papilloma virus-related skin lesions［J］.J Dermatol Sci,2011,63（3）:73-183.

［12］ Leong CM,Doorbar J,Nindl I,et al.Loss of epidermal Langerhans cells occurs in human papillomavirus alpha,gamma,and mu but not beta genus infections ［J］.J Invest Dermatol,2010,130（2）:472-480.

［13］ van Seters M,Beckmann I,Heijmans-Antonissen C,et al.Disturbed patterns of immunocompetent cells in usual-type vulvar intraepithelial neoplasia ［J］.Cancer Res,2008,68（16）:6617-6622.

［14］ Lenz P,Lowy DR,Schiller JT.Papillomavirus virus-like particles induce cytokines characteristic of innate immune responses in plasmacytoid dendritic cells ［J］.Eur J Immunol,2005,35（5）:1548-1556.

［15］ Nakayama M,Takeda K,Kawano M,et al.Natural killer （NK）-dendritic cell interactions generate MHC class II-dressed NK cells that regulate CD4+T cells ［J］.Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108（45）:18360-18365.

［16］ Guo H,Hu R,Guan X,et al.HPV16E7 silencing enhances susceptibility of CaSki cells to natural killer cells ［J］.Mol Med Rep,2014,9（4）:1351-1354.

［17］ Miura S,Kawana K,Schust DJ,et al.CD1d,a sentinel molecule bridging innate and adaptive immunity,is downregulated by the human papillomavirus（HPV） E5 protein:a possible mechanism for immune evasion by HPV［J］.J Virol,2010,84（22）:11614-11623.

［18］ Zhou Q,Zhu K,Cheng H.Toll-like receptors in human papillomavirus infection ［J］.Arch Immunol Ther Exp （Warsz）,2013,61（3）:203-215.

·讀者·作者·編者·

本刊法定計(jì)量單位的書寫規(guī)則

執(zhí)行GB 3100/3101/3102-1993《國(guó)際單位制及其應(yīng)用/有關(guān)量、單位和符號(hào)的一般原則/（所有部分）量和單位》的有關(guān)規(guī)定，具體執(zhí)行可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社編寫的《法定計(jì)量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用》第3版（人民軍醫(yī)出版社2001年出版）。凡是涉及人體及動(dòng)物體內(nèi)的壓力測(cè)定，可以使用毫米汞柱（mmHg）或厘米水柱（cmH2O）為計(jì)量單位，但首次使用時(shí)應(yīng)注明mmHg或cmH2O與kPa的換算系數(shù)（1 mmHg=0.133 kPa，1 cmH2O=0.098 kPa）。一般情況下，統(tǒng)一用L（升）作為表示人體檢驗(yàn)組分濃度單位的分母，而不使用ml（毫升）、dl（分升）、mm3（立方毫米）等作分母。但當(dāng)涉及高精度測(cè)試時(shí)，可以用ml、μl等作分母。在一個(gè)組合單位符號(hào)中，斜線不應(yīng)多于1條。例如：mg/kg/d；應(yīng)寫為mg/（kg·d）或mg·kg-1·d-1。時(shí)間的表示方法：作為單位修飾詞僅為數(shù)字時(shí)，天（日）用“d”，小時(shí)用“h”，分鐘用“min”，秒用“s”。非單位時(shí)可用天、小時(shí)、分鐘、秒。如：在描述第×天、第×小時(shí)、第×分鐘，或每天、每小時(shí)、每分鐘等時(shí)，均用漢字。表示離心加速作用時(shí)，應(yīng)以重力加速度（g）的倍數(shù)形式表達(dá)。例如：6 000×g離心10 min?；蛘咴诮o出離心機(jī)轉(zhuǎn)速的同時(shí)給出離心半徑，例如：離心半徑8 cm，12 000 r/min離心10 min。

Human papillomavirus infection and host innate immune responses

Bai Juan,Qiao Jianjun,Fang Hong.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310003,China

Human papillomavirus （HPV） can cause a variety of diseases,such as verruca vulgaris,verruca plana,condyloma acuminatum,bowenoid papulosis,cervical cancer,and so on.Moreover,HPV can efficiently escape from the recognization by innate immune system,which may be attributed to epithelial tropism,non-lytic replication,and low expression of capsid protein with high immunogenicity in the basal lamina of immunoactive stratified squamous epithelium.The carcinogenicity of HPV and high incidence of HPV-related diseases have

extensive attention.The innate immunity against HPV infection has become a research hotspot.In this review,the authors summarize multiple dermal immune cells involved in the innate immunity against HPV,including keratinocytes,dendritic cells,Langerhans cells,plasmacytoid dendritic cells,natural killer cells and invariant natural killer T cells.

Human papillomavirus;Immunology;Escape reaction;Keratinocytes;Dendritic cells;Langerhans cells;Toll-like receptors

Fang Hong,Email:fanghongzy@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.022

2010年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)—復(fù)旦張江光動(dòng)力研究基金

310003杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科

方紅，Email:fanghongzy@sina.com

本文主要縮寫：HPV：人乳頭瘤病毒，KC：角質(zhì)形成細(xì)胞，LC：朗格漢斯細(xì)胞，DC：樹突細(xì)胞，pDC：漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞，NK：自然殺傷細(xì)胞，iNKT：恒定型自然殺傷T細(xì)胞，TLR：Toll樣受體，IL：白細(xì)胞介素，CCL20：巨噬細(xì)胞炎癥蛋白3

2014-05-09）