郭巖松 許皖 鐘贛生 張建美 柳海艷 歐麗娜 劉佳 趙桐 王思睿

·反藥組合研究專題·

人參藜蘆反藥組合宜忌條件的實驗研究回顧與評析

郭巖松 許皖 鐘贛生 張建美 柳海艷 歐麗娜 劉佳 趙桐 王思睿

利用中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫,系統(tǒng)檢索1949～2014年關(guān)于中藥“十八反”中人參藜蘆反藥組合同用的文獻,從檢索到的文章中剔除綜述及臨床研究文章,僅選取實驗研究類的文章,總結(jié)歸納人參藜蘆反藥組合的適宜條件和禁忌條件。結(jié)合現(xiàn)有的實驗成果,未能歸納出人參藜蘆反藥組合的適宜的條件,初步認(rèn)為人參藜蘆反藥組合的禁忌條件為:人參藜蘆合用,人參相當(dāng)于臨床最大劑量的2～10倍,藜蘆相當(dāng)于臨床最大劑量的10～30倍;藜蘆為臨床最高劑量的一半,而人參為臨床劑量的4～8倍;人參與藜蘆配伍比例小于100∶1;紅參配伍黑藜蘆,生曬參配伍黑藜蘆。人參藜蘆入藥方式、煎煮時間和復(fù)方應(yīng)用因為相關(guān)研究較少或不夠全面,未能歸納出禁忌條件。人參藜蘆反藥組合是否是絕對的配伍禁忌,不能一概而論,宜忌條件也不是固定不變的,單一條件下較難確定某一個條件是宜的條件還是忌的條件,隨著多學(xué)科、多領(lǐng)域研究的不斷深入和發(fā)展,宜忌條件也會更加豐富和充實。

十八反; 人參; 藜蘆; 反藥組合; 宜忌條件

中藥“十八反”這一話題來歷已久,早在五代時期,醫(yī)藥學(xué)家韓保昇在《蜀本草》中就指出:“本經(jīng)三百六十五種……相反者十八種。”到了金元時期,張子和在《儒門事親》一書中明確指出“本草明言十八反,半蔞貝蘞及笈攻烏,藻戟芫遂俱戰(zhàn)草,諸參辛芍叛藜蘆”。自金元時期以來,圍繞著“十八反”到底反還是不反的問題,歷代醫(yī)家討論了近千年。而隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)日新月異的進步,各種新的研究方法和手段層出不窮,中藥“十八反”也正在逐步引起人們的重視,借助各種現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),有關(guān)“十八反”的研究也正在逐步的深入。為此本文利用中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫,系統(tǒng)檢索1949～2014年關(guān)于“十八反”中人參藜蘆反藥組合同用的研究文獻,檢索文章的過程中剔除綜述及臨床研究類文章,選取實驗研究方面的文章,從人參藜蘆反藥組合不同劑量、配伍比例、炮制品種等幾個方面初步探討中藥“十八反”中人參藜蘆反藥組合的藥效和毒理,初步歸納人參藜蘆反藥組合的適宜和禁忌條件,以期為今后關(guān)于中藥“十八反”的研究和臨床合理用藥提供幫助和參考。

1 人參藜蘆反藥組合不同劑量對藥效/毒性的影響

在傳統(tǒng)中藥的配伍理論中,劑量對藥效和毒性的影響尤為顯著,中藥無論是單味應(yīng)用還是配伍應(yīng)用,入藥劑量不同,最終所產(chǎn)生的藥效和毒性也可能截然不同。以人參為例,人參常用量為3～9 g(煎湯內(nèi)服),但大劑量的人參(15～30 g)單煎液大補元氣,急救危脫的功效卻顯得尤為突出。小劑量的藜蘆0.3～0.6 g可以涌吐風(fēng)痰,而大劑量的藜蘆可能會引起中毒反應(yīng)。這說明,劑量的大小直接影響到藥物的毒性和藥效。

從藥效方面來看,有學(xué)者[1]針對人參藜蘆反藥組合細胞色素P450酶的含量變化進行了研究,這種酶是肝臟微粒體混合功能氧化酶系的主要成分, P450酶的誘導(dǎo)或者抑制均能干擾藥物在體內(nèi)的代謝,進而對藥效產(chǎn)生影響,所以研究不同劑量配伍的人參藜蘆反藥組合對細胞色素P450酶的影響具有重要的意義。葉璇[2]、王辰允等[3]分別采用了高效液相色譜(HPLC)和RT-PCR技術(shù)考察了人參藜蘆不同劑量合用對大鼠肝細胞色素P450酶活性的影響,兩項研究都設(shè)置兩個劑量組即低劑量組:人參0.78 g/kg、藜蘆0.078 g/kg和高劑量組:人參2.33 g/kg、藜蘆0.23 g/kg。結(jié)果均認(rèn)為:無論高劑量組還是低劑量組,人參藜蘆合用后,與空白組相比均增強了細胞色素酶P450亞型CYP1A的活性,抑制了細胞色素酶P450亞型CYP3A的活性。而王宇光等[4-5]則選用了人參 0.75 g/kg、藜蘆0.075 g/kg來探討這一劑量在 mRNA水平上對P450酶的調(diào)控作用,結(jié)果顯示人參藜蘆此劑量下合用抑制了細胞色素酶P450亞型CYP2C11 mRNA的表達,誘導(dǎo)了細胞色素酶 P450亞型 CYP1A1、CYP3A1和CYP2B1/2 mRNA的表達。基于有限的研究結(jié)果,人參藜蘆反藥組合對P450酶不同亞型無論是基因還是蛋白的調(diào)控未顯現(xiàn)出一定的規(guī)律,細胞色素酶P450不同亞型活性或含量的改變對藥效的影響需進一步結(jié)合代謝研究加以綜合分析,暫時無法確切總結(jié)出人參藜蘆反藥組合的宜忌條件。

另外安金娜等[6]則以藜蘆0.045 g/kg,分別配伍人參12、18、24 g/kg探討人參藜蘆反藥組合對人參雌激素樣作用的影響,以小鼠子宮系數(shù)、血清雌二醇、黃體生成素等為觀察指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)這三個劑量之下,藜蘆能拮抗人參的雌激素樣作用。這有可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌的條件。

而毒理學(xué)方面開展的研究則較多,關(guān)天增等[7]采用正交設(shè)計法,觀察人參藜蘆反藥組合不同劑量對小鼠的急性毒性的影響。研究發(fā)現(xiàn)人參藜蘆在2.25 mg∶0.15 mg、2.25 mg∶0.08 mg, 1.5 mg∶0.15 mg、1.5 mg∶0.12 mg(mg/20 g)四個劑量時,未觀察到毒副作用和不良反應(yīng),而且實驗小鼠的體重較單用藜蘆組有所增加。說明在這四個劑量之下人參藜蘆可能不相反,而人參藜蘆在2.25 mg∶0.12 mg、0.75 mg∶0.15 mg、0.75 mg∶0.12 mg、0.75 mg∶0.08 mg(mg/20 g)四個劑量時,實驗小鼠的體重較單用藜蘆組增加緩慢,并且有10%的小鼠死亡,說明在此四組劑量之下人參藜蘆可能相反。當(dāng)人參藜蘆在1.50 mg∶0.08 mg(mg/20 g)時小鼠有30%死亡,可以看出人參藜蘆在此劑量比例下相反作用更加明顯。仔細比對后不難發(fā)現(xiàn)上述相反的劑量與不反的劑量之間存在著矛盾,根據(jù)有限的實驗數(shù)據(jù)暫時無法確定這幾組劑量到底是適宜的條件還是禁忌的條件。

楊亮[8]用藜蘆2.566 g/kg與人參2.566 g/kg對昆明小鼠給藥進行急性毒性實驗研究。實驗結(jié)果顯示:兩藥在這一劑量之下合用與藜蘆單煎液相比,毒性并沒有發(fā)生變化。進一步采用正交設(shè)計法,考察不同劑量的人參藜蘆反藥組合的毒性,結(jié)果顯示,(人參3.00 g/kg、藜蘆1.14 g/kg),(人參2.42 g/kg、藜蘆5.00 g/kg),(人參19.68 g/kg、藜蘆2.39 g/kg)這三個劑量下小鼠死亡率比較高,換算成成人等效藥量藜蘆已經(jīng)超過臨床常規(guī)劑量,從急性毒性實驗結(jié)果看這三組劑量可能不宜配伍同用。

除了急性毒性實驗之外,也有學(xué)者研究了人參藜蘆反藥組合對心臟的毒性反應(yīng),孟浩[9]考察了人參藜蘆不同劑量配伍對大鼠心臟毒性的影響,實驗設(shè)置人參藜蘆反藥組合低量組(人參0.24 g/kg、藜蘆0.09 g/kg)、中劑量組人參(0.71 g/kg、藜蘆0.27 g/kg)、高劑量組(人參 2.13 g/kg、藜蘆0.81 g/kg),以及藜蘆單藥組和空白組,連續(xù)8周灌胃給藥。發(fā)現(xiàn)三種劑量與空白組相比對心臟和肝臟均有一定的毒性,心臟病理切片顯示高、中、低三個劑量組均出現(xiàn)不同程度的心內(nèi)膜小壞死灶、心肌小壞死灶、心內(nèi)膜出血、內(nèi)膜炎細胞浸潤等病理改變,并且量效關(guān)系較為明顯。

還有學(xué)者專門針對人參藜蘆反藥組合對肝臟的毒性反應(yīng)進行了研究,孫愛華等[10]選取了與孟浩的實驗相同的劑量、動物分組和給藥周期,觀察人參藜蘆反藥組合對肝功能的影響,以谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性以及肝臟病理形態(tài)變化為觀察指標(biāo),其中低、中劑量組的肝臟病理形態(tài)未發(fā)生明顯改變,而高劑量組僅有2例樣本分別出現(xiàn)肝竇擴張瘀血及淋巴細胞浸潤的病理改變。而對谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的影響則比較復(fù)雜,觀察到人參藜蘆反藥組合高、中、低劑量組谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的變化無明顯規(guī)律,并且雌性大鼠和雄性大鼠對藥物的耐受有所區(qū)別。綜合病理形態(tài)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的變化上來分析,人參藜蘆反藥組合高、中、低各劑量組到底能否同用也無法下定論。結(jié)合兩項研究結(jié)果,人參藜蘆反藥組合高、中、低三個劑量組的心臟病理切片和心肌酶譜指標(biāo)均顯示出對心臟的毒性作用,而肝臟病理切片觀察結(jié)果顯示,除了高劑量組出現(xiàn)個別大鼠肝臟損害之外,中、低劑量組均無明顯病理改變。三個劑量組對谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的影響未顯示出一定規(guī)律。故對于以上孟浩和孫愛華的研究設(shè)置的三個劑量組暫時無法確定是適宜的條件還是禁忌的條件,需要更多的研究來豐富和補充。

基于上述有限的實驗結(jié)果,人參藜蘆反藥組合在不同劑量之下藥效和毒性受到許多因素的影響,若從藜蘆對人參的雌激素樣作用的影響上來看,藜蘆為臨床最高劑量的一半,而人參為臨床劑量的4～8倍時會使人參的雌激素樣作用受到拮抗。這可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌的條件。從人參藜蘆反藥組合對P450酶系的影響來看,同一劑量下,人參藜蘆反藥組合會對P450酶各亞型的基因表達和蛋白向不同方向調(diào)控,對心臟和肝臟的病理形態(tài)和生化指標(biāo)的改變方向和趨勢也有所不同,現(xiàn)有的研究結(jié)果很難歸納出人參藜蘆反藥組合的宜忌條件。若從動物急性毒性實驗結(jié)果來看,當(dāng)人參藜蘆合用時人參相當(dāng)于臨床最大劑量的2～10倍,藜蘆相當(dāng)于臨床最大劑量的10～30倍時,動物急毒實驗所表現(xiàn)的毒性較大,初步認(rèn)為這是人參藜蘆反藥組合的禁忌的條件。但是由于缺乏更多其他方面數(shù)據(jù)的支持,此禁忌的條件僅供參考。結(jié)合現(xiàn)有的實驗數(shù)據(jù),未能歸納出人參藜蘆反藥組合給藥劑量的適宜的條件。

2 人參藜蘆反藥組合不同比例對藥效/毒性的影響

除了劑量之外,傳統(tǒng)中藥配伍理論認(rèn)為,同一方劑中各藥物的比例不同,所表現(xiàn)出來的藥效和毒性也不盡相同。在人參藜蘆反藥組合中,人參藜蘆的比例同樣對兩藥“反”與“不反”起到了作用。

在人參藜蘆反藥組合的藥效方面,孟莉等[11]采用均勻設(shè)計法針對人參藜蘆反藥組合對小鼠耐缺氧實驗和游泳實驗結(jié)果的影響進行綜合評分,結(jié)果發(fā)現(xiàn),人參與藜蘆比例為5.6∶1時,藜蘆對人參常壓耐缺氧和抗疲勞作用影響最大。在這個比例之下,藜蘆可能在某種程度上拮抗人參抗疲勞和抗缺氧的功效。另外林雅等[12-13]以游泳時間為觀察指標(biāo),分別在正常狀態(tài)和氣虛狀態(tài)下觀察了藜蘆的加入對人參抗疲勞作用的影響,發(fā)現(xiàn)對正常小鼠來講人參與藜蘆比例小于100∶1時,藜蘆拮抗人參的抗疲勞作用隨藜蘆比例的增加增強,對于氣虛小鼠,則沒有觀察到藜蘆對人參抗疲勞作用的影響。林雅等[12-14]在另外一項研究中評價了藜蘆的加入對人參扶正功效的影響,以免疫低下小鼠的免疫器官(脾臟和胸腺)指數(shù)、碳廓清能力和血常規(guī)為觀察指標(biāo),發(fā)現(xiàn)人參與藜蘆為9∶1時,對人參的扶正功效的拮抗作用最強。針對這些比例之下的化學(xué)成分的改變和這一比例中藜蘆對人參藥效拮抗的作用機制等許多問題尚未有過深入研究。綜合實驗結(jié)果,初步認(rèn)為人參與藜蘆配伍比例小于100∶1是人參藜蘆反藥組合的禁忌條件。

在人參藜蘆反藥組合的毒理學(xué)的研究方面,楊亮[8,15]選取了人參與藜蘆反藥組合(1∶10、1∶8、1∶6、1∶4、1∶2、1∶1、2∶1、4∶1、6∶1、8∶1、10∶1)11個比例給予動物灌胃,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的死亡率在人參所占的比例小時(1∶10～1∶2)較高,隨著人參比例的增大,小鼠死亡率明顯下降。通過高效液相色譜分析這11組比例的化學(xué)成分得知,隨著人參比例增加,有毒的藜蘆生物堿含量呈下降趨勢,與動物毒性實驗的結(jié)果相一致。人參藜蘆反藥組合中雖然人參可能起到減輕藜蘆毒性的作用,但是結(jié)果是“減輕毒性”而非完全消除毒性。

上述比例中涉及的人參藜蘆反藥組合1∶1和1∶2的毒性在其他學(xué)者做化學(xué)成分的研究時得到了印證,章斌[16]分別研究了藜蘆和人參1∶1、1∶2、1∶3三個比例配伍后的化學(xué)成分變化,采用高效液相色譜法(HPLC),通過比較主要的23種藜蘆生物堿的峰面積后發(fā)現(xiàn),藜蘆藥材中化學(xué)成分的溶出率與不同的配伍比例相關(guān),其中藜蘆與人參1∶1配伍時,藜蘆中主要的單體生物堿含量比藜蘆單煎時明顯升高。藜蘆與人參1∶2及1∶3配伍時,藜蘆中主要單體生物堿的含量又有所下調(diào)。另外梁愛葵等[17]也對人參與藜蘆1:1的比例進行了化學(xué)成分研究,高效液相色譜結(jié)果顯示,藜蘆啶含量比藜蘆單煎有所增加。這幾項化學(xué)成分的研究在物質(zhì)基礎(chǔ)的層面上印證了兩藥合用可能會有一定的毒性。

同樣是研究化學(xué)成分,有學(xué)者針對人參藜蘆反藥組合的藥效成分——人參皂苷的含量變化進行了研究。盛偉等[18]則選取了人參與藜蘆(1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.5、1∶2)五組比例,采用了高效液相色譜電噴霧質(zhì)譜技術(shù),研究人參藜蘆不同比例對化學(xué)成分的影響,觀察到隨著藜蘆比例的不斷增大,主要單體人參皂苷的峰面積都有不同程度的減少,當(dāng)人參與藜蘆1∶2時只能看到Re+Rg1、Rf、Rb1、M-Rd、Rb2、Rd這些人參中最為常見的單體皂苷,由此推測有可能是藜蘆降低了人參皂苷的溶出度?？梢娙藚⑥继J反藥組合1∶1和1∶2也有可能降低人參的藥效。

另外,陸亞麗等[19-20]則針對人參藜蘆反藥組合的細胞毒性進行了研究,采用人參與藜蘆1∶1的比例觀察兩藥合用對 HepG2細胞的增毒作用、對HepG2細胞的乳酸脫氫酶釋放率的影響以及培養(yǎng)細胞的HE染色情況進行觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參與藜蘆1∶1能顯著抑制HepG2細胞的增殖且對細胞膜的破壞比單用藜蘆強。HE染色顯示,細胞凋亡數(shù)目較單用藜蘆增加。初步說明人參與藜蘆在1∶1的比例下合用會對HepG2細胞產(chǎn)生增毒作用。

此外,張旭等[21]針對人參藜蘆反藥組合中有效成分人參皂苷的研究則沒有發(fā)現(xiàn)規(guī)律,采用電噴霧質(zhì)譜和高效液相色譜與電噴霧質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù),選取人參與藜蘆1∶0.16、1∶0.3、1∶1.6三個比例分析人參與藜蘆配伍后人參皂苷與人參單煎的變化情況,研究發(fā)現(xiàn),人參總皂苷的含量隨著藜蘆的劑量增高而呈現(xiàn)非線性的降低,配伍比例的不同對單體皂苷的影響則或升高或降低而未呈現(xiàn)規(guī)律性,所以這三組比例尚無法判定是適宜的條件還是禁忌的條件。

上述有限的實驗結(jié)果可以看出,在人參藜蘆5.6∶1的比例時,藜蘆的加入可能會影響到人參抗疲勞和抗缺氧的功效,再結(jié)合楊亮等的急性毒性實驗結(jié)果來看,這有可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌條件。林雅等的研究則認(rèn)為人參與藜蘆9∶1對人參的補虛扶正作用有影響,而當(dāng)人參藜蘆比例小于100∶1時,則對人參抗疲勞作用有拮抗。結(jié)合毒性實驗結(jié)果和化學(xué)成分分析,人參與藜蘆1∶1和1∶2也可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌的條件,故可以認(rèn)為人參與藜蘆比例小于100∶1是人參藜蘆反藥組合的禁忌條件。其中人參與藜蘆1∶1的比例還對HpeG2細胞產(chǎn)生了一定的毒性作用。根據(jù)現(xiàn)有的實驗成果尚不能歸納出人參藜蘆反藥組合的適宜條件。

3 人參藜蘆反藥組合不同入藥方式對藥效/毒性的影響

除了劑量因素、比例因素之外,入藥方式也是影響人參藜蘆反藥組合的藥效和毒性的重要因素之一,目前這一方面的研究相對較少,主要集中在合并液與合煎液的動物毒性大小的比較和化學(xué)成分變化的研究上,而關(guān)于合并液與合煎液藥效的觀察則鮮有。

在毒理學(xué)方面,楊亮[8,22]通過正交設(shè)計法在7個人參藜蘆反藥組合比例中篩選出三個死亡率最高的比例進行重點研究,即藜蘆與人參(1∶2.63、1∶0.48、1∶8.23),分別對合并液和合煎液進行急性毒性實驗,發(fā)現(xiàn)1∶0.48、1∶8.23的合并液與合煎液組小鼠死亡率無顯著性差異,而1∶2.63組合并液與合煎液小鼠死亡率差異較大,顯示合煎液的毒性大于合并液的毒性,針對這一現(xiàn)象,進一步對1∶2.63的合并液與合煎液用超高壓液相色譜-飛行時間質(zhì)譜法進行化學(xué)成分的分析,同時增加了合并后再煎液組,有利于尋找引起物質(zhì)變化的因素,發(fā)現(xiàn)與合并液相比,合煎液的藜蘆啶、計米亭堿、介酚胺離子峰面積增加顯著,與合煎液、合并液相比,合并后再煎液的藜蘆新堿、3-當(dāng)歸棋盤花胺離子峰面積增加比較顯著,表明煎煮因素在藜蘆與人參比例為1∶2.63時,對人參藜蘆反藥組合的藜蘆生物堿含量有一定的影響,其原因有待進一步探討。

王超等[23-24]采用高效液相色譜法分析比較了人參與藜蘆10∶1的合煎液和分別單煎合并后的合并液化學(xué)成分的變化,合煎液與合并液相比較,藜蘆生物堿的含量有所升高,人參皂苷的含量有所下降,提示煎煮因素可能影響到人參藜蘆反藥組合的有效成分和有毒成分的含量。

綜合上述有限的實驗結(jié)果,在藜蘆與人參1∶2.63的比例下,比較合煎液、合并液和合并后再煎液,煎煮對藜蘆生物堿的成分有所提升,人參與藜蘆10∶1則合煎液比合并液藜蘆生物堿的含量升高,人參皂苷的含量下降,而比較藜蘆與人參(1∶0.48、1∶8.23)的合并液與合煎液,煎煮并沒有對動物實驗的毒性產(chǎn)生改變,進一步的研究應(yīng)該分析這兩組的化學(xué)成分,觀察化學(xué)成分的變化與毒性的關(guān)系。根據(jù)實驗結(jié)果推測,煎煮因素并不一定能增強人參藜蘆反藥組合的毒性。從總體來看,人參藜蘆反藥組合不同入藥方式的毒性大小受兩藥的比例限制,暫且無法歸納出人參藜蘆反藥組合不同入藥方式的宜忌條件。

4 人參藜蘆反藥組合不同煎煮時間對藥效/毒性的影響

有關(guān)煎煮時間這一因素影響人參藜蘆反藥組合的毒性和藥效的研究更為稀少,而且研究人員也未找到共性的規(guī)律。

楊亮[8]分別對人參藜蘆反藥組合2∶1用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)在30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘四個時間點上觀測生物堿含量的變化,觀測到藜蘆中9種主要單體生物堿的含量隨著煎煮時間的變化分別有增加、減少、先增加后減少、先減少后增加的趨勢,故無法概括出煎煮時間的宜忌條件。

傳統(tǒng)中藥理論中,煎煮時間對藥效和毒性有重要的影響,人參藜蘆反藥組合在這方面的研究相對較少,根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論推測,煎煮時間也有可能會對其毒性和功效產(chǎn)生影響,這方面的研究有待補充。目前僅有的實驗結(jié)果無法歸納出人參藜蘆反藥組合的宜忌條件。

5 人參藜蘆反藥組合人參不同炮制品種對藥效/毒性的影響

傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)為,對中藥進行炮制會影響到中藥的藥效和毒性,故炮制品種也是影響人參藜蘆反藥組合的藥效和毒性的一個因素,但這方面的研究相對較少。

高曉山[25]以紅參、黑藜蘆合煎后灌胃給藥與紅參單用組相比,可以縮短昆明小鼠的游泳時間。而另外的一個炮制品種生曬參、黑藜蘆與生曬參單用組相比同樣明顯縮短游泳時間。紅參或者生曬參與黑藜蘆同用有可能降低紅參或生曬參自身的抗疲勞作用。

相關(guān)的文獻中沒有找到更多針對人參藜蘆反藥組合不同炮制品種入藥的研究,單從高曉山的研究來看,黑藜蘆與紅參、生曬參同用可能會降低紅參或生曬參的抗疲勞功效,因而有可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌條件,這也需要進一步在物質(zhì)基礎(chǔ)和動物毒性等多方面來探討,這兩組禁忌的條件僅供參考。由于相關(guān)的研究稀少,無法歸納出人參藜蘆反藥組合炮制品種的適宜條件。

6 人參藜蘆反藥組合入復(fù)方應(yīng)用對藥效/毒性的影響

以上的研究僅涉及到人參和藜蘆兩味單藥,人參藜蘆反藥組合應(yīng)用在復(fù)方中會對藥效和毒性產(chǎn)生怎樣的影響呢?也有研究者針對這些問題開展了初步的研究。

李娜等[26]專門針對含有人參藜蘆反藥組合的復(fù)方通頂散(由人參、藜蘆、川芎、細辛、石膏組成)及其拆方進行了研究,急性毒性實驗毒性由大到小依次為:通頂散去人參組、通頂散原方組、通頂散去藜蘆組、通頂散去細辛組,但是文章中并沒有提到各個藥物的配比情況,只根據(jù)LD50=5.48 g/kg判斷其無明顯毒性反應(yīng),在正常臨床劑量下安全性良好的結(jié)論,其依據(jù)似乎不夠充分。孫佳明等[27]的研究則側(cè)重于化學(xué)成分,以原方組藜蘆1 g、人參1 g、川芎1 g、細辛1 g、石膏5 g、甘草1 g以及去人參組(其他配比相同),比對其紫外(UV)色譜圖、總離子流(TIC)色譜圖和萃取離子(EIC)色譜圖結(jié)合高效液相色譜-質(zhì)譜分析結(jié)果,發(fā)現(xiàn)通頂散中的藜蘆類生物堿含量及介酚胺較去人參組明顯減少。孫佳明等分析后認(rèn)為,通頂散配伍的毒性反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)為藜蘆類生物堿,人參對整體的毒性有一定的緩解作用。但是研究并未設(shè)置去細辛組和去藜蘆組,還需要更深入的研究。

通頂散源于明代名醫(yī)吳鶴皋所著《醫(yī)方考》,是祛風(fēng)之劑中的重要方劑之一。處方由藜蘆、人參、川芎、細辛、石膏、甘草組成,主治初中風(fēng),不知人事,口噤不開,方中同時含有細辛與藜蘆、人參與藜蘆兩對反藥組合。雖然李娜等研究認(rèn)為人參藜蘆反藥組合在通頂散中安全劑量下可以同用,但是研究中并未給出各藥物的具體劑量,而孫佳明等的化學(xué)成分分析也沒有設(shè)置去細辛組和去藜蘆組。鑒于其研究的局限,也無法歸納出人參藜蘆反藥組合入復(fù)方中的適宜條件和禁忌條件。

7 小結(jié)

從現(xiàn)有的實驗研究結(jié)果來看,尚未能找到人參藜蘆反藥組合的適宜條件,但是中藥“十八反”到底能否同用,是一個被歷來醫(yī)家爭論不休的話題,即使在科學(xué)技術(shù)高度發(fā)達的今天,依然無法對這一問題形成共識。古代醫(yī)家中有人專門用反藥來治療各種疑難雜癥,而有的人則對之疑慮重重。人參藜蘆反藥組合到底反還是不反,與用藥的劑量、比例、炮制品種、煎煮時間、入藥方式等因素息息相關(guān)。目前的研究由于受到種種原因的限制,難以兼顧到各個方面的條件,不同的學(xué)者從不同的角度得出的結(jié)論不完全相同,即使是完全相同的條件下,得到的結(jié)果也有可能截然不同。從查找到的文獻并未歸納出人參藜蘆反藥組合的適宜條件,但是宜忌條件不是固定不變的,隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展將會變得更加充實,至于人參藜蘆反藥組合是否是絕對的配伍禁忌,今后需要從文獻、實驗和臨床研究方面開展更加深入、細致的系統(tǒng)研究,從而為臨床安全、合理使用人參藜蘆反藥組合進一步提供科學(xué)依據(jù)。

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除了以上因中國版畫刻本對日本的貿(mào)易出口及市場需求，而對日本版畫產(chǎn)生的無意識影響之外，日本許多畫家也主動吸收中國繪畫藝術(shù)的養(yǎng)料，以提升日本版畫的審美品位，這一類有意識的模仿創(chuàng)新作品大多體現(xiàn)在浮世繪版畫中。

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Review on the experimental studies of suitable and contraindicant conditions of Chinesemedicine antagonism com patibility ginseng and veratrum nigrum

GUO Yan-song,XUWan,ZHONGGan-sheng,etal. School ofBasic Medical Sciences,Beijing University ofChinese Medicine,Beijing,100029,China Corresponding author:ZHONGGan-sheng,E-mail:zhonggansheng@sohu.com

This article summarized the suitable conditions and contraindicant conditions of antagonism compatibility ginseng and veratrum nigrum from the selected experimental research articles by searching“ginseng and veratrum nigrum compatibility of Chinese medicine Eighteen antagonism”from Wan Fang,CNKI,and VIP database since 1949.There is not enough data to summarize suitable conditions. While the contraindicant conditions are as below:the dose of ginseng is equivalent to themaximum clinical dose of2～10 times,and the dose of veratrum nigrum is equivalent to clinical maximum dose of 10～30 times;the dose of ginseng is equivalent to themaximum clinical dose of4～8 times,and the dose of veratrum nigrum is equivalent to half clinicalmaximum;the ratio of ginseng with veratrum nigrum is less than 100∶1; red ginseng with black veratrum;ginseng with black veratrum.There are contradictory to each other due to the experimental results.Whether the two herbs are absolute incompatibility or not can notbe generalized and improper and proper conditions are relative,under a single condition is difficult to identify a particular condition or conditions suitable or not.With the deepening and developing studies,proper and improper conditions will bemore enriched and abundent.

Eighteen antoganisms; Ginseng; Veratrum nigrum; Antagonism compatibility; Suitable and contraindicant conditions.

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.09.008

2015-02-07)

(本文編輯:蒲曉田)

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)(2011CB505300、2011CB505306)

100029 北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院[郭巖松(碩士研究生)、許皖(碩士研究生)、張建美(碩士研究生)、劉佳(博士研究生)、趙桐(碩士研究生)、王思睿(碩士研究生)、鐘贛生、柳海艷、歐麗娜];

郭巖松(1987-),2013級在讀碩士研究生。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:gys_381878118@ sina.com

鐘贛生(1961-),碩士,教授,博士生導(dǎo)師。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:zhonggansheng@ sohu.com