修琳琳 鐘贛生 張建美 許皖 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

·反藥組合研究專題·

芫花甘草反藥組合宜忌條件的實(shí)驗(yàn)研究回顧與評(píng)析

修琳琳 鐘贛生 張建美 許皖 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

利用中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù),系統(tǒng)檢索1949年以來(lái)關(guān)于“十八反”中芫花甘草反藥組合同用的研究文獻(xiàn),檢索文章的過(guò)程中剔除綜述及臨床研究類文章,選取實(shí)驗(yàn)研究方面的文章,總結(jié)歸納芫花甘草反藥組合配伍使用的適宜和禁忌條件。初步認(rèn)為芫花與甘草比例為1∶1為適宜條件;芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大,為禁忌條件。而給藥途徑、煎煮方法、炮制品種方面的研究較少,很難從少量的實(shí)驗(yàn)中總結(jié)歸納出宜忌條件。芫花甘草能否同用不能一概而論,而是受到不同條件的限制。在今后的科學(xué)研究中,應(yīng)增加多條件交叉、多層次深入的研究,豐富和完善芫花甘草配伍的宜忌條件,進(jìn)而對(duì)臨床應(yīng)用提供可參考的指導(dǎo)意見(jiàn)。

十八反; 芫花; 甘草; 反藥組合; 宜忌條件

芫花與甘草相反,屬于十八反反藥組合之一。十八反,是中藥配伍禁忌的主要內(nèi)容之一,是中藥藥性理論的組成部分,也是歷代醫(yī)家爭(zhēng)論的焦點(diǎn)[1],古今醫(yī)藥專著論述也有出入,仍有很多可商榷的地方。近年來(lái),有關(guān)芫花甘草這一反藥組合的實(shí)驗(yàn)研究較多,如毒理研究、藥理研究、作用機(jī)制研究等。研究思路及方法不同,實(shí)驗(yàn)結(jié)果也不相同,至今尚未形成較為統(tǒng)一的結(jié)論。上述實(shí)驗(yàn)表明,反藥組合能否同用,需要在特定條件下研究。為此本文利用中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù),系統(tǒng)檢索1949年以來(lái)關(guān)于“十八反”中芫花甘草反藥組合同用的研究文獻(xiàn),檢索文章的過(guò)程中剔除綜述及臨床研究類文章,選取實(shí)驗(yàn)研究方面的文章,總結(jié)歸納芫花甘草反藥組合配伍使用的適宜和禁忌條件,以期對(duì)今后的研究提供參考。

1 芫花甘草反藥組合不同劑量配伍對(duì)藥效/毒性的影響

中藥的配伍有君臣佐使,藥物劑量不同,在組方中作用的不同,對(duì)藥效有重要的影響,可能會(huì)改變藥物的藥效、作用方向及毒性作用,甚至?xí)鸬较喾吹淖饔肹2]。因此芫花甘草不同劑量配伍,對(duì)其藥效或毒性的影響值得研究。

芫花與甘草同用,對(duì)大鼠有“相反”作用[3],與甘草劑量有關(guān),甘草大劑量時(shí)毒性增強(qiáng),甘草劑量減小時(shí)則“相反”現(xiàn)象不顯著。衡晴晴等[4]探討芫花與不同劑量的甘草配伍對(duì)小鼠腸功能的影響,結(jié)果顯示芫花甘草合煎液對(duì)小鼠腸功能的影響與配伍比例密切聯(lián)系,合煎液總給藥劑量大于5 g/kg時(shí),隨著甘草劑量增加時(shí)腸功能增強(qiáng)。芫花與甘草以1∶1、1∶5、1:10、1∶15、1∶20配伍,毒性隨甘草量的增加而增強(qiáng)[5],毒性反應(yīng)主要體現(xiàn)在對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的抑制,出現(xiàn)不安、無(wú)神和食欲減退等表現(xiàn);對(duì)胃腸蠕動(dòng)有促進(jìn)作用,出現(xiàn)腸鳴音亢進(jìn)現(xiàn)象;死亡動(dòng)物解剖后可見(jiàn)胃腸黏膜出血、肝腎腫大。甘草伍用劑量小,對(duì)毒性并無(wú)影響,反之則毒性隨之增強(qiáng),說(shuō)明相反藥物配伍時(shí)的毒性作用與劑量有關(guān)[6],即毒性增強(qiáng)是相對(duì)的,適量配伍對(duì)毒性影響很小,不能作為毒性增加的標(biāo)準(zhǔn)。

研究芫花與甘草合煎液中化學(xué)成分相互作用及其變化特點(diǎn)結(jié)果表明,芫花與甘草合煎,隨甘草配伍劑量升高,芫花中二萜類等毒性成分溶出明顯提高,從反藥合煎過(guò)程化學(xué)物質(zhì)相互作用促使毒性成分的溶出釋放增加導(dǎo)致配伍禁忌的角度,揭示甘草所含化學(xué)成分促使芫花中二萜類等毒性物質(zhì)的溶出釋放增加是芫花與甘草配伍禁忌的物質(zhì)基礎(chǔ)和可能機(jī)制之一[7]。還有實(shí)驗(yàn)表明:芫花與甘草反藥組合配伍對(duì)甘草中的異甘草素、甘草苷、甘草酸單銨鹽和甘草次酸等主要藥理成分含量均有不同程度的影響[8]。

由上,芫花與甘草配伍后,甘草所含化學(xué)成分促使芫花中二萜類等毒性物質(zhì)的溶出釋放增加是芫花與甘草配伍禁忌的物質(zhì)基礎(chǔ)和可能機(jī)制之一,隨著甘草用量增加,其毒性或腸促進(jìn)作用增強(qiáng)。要減輕毒性,首先要注意反藥組合配伍的不同劑量。其毒性作用與劑量有關(guān),甘草的劑量加大,毒性隨之增強(qiáng),即毒性增強(qiáng)是相對(duì)的,一般小量的適量配伍對(duì)毒性影響很小。

2 芫花甘草反藥組合不同比例配伍對(duì)藥效/毒性的影響

中藥配伍使用過(guò)程中,除了劑量配伍,還有比例配伍,反藥是否相反與其配伍比例有關(guān)。

對(duì)芫花、甘草進(jìn)行不同劑量組合配伍,以動(dòng)物死亡數(shù)和體質(zhì)量增減為觀測(cè)指標(biāo),結(jié)果表明二者在不同劑量組合配伍時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)協(xié)同、相加或拮抗作用[9]。當(dāng)芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大時(shí),腹腔注射或灌胃給藥均可致家兔產(chǎn)生毒性反應(yīng)甚至死亡[5],可見(jiàn)芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大,為芫花甘草反藥組合配伍的禁忌條件。

給急性肝損傷家兔芫花、甘草及不同比例(1∶1、1∶2、2∶1)的水煎劑[10],并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),且從病理結(jié)果看,肝損傷的恢復(fù)未因服用單味藥或不同比例配伍組方而減慢或加速,從臨床觀察看,對(duì)病情的改善有較明顯的促進(jìn)作用;芫花甘草以上述三種比例配伍后對(duì)生理狀態(tài)下的小鼠具有協(xié)同作用,毒性比芫花或甘草的單味制劑明顯增大,但對(duì)于急性肝損傷小鼠,芫花與甘草1∶1配比組的小鼠存活率高于其他配比組,表明1∶1比例對(duì)急性肝損傷可能有保護(hù)作用[11]。由此可見(jiàn),相反藥物配伍反還是不反存在配伍比例的問(wèn)題,到底在哪一特定比例會(huì)產(chǎn)生反的作用,還需要更為深入研究。

由上述實(shí)驗(yàn)可見(jiàn),芫花甘草二者配伍是否相反,與配伍比例有關(guān)。目前比例研究大多集中在1∶1、1∶2、2∶1等,初步認(rèn)為,芫花與甘草比例為1∶1為適宜條件,且對(duì)急性肝損傷可能有保護(hù)作用;芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大,為禁忌條件,毒性較大,會(huì)導(dǎo)致死亡。

3 芫花甘草不同煎煮方法對(duì)藥效/毒性的影響

中藥復(fù)方的煎煮方法不同,會(huì)影響藥效發(fā)揮或改變毒性?！夺t(yī)學(xué)源流論》有言:“煎藥之法,最宜深講,藥之效不效,全在乎此?！避净ǜ什莘此幗M合配伍中,多集中于分煎與合煎的實(shí)驗(yàn)研究。

丁愛(ài)華等[12]從離體回腸運(yùn)動(dòng)的角度探討甘草與芫花存在配伍禁忌,發(fā)現(xiàn)甘草單煎液呈現(xiàn)抑制回腸收縮作用,芫花單煎液則表現(xiàn)為促進(jìn)回腸收縮作用,二者合并給藥后,能顯著抑制芫花促進(jìn)回腸收縮作用,從而提示甘草與具有峻下逐水功效的芫花存在配伍禁忌。

徐芝秀等[13-16]從酶活性和基因水平研究甘草與芫花合用對(duì)CYP2E1的作用,結(jié)果表明:芫花與甘草合用誘導(dǎo)了CYP2E1的酶活性。由上述實(shí)驗(yàn)可知,芫花與甘草單煎、分煎、合煎等不同煎煮方法煎出的化學(xué)成分不同,對(duì)回腸收縮作用不同,可能煎煮后產(chǎn)生新的化合物,甘草對(duì)芫花的峻下逐水功效有拮抗作用。

4 芫花甘草不同給藥途徑對(duì)藥效/毒性的影響

楊致禮等[17]研究芫花與甘草等量配伍(按小鼠體質(zhì)量5 g/kg給藥)的煎劑、水浸劑灌服小鼠情況,觀察72小時(shí)無(wú)死亡,改用腹腔注射,24小時(shí)內(nèi)死亡率為100%,說(shuō)明口服用藥比注射用藥安全。楊華春等[11]給小鼠灌服芫花甘草的水浸煎劑不引起死亡,也無(wú)明顯癥狀,而用腹腔注射可引起死亡。

由上述實(shí)驗(yàn)初步認(rèn)為,在芫花甘草給藥途徑方面,腹腔注射是禁忌條件,由于實(shí)驗(yàn)研究較少,無(wú)法總結(jié)出適宜條件,在今后的實(shí)驗(yàn)中應(yīng)增加這方面的研究,以期得到更多的發(fā)現(xiàn)。

5 芫花甘草不同炮制品種對(duì)藥效/毒性的影響

中藥炮制的主要目的之一,是消除或降低中藥的毒性或副作用,確保用藥安全。芫花屬瀉水逐飲藥,臨床常用醋炙芫花。

探討醋芫花與甘草配伍禁忌的可能機(jī)制[18],結(jié)果顯示在《中華人民共和國(guó)藥典》(一部)等效劑量范圍內(nèi)(其中醋芫花給藥劑量分別對(duì)應(yīng)《中華人民共和國(guó)藥典》(一部)中規(guī)定的等效低限、高限和高限2倍劑量,即0.12 g/kg、0.18 g/kg和0.36 g/kg,甘草給藥劑量分別對(duì)應(yīng)《中華人民共和國(guó)藥典》(一部)中規(guī)定的甘草等效低限0.5倍、低限和低限2倍劑量,即0.2 g/kg、0.4 g/kg和0.8 g/kg),醋芫花與甘草反藥組合可明顯拮抗芫花的利尿作用。另有實(shí)驗(yàn)表明,在藥典規(guī)定的配比范圍內(nèi)隨甘草比例升高,芫花不論醋炙與否,其中的二萜類成分和大多數(shù)黃酮類成分相對(duì)溶出率均呈上升趨勢(shì);而芫花甘草中的皂苷類成分和黃酮類成分相對(duì)溶出率影響較小[7]。

由上,在藥典規(guī)定范圍內(nèi),不論芫花醋炙與否,甘草均會(huì)影響芫花的二萜類成分。但是,關(guān)于芫花不同炮制品種的實(shí)驗(yàn)研究較少,無(wú)法實(shí)驗(yàn)中總結(jié)出宜忌條件,在今后的實(shí)驗(yàn)中應(yīng)增加這方面的研究,以期得到更多的發(fā)現(xiàn)。

6 總結(jié)

反藥組合的應(yīng)用,歷來(lái)存在爭(zhēng)議,探討反藥組合使用的宜忌條件,對(duì)于指導(dǎo)臨床安全、有效用藥,是非常有必要的。

綜上所述,芫花與甘草同用,對(duì)其配伍后藥效發(fā)揮或毒性改變的影響,受配伍劑量、配伍比例、煎煮方法、炮制品種、給藥途徑等多方面的影響。其中配伍劑量、配伍比例方面的研究較多,初步認(rèn)為芫花與甘草比例為1∶1為適宜條件;芫花與甘草比例小于1∶5,且總給藥量較大,為禁忌條件。而給藥途徑、煎煮方法、炮制品種方面的研究較少,很難從少量的實(shí)驗(yàn)中總結(jié)歸納出宜忌條件,目前的實(shí)驗(yàn)研究多較為局限,在今后的研究中,增加多條件、多層次交叉研究,完善芫花甘草反藥組合配伍的宜忌條件,以期為臨床安全用藥提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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Review on the experimental studies of suitable and contraindicant conditions of Chinese medicine antagonism com patibility genkwa flos and glycyrrhiza

XIU Lin-lin,ZHONG Gan-sheng,ZHANGJian-mei,et al. School of Basic Medical Sciences,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

ZHONGGan-sheng,E-mail:zhonggansheng@sohu.com

This article summarized the suitable conditions and contraindicant conditions of antagonism compatibility genkwa flos and glycyrrhiza from the selected experimental research articles by searching“genkwa flos and glycyrrhiza compatibility of Chinesemedicine Eighteen antagonism”from Wan Fang,CNKI,and VIP database since 1949.The efficacy and toxicity of the antagonism compatibility are affected bymany conditions,including proportion,dose,extracting manner,prepared varieties,route of administration.We can concluded from literatures that it's suitable when the ratio of genkwa flos and glycyrrhiza are 1∶1;while the contraindicant conditions are when the ratios are less than 1∶5 and high dose,or injecting intraperitoneally for a long time.Therefore,whether genkwa flos and glycyrrhiza can be used together or not is affected by different conditions.In the future,we canmakemore researches on it to enrich suitable and contraindicant conditions for genkwa flos and glycyrrhiza compatibility.

Eighteen antagonisms; Genkwa flos; Glycyrrhiza; Antagonism compatibility; Suitable and contraindicant conditions

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.09.005

2015-05-10)

(本文編輯:董歷華)

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃) (2011CB505300、2011CB505306)

100029 北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院[修琳琳(博士研究生)、張建美(碩士研究生)、許皖(碩士研究生)、郭巖松(碩士研究生)、趙桐(碩士研究生)、劉佳(碩士研究生)、王思睿(碩士研究生)、鐘贛生、柳海艷、歐麗娜]

修琳琳(1985-),女,2014級(jí)在讀博士研究生。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:xiulinlin525@sina.com

鐘贛生(1961-),碩士,教授,博士生導(dǎo)師。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:zhonggansheng@sohu.com