齊振強 胡洪貞 王祥生 李偉

·綜述·

大黃素治療腎臟疾病的分子細(xì)胞機制研究進展

齊振強 胡洪貞 王祥生 李偉

大黃素是中藥大黃的有效單體成分之一,具有多種功效。在治療腎臟疾病方面,大黃素具有抗增殖,減少細(xì)胞外基質(zhì)集聚,抗腎間質(zhì)纖維化,抗炎及免疫抑制等多種作用,其作用主要是通過對腎臟細(xì)胞、細(xì)胞因子、生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)等多方面發(fā)揮效能而實現(xiàn)的。最新的分子細(xì)胞機制研究主要圍繞細(xì)胞及細(xì)胞因子展開,目前已發(fā)現(xiàn)大黃素可通過作用于轉(zhuǎn)化生長因子-β、結(jié)締組織生長因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、血小板反應(yīng)蛋白-1等發(fā)揮其抗增殖、抗纖維化的作用,從而達到治療腎臟疾病的目的。

大黃素; 腎臟疾病; 分子細(xì)胞; 機制

大黃素是從蓼科植物虎杖、大黃的干燥根莖和根中提取的一種蒽醌類衍生物,具有抗微生物生長、免疫抑制、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤活性等多種作用,在醫(yī)學(xué)上具有廣泛的臨床應(yīng)用。近期研究發(fā)現(xiàn),大黃素是大黃、虎杖等中藥發(fā)揮腎臟保護作用的主要活性成分[1],有關(guān)大黃素治療腎臟疾病的研究也已深入分子細(xì)胞水平,特別是對細(xì)胞因子、生長因子、腎臟固有細(xì)胞、炎癥及免疫的干預(yù)作用方面的研究取得了豐碩成果?，F(xiàn)將近年來有關(guān)大黃素治療腎臟疾病的細(xì)胞生物學(xué)機制研究進展進行綜述,以期為新藥研發(fā)提供依據(jù)。

1 大黃素對細(xì)胞因子及生長因子的調(diào)節(jié)作用

1.1 對轉(zhuǎn)化生長因子-β的影響

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)屬于TGF-β超家族成員,腎臟內(nèi)所有固有細(xì)胞均可分泌和表達,是細(xì)胞生長的雙向調(diào)節(jié)因子,具有生長促進和生長抑制雙重屬性,可精細(xì)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長,是調(diào)節(jié)腎臟炎癥及硬化最重要的生長因子[2]。楊君等[3]研究發(fā)現(xiàn)大黃酸和大黃素能夠抑制人腎小管上皮細(xì)胞增殖,當(dāng)濃度為50 ug/mL時對人TGF-β1基因啟動子活性具有一定的抑制作用。朱凌波[4]研究發(fā)現(xiàn)氟伐他汀和大黃素均能通過抑制早期糖尿病腎病患者TGF-β1的表達,從而降低蛋白尿,發(fā)揮腎臟保護作用。魏建波等[5]研究發(fā)現(xiàn)大黃素可以抑制大鼠腎組織TGF-βmRNA表達,從而發(fā)揮抗纖維化的作用。

1.2 對結(jié)締組織生長因子的影響

結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF))是即刻早期基因 CCN(CTGF, Cyr61,nov)家族成員之一,廣泛存在于人類多種組織器官,尤其在腎臟中含量最高,其生物學(xué)效應(yīng)主要是促進間充質(zhì)來源細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞)增殖、細(xì)胞外基質(zhì)合成分泌[6],與腎間質(zhì)纖維化密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),CTGF是轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的下游調(diào)節(jié)因子之一,生物學(xué)效應(yīng)相對單一,可能僅介導(dǎo)TGF-β的促腎臟纖維化效應(yīng),通過抑制CTGF的表達可以更有效、更特異地防治腎臟纖維化。陶松青等[7]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病大鼠24小時尿蛋白定量及腎組織CTGF的表達均出現(xiàn)顯著增加,應(yīng)用大黃素治療后,糖尿病大鼠的24小時尿蛋白定量和CTGF表達明顯減少,這提示大黃素可能通過下調(diào)糖尿病大鼠腎臟CTGF表達而達到腎臟保護作用。

1.3 對單核細(xì)胞趨化蛋白-1的影響

單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)在腎臟中主要分布于腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞,是特異性的單核巨噬細(xì)胞趨化因子,其主要作用是募集并激活單核—巨噬細(xì)胞在腎組織浸潤。研究發(fā)現(xiàn)MCP-1在多種腎小球和腎間質(zhì)疾病表達增高,且與腎功能的持續(xù)進展相關(guān)[8-10]。何勁松等[11]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病大鼠24小時尿蛋白定量及腎組織MCP-1表達明顯增加,應(yīng)用大黃素治療后,糖尿病大鼠腎組織MCP-1表達及尿蛋白排泄出現(xiàn)明顯減少,這表明大黃素可能通過抑制MCP-1的表達而減輕糖尿病大鼠的腎臟病變。

1.4 對血小板反應(yīng)蛋白-1的影響

血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin-1,TSP-1)是血小板反應(yīng)蛋白家族重要成員之一,對調(diào)節(jié)血管生成、增殖、細(xì)胞凋亡和蛋白激酶活化有重要作用[12]。在對多種腎臟疾病動物模型的研究中發(fā)現(xiàn), TSP-1廣泛參與腎臟疾病的病理生理變化過程,干預(yù)TSP-1的產(chǎn)生對防治腎小管間質(zhì)纖維化有重要意義。趙小萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)大黃素能抑制大鼠腎小管上皮細(xì)TSP-1、TGF-β1的mRNA和蛋白表達,并下調(diào)總的和活性TGF-β1,從而達到防治糖尿病腎間質(zhì)纖維化。

2 大黃素對腎臟細(xì)胞的影響

2.1 調(diào)節(jié)系膜細(xì)胞生長

多種慢性腎臟疾病的發(fā)展過程中都會出現(xiàn)腎小球系膜細(xì)胞增殖,增殖的系膜細(xì)胞通過產(chǎn)生多種炎癥因子,促進細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc, ECM)的過度合成,從而使腎小球炎癥和硬化過程進一步加劇。劉友霞等[14]發(fā)現(xiàn),大黃素能通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體γ來抑制高糖所誘導(dǎo)的 p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogenactivated protein kinase,p38 MAPK)過度活化進而改善系膜細(xì)胞的收縮功能,延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn),高糖能夠誘導(dǎo)大鼠系膜細(xì)胞增殖、上調(diào)纖維連接蛋白的表達以及促進 p38 MAPK活化,大黃素可以通過抑制p38MAPK信號通路的活化,從而抑制高糖培養(yǎng)的系膜細(xì)胞增殖與纖維連接蛋白高表達,發(fā)揮抗糖尿病腎臟纖維化的作用[15]。大黃素對系膜細(xì)胞生長調(diào)控的干預(yù)效應(yīng),為抗腎臟纖維化、抗細(xì)胞增殖治療等提供了實驗依據(jù)及理論基礎(chǔ)。

2.2 抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化

腎小管間質(zhì)纖維化是腎臟疾病發(fā)展到終末期腎臟疾病的共有病理改變。肌成纖維細(xì)胞形成是腎臟疾病發(fā)展到腎間質(zhì)纖維化的重要標(biāo)志。在腎臟損傷病理過程中,腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生腎小管上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞(間充質(zhì)細(xì)胞)轉(zhuǎn)分化這一過程(tubular epithelialmy-ofibroblast transdifferentiation,TEMT),是腎間質(zhì)纖維化形成的重要機制[16]。金國華等[17-18]發(fā)現(xiàn)大黃素不僅可抑制TGF-β1的表達,還可以通過對TGF-β1/Smad信號通路發(fā)揮作用,抑制人白蛋白誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)轉(zhuǎn)分化,從而減輕腎間質(zhì)纖維化。陳廷芳等[19]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子 β1/整合素連接激酶(TGF-β1/ILK)信號通路直接參與腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生,IL-1β通過激活TGF-β1//ILK信號通路蛋白而誘導(dǎo)TEMT,大黃素可以通過抑制TGF-β1/ILK信號通路的激活,從而減輕IL-1β誘導(dǎo)的TEMT。綜上所述,大黃素可以通過多種機制,抑制TEMT,從而發(fā)揮其抗纖維化的作用。

3 大黃素的抗炎及免疫抑制作用

炎癥與免疫可以通過多種途徑導(dǎo)致腎臟病變,在腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。楊亞珍等[20-22]研究發(fā)現(xiàn),腎小管上皮細(xì)胞能夠表達Toll樣受體4(toll-like receptor 4,TLR4)、髓樣分化因子(myeloid differentiation factor88,MyD88)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor'kappa B,NF-κB)和細(xì)胞因子(interleukin,IL)-6、腫瘤生長因子(tumor necrosis factor,TNF)-α存在著與其他炎癥細(xì)胞相同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)能夠上調(diào)TLR4基因和蛋白的表達,并且通過 MyD88, NF-κB途徑,促使IL-6、TNF-α過度產(chǎn)生,大黃素能夠抑制LPS誘導(dǎo)的TLR4上調(diào)所致的腎小管上皮細(xì)胞NF-κB過度活化,以及細(xì)胞因子IL-6,TNF-α過度產(chǎn)生,減輕了局部的免疫炎癥反應(yīng),具有保護腎功能、延緩病程進展的作用。Liu等[23]研究發(fā)現(xiàn),大黃素可以通過拮抗P2X7受體抑制ATP誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的死亡,從而減輕炎癥反應(yīng),發(fā)揮保護腎臟的作用。朱曉玲等[24]研究發(fā)現(xiàn),大黃素可以通過下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞C3 mRNA及蛋白表達水平,抑制腎小管上皮細(xì)胞C3的過度產(chǎn)生,減輕腎臟局部的免疫反應(yīng),從而保護腎功能、延緩病程的進展。喬振奎等[25]探討大黃素對犬自體腎移植缺血再灌注損傷的影響及機制,發(fā)現(xiàn)大黃素通過抑制丙二醛(malondialdehyde,MDA),髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)與炎性因子TNF-α,IL-6,IL-8水平以及提高內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS),超氧化物歧化酶(superoxide dismutase orgotein,SOD), IL-10水平來減輕腎移植術(shù)后再灌注損傷,以起到保護作用。大黃素通過抑制炎癥介質(zhì)及免疫因子的釋放,減輕腎臟局部反應(yīng)失衡,有效的延緩腎臟病變進展。

4 大黃素對細(xì)胞外基質(zhì)的影響

細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)可以維持組織器官的正常結(jié)構(gòu),其組成與構(gòu)成的變化還直接影響細(xì)胞的功能,并參與疾病的病變過程。腎臟細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡及其組織重塑導(dǎo)致的ECM積聚,是各種腎臟疾病發(fā)展至腎間質(zhì)纖維化與腎小球硬化乃至終末期腎病的共同病理表現(xiàn)。李冬梅等[26]研究發(fā)現(xiàn),大黃素可以通過提高基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的表達,促進ECM的降解來發(fā)揮其延緩腎間質(zhì)纖維化進程的作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)大黃素還可以通過抑制金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor ofmetalloproteinase,TIMP)-1的表達來發(fā)揮其延緩腎間質(zhì)纖維化進程的作用[27]。Yang等[28]研究發(fā)現(xiàn),大黃素通過抑制系膜細(xì)胞纖維連接蛋白表達NF-κB信號通路的激活來抑制TGF-β1和纖維連接蛋白的過度表達,減輕細(xì)胞外基質(zhì)的積聚,從而治療和預(yù)防糖尿病腎病。大黃素通過不同作用途徑,或加速ECM降解,或抑制ECM的積聚,能有效地延緩腎間質(zhì)纖維化及腎小球硬化。

5 大黃素的腎毒性

大黃素在治療腎臟疾病的同時,還具有一定的腎毒性,美國“國家毒理學(xué)規(guī)劃處(NTP)”研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用大黃素可促進大鼠腎小管透明小滴生成,誘發(fā)腎病和腎小管色素沉積等[29]。體外實驗證實,大黃素可以誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞凋亡,且與藥物濃度及時間成正相關(guān)[30]。李奇等[31]發(fā)現(xiàn),大黃素會引起腎小管上皮細(xì)胞水腫顆粒樣變性,腎小球體積增大,系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生,從而引起腎損傷。雷榮輝等[32]證實,大黃素能夠引起細(xì)胞內(nèi)空泡狀變性,通過引起脂肪和能量代謝紊亂的途徑,參與大黃素致腎毒性的機制。亦有研究發(fā)現(xiàn)大黃素能誘導(dǎo)人腎上皮細(xì)胞(HK-2細(xì)胞)的凋亡,關(guān)翠雯等[33]對大黃素誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞凋亡的作用及其機制進行了進一步研究,發(fā)現(xiàn)大黃素能誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞凋亡,其作用機制與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。長期大劑量應(yīng)用大黃素致腎毒性的報道逐漸增多,這為臨床工作中合理應(yīng)用大黃素帶來警示,在獲得治療作用的同時要有效規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生。

6 結(jié)語

大黃素治療腎臟疾病的分子細(xì)胞機制包括“作用于相關(guān)細(xì)胞因子(TGF-β、CTGF、MCP-1、TSP-1等)調(diào)節(jié)腎臟固有細(xì)胞生長,減輕腎臟炎癥與免疫反應(yīng),調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的合成降解”。目前,有關(guān)大黃素治療腎臟疾病的研究已深入至分子水平,特別是在對細(xì)胞因子、生長因子、腎臟固有細(xì)胞、炎癥及免疫的干預(yù)作用方面收獲頗豐,但鮮有揭示大黃素對腎臟血流動力學(xué)、腎臟凝血與纖溶異常方面影響的研究。另外,在關(guān)注大黃素治療腎臟疾病方面的積極作用的同時,還應(yīng)該看到其在腎毒性方面的不良反應(yīng),以期更合理、有效地發(fā)揮其腎保護作用。

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第二天下午，才讓領(lǐng)著我們上了一輛敞篷東風(fēng)大卡車，他帶我們?nèi)ジ始硬菰?。我仰面躺在一個軟軟的大麻包袋上，一路顫簸著，看著藍天上偶爾飄過的云，聽著那些完全聽不懂的語言，不知不覺中睡著了。當(dāng)我被喚醒時，夕陽西下，映照著山花爛漫的草原。草地上活躍著一群螞蚱，烘托著驚喜的心情，我們來到了傳說中的草原小木屋——才讓在牧區(qū)的房子。

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Review on molecular and cellu lar mechanism researches of em odin for treating kidney disease

QI Zhen-qiang,HU Hong-zhen,WANG Xiang-sheng,et al.First school of clinical medicine,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250000,China

LIWei,E-mail:lweidw@163.com

Emodin is an importantmonomer from traditional Chinese medicine radix et rhizoma rhei,which has many functions.In the treatment of kidney disease,emodin has anti-proliferation, inhibition of excessive deposition of glomeruli extracellular matrix,anti-renal interstitial fibrosis,anti-inflammatory and immune suppressive functions,which are realized through regulating kidney cells, cytokines,growth factors,and extracellular matrix,etc.Latest studies on molecular and cellular mechanisms of emodin mainly involve cells and cytokines,like TGF-β,CTGF,MCP-1,and TSP-1 to achieve the purpose of treating kidney diseases.

Emodin; Kidney disease; Molecular and cellular; Mechanism

R285

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.09.033

2015-03-31)

(本文編輯:蒲曉田)

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃(2011-034)

250000濟南,山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院[齊振強(碩士研究生)];山東省中醫(yī)院腎病科(胡洪貞、李偉);濟寧市中醫(yī)院(王祥生)

齊振強(1990-),2013級在讀碩士研究生。研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療腎臟疾病。E-mail:mrqizhenqiang@163.com

李偉(1962-),女,博士,主任醫(yī)師。研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療腎臟疾病。E-mail:lweidw@163.com