肖雅妮 陳章穎

醫(yī)學(xué)期刊中病例對照研究的常見問題

肖雅妮 陳章穎

病例對照研究是醫(yī)學(xué)科研工作中常用的研究設(shè)計類型，但醫(yī)學(xué)期刊中文獻(xiàn)中錯誤使用“病例對照研究”時有發(fā)生。本文從病例對照研究定義出發(fā)，將其與其他類型研究相比較，并提出辨別要點。旨在提高期刊編輯對病例對照研究的認(rèn)識，在處理稿件時準(zhǔn)確判斷，以提高期刊的學(xué)術(shù)質(zhì)量。

醫(yī)學(xué)期刊；病例對照研究

[作 者]肖雅妮、陳章穎，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院期刊中心。

病例對照研究是醫(yī)學(xué)期刊來稿中常見的研究類型，因其特別適合研究發(fā)病率低的疾病，具有一定的檢驗病因假設(shè)能力，并且省時、省力、省錢、易于組織實施，受到研究者的青睞。我們在審稿工作中經(jīng)?？梢钥吹揭浴安±龑φ昭芯俊睘槊难芯吭O(shè)計，在萬方數(shù)據(jù)庫中可搜索到近20000篇相關(guān)研究文獻(xiàn)，在CNKI數(shù)據(jù)庫中則可獲得約50000余篇。但是，我們在編輯審稿過程中發(fā)現(xiàn)，有些注明為“病例對照研究”的文稿卻因研究者對定義不理解，或與其他研究類型相混淆，或研究設(shè)計存在不足，而出現(xiàn)描述錯誤。有文獻(xiàn)指出，對病例對照研究掌握不徹底，實施病例對照研究偶爾可以得出正確的結(jié)論，但更大可能是得到錯誤的結(jié)論[2]。編輯審稿工作對于稿件和期刊質(zhì)量具有重要作用[3-5]，因此醫(yī)學(xué)期刊編輯需要提高對病例對照研究的認(rèn)識，在審稿工作中厘清思路。

一、病例對照研究的定義

病例對照研究的基本原理是以現(xiàn)在確診患有某疾病的患者（或已出現(xiàn)某結(jié)局者）作為病例組，以不患有該病（或未出現(xiàn)某結(jié)局）但具有可比性的個體作為對照組，通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史等評估并比較兩組既往可能的危險因素暴露史，以此推斷暴露與疾病（結(jié)局）之間的關(guān)系[1]。即從結(jié)局開始，回過頭去尋找暴露因素，由此可明確病例對照研究的主要特點為納入病例和對照，以及追溯病例與對照既往的暴露情況[6]。病例對照研究作為流行病學(xué)研究方法，有其嚴(yán)格的定義，并非有“病例”同時有“對照”的研究就可以稱為“病例對照研究”。

例如我們收到的某稿件是關(guān)于靜脈血栓與同型半胱氨酸關(guān)系的研究，納入社區(qū)橫斷面調(diào)查時獲得的靜脈血栓患者和未患靜脈血栓者分別為病例組和對照組，現(xiàn)場采集兩組血液以檢查同型半胱氨酸等生化指標(biāo)情況，分析組間差異。該研究雖然在設(shè)計上設(shè)有病例組和對照組，但并沒有比較危險因素的既往暴露情況，因此不屬于病例對照研究。

二、病例對照研究與其他研究類型的區(qū)別

（一）病例對照研究與隊列研究

隊列研究是最容易與病例對照研究相混淆的研究類型，它是按照是否暴露于某特定因素對研究對象進(jìn)行分組并比較兩組之后發(fā)生某結(jié)局的情況[1]。其與病例對照研究的區(qū)別主要如下：①病例對照研究必須在結(jié)局發(fā)生后進(jìn)行，而隊列研究可以實施于結(jié)局發(fā)生之前（前瞻性隊列研究）、發(fā)生之后（歷史性隊列研究），甚至發(fā)生過程中（雙向性隊列研究）；②病例對照研究按是否發(fā)生某結(jié)局分組，而隊列研究按是否暴露于某因素來分組；③病例對照研究觀察的是既往暴露于某因素的情況，而隊列研究觀察的是兩組在暴露后發(fā)生某結(jié)局的情況；④病例對照研究是由果推因的過程，隊列研究則是由因推果，因此前者論證因果關(guān)系的能力沒有后者強(qiáng)。然而，在實際科研工作中二者卻并不容易區(qū)分。

某稿件是關(guān)于地震所致創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）的“病例對照研究”，該文描述納入的患者為2008～2009年診斷為PTSD的患者，他們曾經(jīng)歷2008年汶川地震，而對照組為同樣經(jīng)歷過汶川地震而未患PTSD者，在2013年時評估并比較兩組的認(rèn)知功能狀況，最終得出結(jié)論P(yáng)TSD嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知功能。該文注明為該研究為“病例對照研究”，但仔細(xì)分析可以發(fā)現(xiàn)，納入的研究對象是按是否患有PTSD分組，然后再追蹤他們的認(rèn)知功能，即患PTSD為暴露因素，出現(xiàn)認(rèn)知功能問題為結(jié)局，而經(jīng)歷地震僅僅是病例組和對照組的匹配因素之一。因此該文并非病例對照研究，而屬于歷史性隊列研究。

（二）病例對照研究與橫斷面研究

病例對照研究也常與橫斷面研究混淆。橫斷面研究是研究在某一個特定時間點個體是否患病和是否具有某些暴露因素或特征的情況；它收集的資料不是過去的暴露史或疾病情況，也不是將來的暴露或疾病情況，而是在同一時間點共同收集結(jié)局和暴露的情況，無法確定結(jié)局和暴露的先后次序，所以二者的因果關(guān)系不能確定[1][7]。由于橫斷面研究也可以同時納入病例和對照，因此常與病例對照研究相混淆。

例如我們收到注明為“病例對照研究”的某文稿，要了解缺血性腦卒中患者急性期血清神經(jīng)遞質(zhì)水平與正常對照的差異，納入處于急性期的缺血性腦卒中患者和未發(fā)病的正常體檢者分別為病例組和對照組，檢測兩組血清中某些神經(jīng)遞質(zhì)的水平，得到兩組間神經(jīng)遞質(zhì)水平有差異的結(jié)論。該文中疾病診斷和留取血液標(biāo)本幾乎發(fā)生在同一時間，難以分辨疾病發(fā)生和血清中神經(jīng)遞質(zhì)變化的先后順序，無法判斷究竟是疾病導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)水平變化還是神經(jīng)遞質(zhì)水平變化導(dǎo)致疾病發(fā)生。因此，該研究屬于“有對照”的橫斷面研究，而非作者認(rèn)為的“病例對照研究”。再如，某文稿欲探討患精神分裂癥兒童智商的情況，該文將研究描述為“病例對照研究”，該研究以就診時確診的精神分裂癥患兒為病例組，按照1︰1匹配原則納入正常兒童為對照組，對兩組進(jìn)行聯(lián)合型瑞文測試以評估其智商，經(jīng)組間比較，得到精神分裂癥兒童智商評分低于正常兒童的結(jié)果。該研究雖然按是否患病納入研究對象，但研究的因素并非追溯既往暴露的情況，而是暴露因素（精神分裂癥）與結(jié)局指標(biāo)（智商）在該研究中同時確定，因此該研究也不屬于病例對照研究，而是“有對照”的橫斷面研究。

（三）病例對照研究與實驗性研究

實驗性研究是臨床研究的另外一種重要方法。實驗性研究的研究對象也設(shè)有對照組，但該研究方法和病例對照研究相比具有非常鮮明的特點，即在研究中人為給予某種干預(yù)措施，即兩組間的不同是由人為干預(yù)造成的。臨床研究中常用的臨床試驗即是將患者分為試驗組和對照組，研究者對試驗組施加某種干預(yù)后，隨訪并比較兩組的結(jié)局情況，從而得出結(jié)論[1]。

例如既往我們收到的某文稿描述一個觀察不同程度降壓治療對高血壓性腦出血患者預(yù)后影響的研究為“病例對照研究”，該研究中，研究者納入高血壓急性腦出血患者，急性期治療中分別采用積極降壓和低常規(guī)降壓，比較治療后神經(jīng)功能缺損和日常生活能力評分等預(yù)后指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用積極降壓治療的患者預(yù)后更好；另一篇文稿中，探討團(tuán)體心理治療對腫瘤患者療效的研究也被描述為“病例對照研究”，該研究將早期腫瘤患者隨機(jī)分組，對照組僅進(jìn)行化療，研究組在化療的同時接受團(tuán)體心理治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組焦慮和抑郁情緒改善，化療效果也更好。這兩篇文稿都注明為“病例對照研究”，但從研究設(shè)計中不難看出，它們都在研究過程中由研究者對兩組對象人為加入不同的干預(yù)措施，并在施加干預(yù)后一段時間比較結(jié)局情況。因此，這兩個研究都并非病例對照研究，而是屬于實驗性研究（臨床試驗）。

三、病例對照研究設(shè)計不足引起的錯誤

除了了解病例對照研究的定義及其與其他研究類型的區(qū)別外，還需要警惕因病例對照研究設(shè)計不足而引起的錯誤。尤其是在對照組選擇方面[8]。例如既往我們曾看到的一篇分析某地區(qū)食管癌發(fā)病影響因素的文稿，該研究納入住院的食管癌患者為病例組，同期住院的非食管癌患者為對照組，調(diào)查兩組既往飲食習(xí)慣（食用燙食、硬食，飲食速度、時間，食用水果、蔬菜等）、生活嗜好（吸煙、飲酒、飲茶等）及心理和行為等因素。該研究屬于病例對照設(shè)計，其中病例組來自某醫(yī)院食管癌患者，對照組來自同一醫(yī)院中的其他患者。使用醫(yī)院病例用于對照是臨床研究中常用的方法，但要求對照限制在與暴露因素沒有任何聯(lián)系的患者，并且不患有與所研究的疾病有共同已知病因的疾病。而該文僅描述以非食管癌患者為對照組，沒有限制患者的來源科室，如納入對照組的是肺部疾病、肝臟疾病或胃腸疾病患者，就不能得出正確結(jié)果，因為這些疾病可能與食管癌具有共同的病因；更不能以胃食管反流病患者為對照，因為胃食管反流病可能是食管癌病因鏈上的一個環(huán)節(jié)。因此，這篇文稿需明確描述對照組的來源科室或?qū)φ盏乃技膊〉那闆r等，以明確該研究的科學(xué)性。對照的選擇是病例對照研究的關(guān)鍵之一，因此有學(xué)者指出，在沒有核對對照組是否合適之前，不應(yīng)該接受病例對照研究論文的結(jié)果[7]68。

除了對照組選擇外，編輯在審核病例對照研究論文時還需要注意以下問題[1][6][9]：①清楚的研究假設(shè)；②明確定義疾病和暴露因素；③樣本量合適，具有病例與對照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，且病例對照相匹配；④研究內(nèi)容詳盡，工具的真實性和可靠性良好；⑤用同樣的方法收集病例與對照的暴露信息；⑥控制和調(diào)整混雜因素和其他偏倚。

四、病例對照研究的判斷要點

流行病學(xué)研究與臨床研究是兩個交叉的概念。流行病學(xué)研究是在人群的基礎(chǔ)上對疾病展開研究，其研究場所既可以在臨床也可以在社區(qū)；臨床研究是對臨床患者展開的研究，既可以是建立在患者人群的基礎(chǔ)上研究，也可以是針對某個別患者的個案報道[10-11]。臨床研究按照是否人為施加干預(yù)因素，分為觀察性研究和實驗性研究；觀察性研究可分為描述性研究和分析性研究，前者有個案報道、抽樣調(diào)查等，后者則包括橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究[7]。

根據(jù)前述的定義和各研究類型的特點，判斷某研究是否屬于病例對照研究，要點主要為：①無人為施加的干預(yù)因素；②納入研究對象的分組因素為是否具有某結(jié)局（結(jié)局并不一定就是患?。?；③觀察暴露情況或是否具有某特征；④時間上是追溯既往的暴露（而不是暴露與結(jié)局同時確定）?；诖?，臨床研究論文中需詳細(xì)完整地給出以上信息，才能準(zhǔn)確區(qū)分研究類型。2004年開始，由流行病學(xué)家、方法學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家、研究學(xué)者和期刊編輯組成的國際性合作小組，開展了加強(qiáng)觀察性流行病學(xué)研究報告的質(zhì)量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）項目，擬定觀察性研究報告的條目清單，為包括病例對照研究在內(nèi)的論文寫作提供規(guī)范[12]。

STROBE中所列條目都是觀察性研究的重要成分，要求觀察性研究論文應(yīng)清楚地描述。該規(guī)范對觀察性研究論文提出的共同要求為闡明以下內(nèi)容[12-13]：題目和摘要，研究背景/原理、目標(biāo)，研究設(shè)計、研究現(xiàn)場、研究對象、研究變量、測量方法、潛在偏倚、樣本量、統(tǒng)計方法等，描述性資料、統(tǒng)計分析等主要結(jié)果和其他分析結(jié)果，概括重要結(jié)果并分析局限性、可推廣性，給出總體的結(jié)果解釋。對于病例對照研究，STROBE還給出了具體的要求[12-13]：題目或摘要中需注明研究是“病例對照研究”；研究對象中要給出病例診斷標(biāo)準(zhǔn)和對照選擇的原理，對于匹配的對照應(yīng)描述匹配標(biāo)準(zhǔn)和每個病例匹配的對照組數(shù)；研究的變量要明確暴露因素和其他混雜因素，并詳細(xì)描述暴露的測量方法，給出數(shù)據(jù)收集的時間范圍；結(jié)果中報告各組暴露的情況等。根據(jù)STROBE的要求，我們可以清晰地從論文中了解研究類型，并加以判斷。

五、結(jié)語

對于研究者來說，準(zhǔn)確理解并區(qū)分各研究類型，根據(jù)研究目的，選擇合理的研究設(shè)計，將得到準(zhǔn)確的研究結(jié)論。對于讀者，準(zhǔn)確理解研究類型，將有助于把握暴露和結(jié)局之間因果關(guān)系的推斷。而對于醫(yī)學(xué)期刊編輯人員，準(zhǔn)確判斷稿件的研究類型，及時識別有設(shè)計缺陷的研究，按照STROBE清單規(guī)范研究報告，將大大提高期刊的學(xué)術(shù)質(zhì)量。

[1]詹思延.流行病學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

[2]Schulz KF，Grimes DA.Case-control studies：research in reverse[J].Lancet，2002，359（9304）：431-434.

[3]魏群，高楊.醫(yī)學(xué)期刊編輯如何提高審稿質(zhì)量[J].科技與出版，2010（4）：34-36.

[4]卓選鵬，黃崇亞，趙大良.醫(yī)學(xué)學(xué)報編輯審稿的習(xí)慣性傾向及其對刊物的影響[J].編輯學(xué)報，2012（5）：419-421.

[5]包靖玲，李靜.如何成為一名合格的醫(yī)學(xué)期刊編輯[J].中國科技期刊研究，2014（1）：167-169.

[6]呂曉珍，詹思延.第四講：病例對照研究[J].中國循證兒科雜志，2009（5）：463-466.

[7]Schulz KF，Grimes DA.《柳葉刀》臨床研究基本概念[M].王吉耀，主譯.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.

[8]陳樹昶，汪寧，李瑛.病例對照研究的設(shè)計原理及其進(jìn)展[J].疾病控制雜志，2004（1）：56-59.

[9]何艷燕.臨床醫(yī)學(xué)研究常用設(shè)計方案實施方法——第6講病例對照研究[J].中國實用兒科雜志，2008（6）：471-475.

[10]黃平，俞守義.現(xiàn)代流行病學(xué)特點和進(jìn)展[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2006（8）：1327-1329，1332.

[11]趙一鳴，曾琳，李楠.臨床研究的四個基本特征[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012（36）：2521-2523，1332.

[12]von Elm E，Altman DG，Egger M，et al.The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology（STROBE）statement：guidelines for reporting observational studies[J].Epidemiology，2007（6）：800.

[13]王波，詹思延.如何撰寫高質(zhì)量的流行病學(xué)研究論文——第一講 觀察性流行病學(xué)研究報告規(guī)范——STROBE介紹[J].中華流行病學(xué)雜志，2006（6）：547.