韓鵬劉寧青

EGFR、Survivin與甲狀腺腫瘤關(guān)系的研究現(xiàn)狀

韓鵬劉寧青

【關(guān)鍵詞】表皮生長(zhǎng)因子受體; Survivin;甲狀腺腫瘤

作者單位: 050051石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院普外科

E-mail: 531057351@ qq．com

甲狀腺癌( thyroid carcinoma，TC)是頭頸部及內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，腫瘤的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，表皮生長(zhǎng)因子受體( endothial growth factor-receptor，EGFR)和Survivin可能是其參與甲狀腺癌發(fā)生的重要機(jī)制。其中EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族，Survivin是迄今為止最小的凋亡抑制蛋白家族的新成員，兩者在全身腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中均發(fā)揮著特殊的作用。本文就EGFR、Survivin與甲狀腺腫瘤的關(guān)系研究現(xiàn)狀做一綜述。

1　 EGFR的生物學(xué)特征及功能

1．1EGFR的生物學(xué)特征人類表皮生長(zhǎng)因子受體家族( epidermal growthfactor receptor family，EGFR家族)屬于酪氨酸激酶受體家族。EGFR家族中主要包含四個(gè)成員，分別是erbB1 ( EGFR/HER1)和erbB4 ( HER4) ; erbB2 ( neu/HER2)和erbB3( HER3)。編碼EGFR的基因是位于第七號(hào)染色體的短臂上( 7p12)，長(zhǎng)度約為118 kb，主要是由28個(gè)外顯子構(gòu)成，其轉(zhuǎn)錄形成的mRNA長(zhǎng)約5．6 kb，其編碼的跨膜糖蛋白-EGFR，分子量約為170 kD，由1 186個(gè)氨基酸組成，因其具有酪氨酸激酶( tyrosine kinase，TK)活性，因此在胞外信號(hào)向胞內(nèi)傳遞過程中起重要作用。EGFR各個(gè)家族成員的分子結(jié)構(gòu)，均包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)。erbB1( EGFR/HER1)和erbB4( HER4)的胞外區(qū)有其與相應(yīng)的配體結(jié)合的部位，可與其配體分子結(jié)合，配體有: B細(xì)胞生長(zhǎng)因子( B-cell growth factor，BCGF)，肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子( heparin binding epidermal growth factor like growth factor，HBEGF)，表皮生長(zhǎng)因子( epidermal growth factor，EGF)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α ( transforming growth factor-α，TGF-α)，表皮調(diào)節(jié)素( epiregulin，EGR)等［1］。EGFR的跨膜區(qū)的作用是將

受體錨定在胞膜上。胞內(nèi)區(qū)都大部分有典型的酪氨酸激酶區(qū)和ATP結(jié)合位點(diǎn)，其酪氨酸激酶活性在介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起重要作用，主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化。

但在家族成員中HER2缺乏配體結(jié)合區(qū)，而HER3缺乏胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，因此二者不能依靠上述途徑進(jìn)行有效信號(hào)傳遞，它們靠與其他家族成員形成的異源二聚體發(fā)揮作用［2］。EGFR二聚體化和磷酸化后，激活下游的磷酸肌醇激酶( phosphoinositol kinase)系統(tǒng)和ras/raf/MAPK( mitogenactived protein kinase)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，在轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號(hào)中提供親和位點(diǎn)，并在有絲分裂過程中與多種相應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子產(chǎn)生高親和［3］，通過以上這些復(fù)雜的系統(tǒng)，將有絲分裂信息從細(xì)胞外傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而有效調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使自身對(duì)外界刺激做出相應(yīng)生物學(xué)反應(yīng)，從而引起細(xì)胞增生、遷移、黏附、分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞存活及生長(zhǎng)狀況等。完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后，EGFR與配體的復(fù)合物通過胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，再循環(huán)利用或被分解。因此，EGFR在細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)中至關(guān)重要。

1．2EGFR與細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡主要有內(nèi)源性因素導(dǎo)致的線粒體通路和外源性因素導(dǎo)致的死亡受體通路。目前認(rèn)為，EGFR發(fā)揮抗凋亡作用可能是兼具以上兩種通路，而其中可能存在多種途徑。其途徑可能有: ( 1)減低NF-KB的DNA結(jié)合能力。( 2)抑制Ra-f1抗凋亡蛋白的降解，從而使細(xì)胞凋亡減速，促成腫瘤生長(zhǎng)［4］。1．3 EGFR與細(xì)胞周期EGFR是一種具有雙重作用的蛋白質(zhì)。除具有抑制細(xì)胞凋亡的作用外，研究證明EGFR是G-蛋白、細(xì)胞因子受體、整合素等多種信號(hào)作用的交匯點(diǎn)，EGFR可與相應(yīng)配體結(jié)合后產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng):當(dāng)受體與配體結(jié)合使同源二聚體活化→跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)改變→胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸激酶區(qū)( + ATP)磷酸化→磷酸脂酶( PLC-Y)等6個(gè)酪氨酸(底物)→產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，使識(shí)別含SH2蛋白質(zhì)底物酶激活多種信號(hào)→胞核(基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞從G1期到S期，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖)［5］。EGFR通過上述抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，甚至惡化發(fā)展形成腫瘤。

1．4EGFR抑制劑EGFR酪氨酸激酶抑制劑是研究廣泛的口服小分子抑制劑，其作用機(jī)制為:通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胞外的配體結(jié)合位點(diǎn)，阻斷分子內(nèi)酪氨酸的自身磷酸化，阻斷酪氨酸激酶活化，抑制EGFR激活，從而阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、加速細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、抑制浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［6］。EGFR酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療現(xiàn)已成為癌癥研究中十分活躍的領(lǐng)域之一。

2　Survivin的生物學(xué)特征及功能

Ambrosini等［7］利用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體-1( effectorcell protease receptor-1，EPR-1) cDNA在人類基因組文庫(kù)中首先克隆出Survivin基因。其是迄今為止最小的凋亡抑制蛋白家族的新成員，卻具有最強(qiáng)大的抗凋亡作用，人類的Survivin基因定位于染色體17q25，由約15×103個(gè)堿基對(duì)組成，基因全長(zhǎng)14 700 bp，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。其與EPR-1基因的編碼區(qū)序列高度互補(bǔ)，二者不同的是Survivin與EPR-1方向相反，序列上有5個(gè)核苷酸與EPR-1不同，以及有額外6個(gè)插入的核苷酸。Survivin基因外顯子和內(nèi)含子不同的選擇性剪切片段能夠轉(zhuǎn)錄出大量不同的剪接變體mRNA，進(jìn)一步編碼出不同的蛋白［8］。目前發(fā)現(xiàn)的Survivin剪接變體有五種: Survivin野生型，Survivin-2α，Survivin-2β，Survivin-3β，Survivin-ΔEx3。Survivin蛋白在已克隆出的8個(gè)細(xì)胞凋亡抑制蛋白家族( inhibitor of apoptosis protein，IAP)成員中分子量最小，結(jié)構(gòu)也非常獨(dú)特。其是由142個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為16．5 kD。對(duì)蛋白的光衍射晶體結(jié)構(gòu)分析表明，Survivin蛋白晶體結(jié)構(gòu)呈廣泛二聚體排列［9］。而與其它IAP成員結(jié)構(gòu)的主要區(qū)別在于: ( 1) Survivin僅含有單個(gè)桿狀病毒IAP重復(fù)序列( baculovirus IAP repeat，BIR)，而其他IAP成員均包含2～3個(gè)BIR; ( 2) Survivin存在1個(gè)由Cys-Pro-Thr三氨基酸組成的插入片段，將BIR分成兩個(gè)等分模塊，這一插入片段是Survivin所特有的; ( 3) Survivin C-末端含有一個(gè)由40個(gè)氨基酸組成、長(zhǎng)度6．5 nm的疏水α螺旋卷曲結(jié)構(gòu)，缺乏IAP家族成員特有的鋅指結(jié)構(gòu)( zinc finger ring) ; ( 4) BIR序列和α螺旋結(jié)構(gòu)間的連接區(qū)域具有核輸出信號(hào)功能，該信號(hào)的突變可引起Survivin抗凋亡與有絲分裂調(diào)控作用的分離［10］。

目前認(rèn)為，Survivin在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用，其抗凋亡作用可能存在多種途徑。主要有兩條: ( 1) Caspase途徑:抑制凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的上游通路caspase8及caspase9;抑制下游的效應(yīng)Caspase 3及caspase7的活化;促進(jìn)IAP家族其他成員的功能，間接發(fā)揮抗凋亡作用。( 2)非Caspase途徑:通過p21間接抑制Caspase;通過抑制p53的功能阻斷凋亡過程;通過對(duì)紡錘體微管的作用調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂過程，進(jìn)而發(fā)揮抗凋亡功能，Survivin的這一特性是在所有已知的凋亡調(diào)節(jié)物中獨(dú)一無(wú)二的。

Survivin還通過干擾CDK和微管網(wǎng)絡(luò)影響細(xì)胞有絲分裂，從而促進(jìn)細(xì)胞存活。其表達(dá)有嚴(yán)格的細(xì)胞周

期依賴性，主要在G2/M期表達(dá)［11］，是細(xì)胞周期G2/M期的調(diào)節(jié)基因。Survivin過度表達(dá)可減少胞質(zhì)中中心體微管成核和有絲分裂紡錘微管雙向增長(zhǎng)［12］，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)化細(xì)胞異常增殖，同時(shí)避免腫瘤細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

EGFR與Survivin兩種蛋白因子的作用途徑不同，但對(duì)于細(xì)胞及結(jié)局影響類似，大量研究證實(shí)兩者在腫瘤組織中的表達(dá)均高于正常組織。但目前對(duì)于二者信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，具體相互作用機(jī)制尚未完全闡明。

3　EGFR及Survivin在常見腫瘤組織中的表達(dá)及相關(guān)性

EGFR廣泛表達(dá)于人類腫瘤細(xì)胞系，臨床研究表明，EGFR在多種類型腫瘤如頭頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、食管癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等均有高水平的表達(dá)。Survivin廣泛表達(dá)于人類腫瘤細(xì)胞系，研究發(fā)現(xiàn)60種人類腫瘤細(xì)胞株均有Survivin的表達(dá)，不同癌組織Survivin表達(dá)陽(yáng)性率不同，如胃癌為48．12%，結(jié)直腸癌為63．15%，肝癌為70%，乳腺癌為70．17%，胰腺癌為76．19%～88%，間皮瘤為100%［12］。

王永清等［13］利用PV免疫組織化學(xué)方法，檢測(cè)88例乳腺癌和32例乳腺腺瘤中EGFR，Survivin陽(yáng)性率。結(jié)果:乳腺腺瘤和乳腺癌EGFR陽(yáng)性率分別為18．75%和63．64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0．01) ; Survivin在乳腺腺瘤和乳腺癌陽(yáng)性率分別為65．62% 和70．45%; EGFR，Survivin在分期低、非浸潤(rùn)型和無(wú)轉(zhuǎn)移組陽(yáng)性率均低于分期高、浸潤(rùn)型癌和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組( P＜0．05)。該實(shí)驗(yàn)分析了EGFR與Survivin兩者之間的相關(guān)性，結(jié)果表明它們呈低度正相關(guān)。提示乳腺癌細(xì)胞的增殖，浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過程中是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果，檢測(cè)它們對(duì)提示預(yù)后和靶向治療有指導(dǎo)意義。結(jié)論: EGFR、Survivin在乳腺癌中表達(dá)率較高，而且和乳腺癌的生物學(xué)特性有關(guān)。

Asanuma等［14］采用免疫組織化學(xué)染色法對(duì)195例浸潤(rùn)性乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行Survivin蛋白檢測(cè)，Survivin蛋白陽(yáng)性表達(dá)率79．5%。同時(shí)對(duì)53例浸潤(rùn)性乳腺癌標(biāo)本( HER2)和表皮生長(zhǎng)因子受體及Survivin蛋白表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，指出Survivin蛋白與HER2和表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)呈正相關(guān)。并且闡明乳腺癌細(xì)胞中Survivin蛋白表達(dá)的調(diào)控機(jī)制: HER2和(或)表皮生長(zhǎng)因子受體高表達(dá)能上調(diào)Survivin蛋白表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞抗凋亡的能力的增加(表現(xiàn)為凋亡指數(shù)降低) ;相反，給予細(xì)胞HER2-specific抑制劑(赫賽汀)處理時(shí)，Survivin蛋白水平和抗凋亡能力均降低。證明赫賽汀可以下調(diào)磷脂酰肌醇3-kinase( PI3K)，可能抑制磷脂酰肌醇3-kinase( PI3K)信號(hào)路徑降低Survivin蛋白的水平。

Wang等［15］采用細(xì)胞質(zhì)粒構(gòu)建和抗體，F(xiàn)as誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，基因雜交法，基因干擾沉默技術(shù)，流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)手段，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U87MG中的表皮生長(zhǎng)因子受體及Survivin蛋白水平進(jìn)行定量和定性分析。

( 1) EGFR的激活高表達(dá)后，檢測(cè)細(xì)胞株U87MG中的Survivin蛋白明顯處于高表達(dá)水平;相反對(duì)照組為滅活EGFR的細(xì)胞株U87MG，Survivin蛋白表達(dá)水平減低。本組實(shí)驗(yàn)排除細(xì)胞周期的影響等因素。

( 2)確定參與的信號(hào)通路，EGFR高表達(dá)細(xì)胞株U87MG組，給予抑制PI3激酶通路后，檢測(cè)Survivin蛋白水平明顯降低，而相比之下，給予MAP激酶抑制途徑后，不影響Survivin蛋白水平，說明PI3激酶通路是EGFR激活后影響Survivin蛋白表達(dá)的重要通路。

( 3)進(jìn)一步定量測(cè)定了各組編碼Survivin蛋白的mRNA表達(dá)水平，EGFR高表達(dá)細(xì)胞株U87MG組:編碼Survivin蛋白的mRNA表達(dá)水平高; EGFR高表達(dá)細(xì)胞株U87MG給予抑制PI3激酶通路后組:編碼Survivin蛋白的mRNA表達(dá)水平明顯降低; EGFR高表達(dá)細(xì)胞株U87MG給予MAP激酶抑制途徑后組:編碼Survivin蛋白的mRNA表達(dá)水平同高表達(dá)細(xì)胞株U87MG組相似。本組實(shí)驗(yàn)排除NF-nB的影響等因素。本實(shí)驗(yàn)提示EGFR激活后通過PI3激酶通路在基因水平影響Survivin蛋白的表達(dá)。說明腫瘤細(xì)胞中EGFR 與Survivin的表達(dá)呈正相關(guān)。

4　EGFR和Survivin在甲狀腺腫瘤中的表達(dá)的研究

甲狀腺癌的發(fā)病率以每年3%的速度遞增，它的發(fā)生約占全身惡性腫瘤的1%，而在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤中占90%以上。實(shí)驗(yàn)顯示，EGFR和Survivin對(duì)促進(jìn)細(xì)胞的增殖和凋亡的抑制可能是其參與甲狀腺癌發(fā)生的重要機(jī)制，但未對(duì)兩者在甲狀腺腫瘤中進(jìn)行相關(guān)性研究［16］。

EGFR在甲狀腺癌組織中具有較高的表達(dá)，且表達(dá)與腫瘤的組織學(xué)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期有關(guān)。

劉菊林等［16］采用免疫組化SP法檢測(cè)45例分化型甲狀腺癌( DTC)組織中EGFR的表達(dá)。結(jié)果EGFR 在DTC組中的陽(yáng)性率為57．7%，明顯高于對(duì)照組( P ＜0．05)。EGFR的表達(dá)與DTC中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。提示EGFR在分化型甲狀腺癌中的表達(dá)明顯高于非癌組織，可以作為鑒別甲狀腺腫瘤良惡性或可作為甲狀腺癌患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

葉宣光等［17］采用免疫組織化學(xué)EnVision法檢測(cè)EGFR在44例甲狀腺乳頭狀癌組織、癌旁組織中的表

達(dá)。結(jié)果44例甲狀腺乳頭狀癌中，EGFR陽(yáng)性表達(dá)率為68．2%( 30/44)，與癌旁組織6．8% ( 3/44)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35．5，P =0．00)。在伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中和不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中EGFR表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7．79，P＜0．05)。強(qiáng)烈提示甲狀腺乳頭狀癌中EGFR表達(dá)明顯升高并可能在甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起重要作用。

王國(guó)瑞等［18］應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)91例甲狀腺病變組織中EGFR的表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、分化型甲狀腺癌標(biāo)本中，其EGFR的陽(yáng)性表達(dá)率分別為25%、15%、68．62%。本實(shí)驗(yàn)在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)與年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小，臨床分期均無(wú)明確相關(guān)性，僅提示EGFR甲狀腺不同病變組織的表達(dá)不同，可將EGFR作為區(qū)分甲狀腺腫瘤良惡性的一個(gè)特征性指標(biāo)。

Survivin在甲狀腺癌中同樣具有較高的表達(dá)，且表達(dá)與腫瘤的組織學(xué)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期關(guān)系緊密。

田忠成等［19］采用免疫組化SP法及實(shí)時(shí)定量PCR方法對(duì)12例正常甲狀腺組織和35例手術(shù)切除的甲狀腺癌組織進(jìn)行Survivin的檢測(cè)。結(jié)果: ( 1) SP法: Survivin在正常甲狀腺組織中、乳頭狀癌中、甲狀腺濾泡癌中、髓樣癌中，陽(yáng)性表達(dá)率分別為16．7%、60．0%、69．2%、91．6%，隨甲狀腺癌的組織學(xué)惡性度增高，陽(yáng)性表達(dá)率增高，差異均具有顯著性( P＜0．05)。( 2) TR-PCR法: Survivin在正常甲狀腺組織中、乳頭狀癌中、甲狀腺濾泡癌中、髓樣癌中的相對(duì)表達(dá)值為( 32．148±9．513)、( 59．154±10．086)、( 67．25 ±8．478)、( 86．898±6．944)，與正常甲狀腺組織相比，在各組織分型的甲狀腺癌中表達(dá)顯著提高( P＜0．05)。強(qiáng)烈提示Survivin的表達(dá)與甲狀腺癌的組織學(xué)分型有關(guān)。

Antonaci等［20］通過免疫組織化學(xué)，對(duì)67例巨大甲狀腺乳頭狀癌患者(其中37例并發(fā)微小癌的患者)進(jìn)行Survivin蛋白檢測(cè)，癌組織伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞組和癌組織不伴轉(zhuǎn)移組分別與微小癌組對(duì)照，發(fā)現(xiàn)在同一患者(非轉(zhuǎn)移組)巨大乳頭狀甲狀腺癌組織和微小癌組織中的表達(dá)水平并沒有明顯差異，而在有侵襲轉(zhuǎn)移的患者中，Survivin蛋白在癌組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)水平明顯高于前者，提示Survivin與甲狀腺癌的侵襲性密切相關(guān)。

目前對(duì)于EGFR和Survivin的研究正在逐步深入，其在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后、治療中均表現(xiàn)出一定的意義，為甲狀腺癌的分子生物學(xué)特性及治療提供一個(gè)新的參考。但在甲狀腺癌中EGFR 和Survivin的相關(guān)性尚未做出進(jìn)一步研究，隨著對(duì)其深入研究，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)一步闡明，有可能對(duì)甲狀腺癌及其他惡性腫瘤的臨床診斷與治療具有潛在的重大價(jià)值。

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·綜述與講座·

收稿日期:( 2014－11－12)

通訊作者:劉寧青，050051河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院普外科;

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．05．031

【中圖分類號(hào)】R 736．1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386( 2015) 05－0721－04