陳 立 王承黨

腸易激綜合征（IBS）的臨床表現(xiàn)以腹痛、腹部不適為主，伴排便習慣和糞便性狀改變［1］，診斷主要依賴臨床癥狀，并排除可以解釋癥狀的器質(zhì)性疾病，屬于功能性疾病。炎癥性腸?。↖BD）包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩?。–D），是非特異性腸道炎性疾病，屬于器質(zhì)性疾病。兩者的發(fā)病機制均涉及遺傳、環(huán)境、免疫、腸道菌群等，臨床表現(xiàn)上也有部分重疊，如腹痛、腹瀉等。臨床上部分IBD患者會被誤診為IBS，而處于緩解期的IBD患者（IBD in remission，IBDr）也常出現(xiàn)腹痛、腹脹、排便異常等IBS樣癥狀，這些IBS樣癥狀是IBD疾病活動的表現(xiàn)，還是合并了IBS？對此目前尚無一致的共識意見，在臨床上有較大的困擾。

1 流行病學和臨床意義

由于IBD“緩解期”定義、IBS診斷標準的不同，IBDr患者的IBS樣癥狀發(fā)生率為25%～60%［2-7］。一份納入13篇文獻共1 703例IBD患者的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)31.0%緩解期UC患者和41.0%緩解期CD患者存在IBS樣癥狀，其發(fā)生率明顯高于普通人群的IBS發(fā)病率；CD患者伴有IBS樣癥狀的風險高于UC患者［2］。女性IBD患者伴有IBS樣癥狀的概率高于男性，但與年齡、病程、病變部位、疾病嚴重程度、治療方案等無明顯相關性［3-6］。

針對IBDr患者IBS樣癥狀有兩種觀點：一是由于IBS的發(fā)病率高，IBD患者也可能同時發(fā)生IBS，無論是在IBD確診前或緩解期；另一種觀點認為IBS樣癥狀是IBDr患者腸道黏膜存在持續(xù)的、低度炎性反應的結果。實際上，出現(xiàn)IBS樣癥狀的IBDr患者腸道黏膜中既存在炎性反應的證據(jù)，也有內(nèi)臟敏感性增加、精神-心理因素等常見于IBS患者的改變，這些提示IBS可能與IBD重疊存在。

IBS樣癥狀的出現(xiàn)不僅增加了IBD患者的心理負擔、降低了患者的生活質(zhì)量［5-6］，還影響了醫(yī)生對IBD疾病活動度的評估，也對進一步治療的選擇造成困惑，是僅按IBS處理，還是按照IBD的炎性反應活動進行強化治療？

2 IBS與IBD活動期的鑒別

在臨床上，當IBD患者處于緩解期卻持續(xù)存在腹痛、腹脹不適，為評估這些患者是否出現(xiàn)炎性反應活動，往往需要進一步檢查。但內(nèi)鏡、影像學檢查為侵入性操作，增加患者的不適和費用，常規(guī)的炎性反應指標在緩解期的檢測意義降低，臨床上期望有一種有效的非侵入性手段來鑒別炎性反應是否存在。糞便中鈣衛(wèi)蛋白、乳鐵蛋白、多形核白細胞-彈性蛋白酶可用來評估IBD炎性反應的活動情況，可以鑒別IBD和IBS［8］，其中鈣衛(wèi)蛋白是一種來源于中性粒細胞和巨噬細胞的鈣結合蛋白，糞鈣衛(wèi)蛋白（FC）的存在提示炎性細胞在腸道黏膜中活動。D′Haens等［9］通過受試者工作特征（ROC）曲線界定FC＞250μg／g時，判斷活動期UC的敏感度為71.0%、特異度為100%；對鑒別CD患者內(nèi)鏡下大潰瘍（＞5 mm，SES-CD潰瘍評分2～3）的敏感度為60.4%、特異度為79.5%。國內(nèi)研究顯示，以60μg／g為臨界值時，鑒別IBD與IBS的敏感度為86.7%、特異度為96.3%［10］。FC能與鈣離子結合，在糞便中極為穩(wěn)定，常溫下能保存1周而不被降解，可作為一種非侵入性手段用于檢測腸道炎性反應，是鑒別IBD和IBS的一種敏感度和特異度均較好的生物學標志物。

Keohane等［6］研究發(fā)現(xiàn)，伴有IBS樣癥狀的緩解期CD和UC患者的FC水平明顯高于不伴有IBS樣癥狀的IBD患者和IBS患者。但也有研究顯示，F(xiàn)C水平在有或無IBS樣癥狀的IBD患者之間的差異無統(tǒng)計學意義［4，11］。FC 用于鑒別IBS和IBD的臨床意義已得到普遍認可，但其診斷界值仍未明確，其是否可用于鑒別IBDr患者的IBS樣癥狀和真正的IBS患者仍有爭議。由于現(xiàn)有指標的局限性，對伴有IBS樣癥狀患者的診斷仍是個難題，為避免延誤診治，對這些患者在行炎性反應相關生物化學指標檢測的基礎上，若FC在所界定的正常范圍，則可隨訪而不進行進一步的診斷試驗；若FC升高，則仍應結合患者情況考慮行進一步的內(nèi)鏡和影像學評估。

此外，IBD患者可能合并存在乳糜瀉［12］、小腸細菌過度生長［13］、膽汁酸吸收不良［14］等，特別是小腸細菌過度生長的發(fā)生率較高，當CD患者出現(xiàn)IBS樣癥狀時應注意鑒別這些情況。

3 IBS樣癥狀的發(fā)生機制

3.1 腸黏膜的免疫炎性反應

腸道免疫炎性反應在IBD的發(fā)病中起著關鍵的作用，腸黏膜反復受抗原刺激致使免疫細胞聚集、激活，輔助T細胞和調(diào)節(jié)T細胞比例失衡，產(chǎn)生各種細胞因子；白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的促炎作用及IL-4、IL-10的抗炎作用已較明確，這些細胞因子直接或間接作用于靶細胞，引起腸道組織炎性損傷。近年來研究也發(fā)現(xiàn)，部分IBS患者同樣存在腸黏膜免疫激活，黏膜中免疫細胞如肥大細胞、T淋巴細胞增多，腸黏膜分泌物中蛋白酶、組胺、前列腺素等炎性介質(zhì)增多，但促炎因子的表達沒有升高［15］。IBD的炎性反應程度比IBS重，參與兩者的免疫細胞不同：IBD以適應性免疫應答為主，其中UC患者以Th2型反應為主，CD患者則以Th1型反應為主［16］；而IBS患者的腸黏膜中主要以上皮內(nèi)淋巴細胞和肥大細胞分泌的炎性介質(zhì)介導黏膜固有免疫反應［15］。

Vivinus-Nebot等［3］研究發(fā)現(xiàn)，在伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的結腸黏膜中，上皮內(nèi)淋巴細胞的數(shù)量和促炎因子TNF-α的表達水平均高于無IBS樣癥狀的IBDr患者和IBS患者，這符合IBD的炎性反應特點，說明在IBD緩解期仍存在免疫炎性反應。在一項納入172例臨床緩解期UC患者的前瞻性多中心研究中，當定義Matts分級［17］≤2為內(nèi)鏡下緩解標準時，有25.6%患者符合羅馬Ⅲ的IBS診斷標準，當定義Matts分級≤1時，則僅有15.4%患者符合，說明在Matts分級為2時很大一部分處于臨床緩解期的UC患者仍有腸道癥狀［7］，這也間接提示了潛在的黏膜輕度炎性反應的影響。但該研究中接受內(nèi)鏡評估的患者僅43例，統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)不同內(nèi)鏡分級標準的IBS樣癥狀發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

FC可作為腸道炎性反應的生物化學指標。Berrill等［4］將FC＜90μg／g作為排除腸道炎性反應的界值，結果發(fā)現(xiàn)在48例FC＜90μg／g的UC和CD患者中有15例（31%）出現(xiàn)IBS樣癥狀，說明在臨床和生物化學指標提示無炎性反應活動時，部分IBDr患者仍可伴有IBS樣癥狀。因此，IBDr患者出現(xiàn)IBS樣癥狀不能完全用腸黏膜炎性反應來解釋。當然，伴有IBS樣癥狀的IBDr患者腸黏膜的炎性反應程度較輕，限于目前的技術手段未必都能被檢測出，但確實有部分伴有IBS樣癥狀的IBDr患者可能還有其他機制參與了IBS樣癥狀的發(fā)生。

3.2 腸黏膜上皮通透性增加

IBS和伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的腸上皮屏障功能損傷均可引起內(nèi)臟敏感性增加、腸道對疼痛性刺激的閾值降低、對疼痛的感受性增強［18-19］，更容易出現(xiàn)腹痛等癥狀。

Vivinus-Nebot等［3］使用尤斯灌流系統(tǒng)檢測結腸活檢標本的腸黏膜上皮通透性，結果發(fā)現(xiàn)伴有IBS樣癥狀的IBDr患者、IBS患者的腸上皮通透性均明顯高于無IBS樣癥狀的IBDr患者，但前兩者之間差異卻無統(tǒng)計學意義；伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的腸上皮細胞間緊密連接蛋白ZO-1和α-連環(huán)蛋白（α-catenin）減少更明顯；腸上皮通透性增加與IBDr患者的IBS樣癥狀評分呈正相關。IBDr患者腸黏膜中TNF-α水平與腸上皮通透性增加有關。但是，目前還未明確腸黏膜屏障功能變化是炎性反應的原因還是結果。實際上，CD患者健康的直系親屬雖無腸道癥狀，但其腸上皮通透性也增加了［20］，這可能與遺傳基因有關，間接支持腸上皮通透性增加可能發(fā)生在黏膜炎性反應出現(xiàn)之前。

3.3 內(nèi)臟敏感性增加

內(nèi)臟敏感性增加是IBS重要的病理生理學改變，IBD患者同樣存在內(nèi)臟敏感性增加?；顒悠贗BD患者的腸道炎性反應可引起內(nèi)臟傳入神經(jīng)的敏感性增加、疼痛相關的神經(jīng)通路反射異常、各種炎性細胞分泌多種炎性介質(zhì)和神經(jīng)肽，這些都可以導致內(nèi)臟感覺過敏、腸道動力學異常。IBD患者的神經(jīng)-肌肉功能改變在緩解期仍存在。緩解期UC患者直腸擴張的內(nèi)臟感覺評分高于正常對照組，且與腹痛、腹部不適、排便異常等癥狀評分呈正相關，提示這些緩解期UC患者的IBS樣癥狀與內(nèi)臟敏感性增加有關［21］。這些患者的乙狀結腸黏膜中肥大細胞（無論是在黏膜固有層的還是靠近神經(jīng)末梢的）數(shù)量、活化率均高于正常對照組，而且內(nèi)臟感覺評分較高的患者黏膜內(nèi)肥大細胞數(shù)量更多。肥大細胞是典型的炎性細胞，其釋放的類胰蛋白酶和組胺可激活蛋白酶激活受體-2（PAR-2）和PAR-4，UC患者結腸存在PAR過度表達［22-23］。

瞬時感受器辣椒素門控離子通道蛋白（TRPV1）參與疼痛的產(chǎn)生，介導炎性反應引起的痛覺過敏［24］。Akbar等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在 FC、C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）等炎性反應指標均正常的情況下，伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的腸黏膜中TRPV1陽性感覺神經(jīng)纖維是正常對照組的3.9倍，是不伴IBS樣癥狀的IBDr患者的5.3倍，而且TRPV1的表達水平與腹部疼痛評分呈正相關。

3.4 精神心理因素

精神心理障礙可通過植物神經(jīng)系統(tǒng)和腦-腸軸影響腸道功能，增加IBS易感性和維持癥狀。壓力應激可通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，介導肥大細胞活化、釋放炎性反應介質(zhì)，從而引起腸黏膜屏障通透性增加［26］。心理因素雖不是IBD的病因，但其可以引起IBD復發(fā)或加重［27］。有研究顯示1／3 IBD患者在接受抗抑郁治療后癥狀改善［28］，接受抗抑郁治療的IBD患者的疾病復發(fā)率、激素使用率、年內(nèi)鏡檢測率均有下降［29］。

伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的心理問題往往更明顯。一項對緩解期UC患者的3年隨訪研究結果顯示，伴有IBS樣癥狀者較無IBS樣癥狀者的HAD評分更高、健康相關生活質(zhì)量明顯降低［11］。關于CD患者的研究同樣顯示，伴有IBS樣癥狀的CD患者的生活質(zhì)量更低，IBS樣癥狀的嚴重程度與疲勞感、抑郁、焦慮評分呈正相關［5］。與IBS一樣，IBD患者也存在大腦局部皮層灰質(zhì)密度改變［30］。上述研究或許可以解釋精神-心理因素與IBDr患者伴有IBS樣癥狀的關系。

4 治療

對于伴有IBS樣癥狀的IBDr患者，有必要進行炎性反應指標檢測（如FC等），如指標水平升高仍需要及時進行內(nèi)鏡和影像學評估。如果這些評估未提示有炎性反應活動，則應以減輕IBS樣癥狀和改善生活質(zhì)量為治療目的，并密切隨訪監(jiān)測，以便盡早發(fā)現(xiàn)疾病復發(fā)。治療措施除了IBD維持治療方案之外，還包括飲食調(diào)整、解痙藥、抗抑郁藥、益生菌等對IBS治療有效的措施，但目前尚缺乏更多循證醫(yī)學證據(jù)證明這些治療對IBDr患者的IBS樣癥狀有效。肥大細胞膜穩(wěn)定劑、TRPV1拮抗劑對IBS樣癥狀的臨床效果研究值得期待。

5 結語

IBDr患者的IBS樣癥狀發(fā)生率明顯高于普通人群，腸黏膜炎性反應和黏膜屏障通透性改變可引起內(nèi)臟敏感性增加，以及精神心理異常均參與了IBS樣癥狀的發(fā)生。但目前對于IBS樣癥狀的出現(xiàn)提示是潛在的炎性反應活動還是合并有IBS仍不明確，闡明IBDr患者的IBS樣癥狀發(fā)生的分子和細胞水平的改變可能有助于明確其發(fā)病機制，并能為臨床診療提供支持。

1 Longstreth GF.Definition and classification of irritable bowel syndrome：current consensus and controversies.Gastroenterol Clin North Am，2005，34：173-187.

2 Halpin SJ，F(xiàn)ord AC.Prevalence of symptoms meeting criteria for irritable bowel syndrome in inflammatory bowel disease：systematic review and meta-analysis.Am J Gastroenterol，2012，107：1474-1482.

3 Vivinus-Nebot M，F(xiàn)rin-Mathy G，Bzioueche H，et al.Functional bowel symptoms in quiescent inflammatory bowel diseases：role of epithelial barrier disruption and low-grade inflammation.Gut，2014，63：744-752.

4 Berrill JW，Green JT，Hood K，et al.Symptoms of irritable bowel syndrome in patients with inflammatory bowel disease：examining the role of sub-clinical inflammation and the impact on clinical assessment of disease activity.Aliment Pharmacol Ther，2013，38：44-51.

5 Piche T，DucrottéP，Sabate JM，et al.Impact of functional bowel symptoms on quality of life and fatigue in quiescent Crohn disease and irritable bowel syndrome.Neurogastroenterol Motil，2010，22：626-e174.

6 Keohane J，O′Mahony C，O′Mahony L，et al.Irritable bowel syndrome-type symptoms in patients with inflammatory bowel disease：a real association or reflection of occult inflammation？Am J Gastroenterol，2010，105：1788-1794.

7 Fukuba N，Ishihara S，Tada Y，et al.Prevalence of irritable bowel syndrome-like symptoms in ulcerative colitis patients with clinical and endoscopic evidence of remission：prospective multicenter study.Scand J Gastroenterol，2014，49：674-680.

8 Langhorst J，Elsenbruch S，Koelzer J，et al.Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases：performance of fecal lactoferrin，calprotectin，and PMN-elastase，CRP，and clinical indices.Am J Gastroenterol，2008，103：162-169.

9 D′Haens G，F(xiàn)errante M，Vermeire S，et al.Fecal calprotectin is a surrogate marker for endoscopic lesions in inflammatory bowel disease.Inflamm Bowel Dis，2012，18：2218-2224.

10 郭漢斌，曹建彪，王志紅，等.糞便鈣衛(wèi)蛋白在IBS與IBD鑒別診斷中的意義.世界華人消化雜志，2009，11：1152-1155.

11 Jonefj?ll B，Strid H，Ohman L，et al.Characterization of IBS-like symptoms in patients with ulcerative colitis in clinical remission.Neurogastroenterol Motil，2013，25：756-e578.

12 Canavan C，Card T， West J. The incidence of other gastroenterological disease following diagnosis of irritable bowel syndrome in the UK：a cohort study.PLoS One，2014，9：e106478.

13 Ford AC，Spiegel BM，Talley NJ，et al.Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome：systematic review and meta-analysis.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7：1279-1286.

14 Kurien M，Evans KE，Leeds JS，et al.Bile acid malabsorption：an under-investigated differential diagnosis in patients presenting with diarrhea predominant irritable bowel syndrome type symptoms.Scand J Gastroenterol，2011，46：818-822.

15 Barbara G，Cremon C，Carini G，et al.The immune system in irritable bowel syndrome.J Neurogastroenterol Motil，2011，17：349-359.

16 Wallace KL，Zheng LB，Kanazawa Y，et al.Immunopathology of inflammatory bowel disease.World J Gastroenterol，2014，20：6-21.

17 Matts SG.The value of rectal biopsy in the diagnosis of ulcerative colitis.Q J Med，1961，30：393-407.

18 Zhou Q，Zhang B，Verne GN.Intestinal membrane permeability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome.Pain，2009，146：41-46.

19 Gecse K，Roka R，Sera T，et al.Leaky gut in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome and inactive ulcerative colitis.Digestion，2012，85：40-46.

20 Hedin CR，Stagg AJ，Whelan K，et al.Family studies in Crohn′s disease：new horizons in understanding disease pathogenesis，risk and prevention.Gut，2012，61：311-318.

21 van Hoboken EA，Thijssen AY，Verhaaren R，et al.Symptoms in patients with ulcerative colitis in remission are associated with visceral hypersensitivity and mast cell activity.Scand J Gastroenterol，2011，46：981-987.

22 Li M，Zhang L，LüB，et al.Abnormal dendritic cells mediated immune response in a rat model of visceral hypersensitivity.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2013，93：2904-2908.

23 Dabek M，F(xiàn)errier L，Roka R，et al.Luminal cathepsin g and protease-activated receptor 4：a duet involved in alterations of the colonic epithelial barrier in ulcerative colitis.Am J Pathol，2009，175：207-214.

24 Vermeulen W，De Man JG，De Schepper HU，et al.Role of TRPV1 and TRPA1 in visceral hypersensitivity to colorectal distension during experimental colitis in rats.Eur J Pharmacol，2013，698：404-412.

25 Akbar A，Yiangou Y，F(xiàn)acer P，et al.Expression of the TRPV1 receptor differs in quiescent inflammatory bowel disease with or without abdominal pain.Gut，2010，59：767-774.

26 Vanuytsel T，van Wanrooy S，Vanheel H，et al.Psychological stress and corticotropin-releasing hormone increase intestinal permeability in humans by a mast cell-dependent mechanism.Gut，2014，63：1293-1299.

27 Bernstein CN，Singh S，Graff LA，et al.A prospective population-based study of triggers of symptomatic flares in IBD.Am J Gastroenterol，2010，105：1994-2002.

28 Mikocka-Walus AA，Gordon AL，Stewart BJ，et al.A magic pill？A qualitative analysis of patients′views on the role of antidepressant therapy in inflammatory bowel disease （IBD）.BMC Gastroenterol，2012，12：93.

29 Goodhand JR，Greig FI，Koodun Y，et al.Do antidepressants influence the disease course in inflammatory bowel disease？A retrospective case-matched observational study.Inflamm Bowel Dis，2012，18：1232-1239.

30 Hong JY，Labus JS，Jiang Z，et al.Regional neuroplastic brain changes in patients with chronic inflammatory and noninflammatory visceral pain.PLoS One，2014，9：e84564.