張其銳，張志強(qiáng)，楊昉，許強(qiáng)，胡正，李倩，吳寒，盧光明

Rolandic癲癇（Rolandic epilepsy，RE）又稱伴中央顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇（benign childhood epilepsy with centro－temporal spikes，BECTS）是最常見(jiàn)的兒童癲癇綜合征之一，75%在7～10歲發(fā)?。?］。RE發(fā)作不頻繁，發(fā)作時(shí)可伴有單側(cè)面部感覺(jué)運(yùn)動(dòng)癥狀、語(yǔ)言剝奪及唾液分泌過(guò)多等［2］，腦電圖（electroencephalogram，EEG）的特征為在睡眠中頻繁出現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)中央顳部棘波。RE臨床發(fā)作和EEG放電具有相對(duì)良性的預(yù)后，但在神經(jīng)心理學(xué)方面的預(yù)后有時(shí)并不樂(lè)觀。心理學(xué)測(cè)試顯示，RE患兒常有語(yǔ)言、認(rèn)知、行為方面的障礙［3］。認(rèn)知減退已經(jīng)被證明與EEG上的棘波活動(dòng)有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)間期癇樣放電（interictal epileptiform discharge，IED）的位置和認(rèn)知減退具有一致性［4－5］，有研究提示左側(cè)放電主要影響語(yǔ)言功能，而右側(cè)放電常伴有視覺(jué)空間感覺(jué)的異常［6－7］。結(jié)合EEG高時(shí)間分辨力和fMRI血氧水平依賴（blood oxygenation leveldependent，BOLD）信號(hào)高空間分辨力的特性，同步腦電圖聯(lián)合功能磁共振（electroencephalogram and functional MRI，EEG－fMRI）是研究癲癇發(fā)病機(jī)制的良好途徑［8］。且RE患兒頻繁的IED為EEG－fMRI的研究帶來(lái)了良好的機(jī)會(huì)［9］。本文采用EEG－fMRI技術(shù)分析RE患兒IED相關(guān)腦功能變化，并探討其與EEG偏側(cè)性之間的關(guān)系。

材料與方法

1.研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷符合2010年國(guó)際抗癲聯(lián)盟（ILAE）制定的RE發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)；②EEG檢查為典型Rolandic放電；③MRI結(jié)構(gòu)成像正常；④患兒監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書(shū)。本研究獲得南京軍區(qū)南京總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。依照納入標(biāo)準(zhǔn)，選擇2012年12月－2014年8月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及南京兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診的RE患兒19名，平均年齡9.0±2.1歲，男13例，女6例（表1）。

2.數(shù)據(jù)采集

所有患兒均接受EEG－fMRI檢查。EEG數(shù)據(jù)采集：采用Brain Product公司生產(chǎn)的MRI兼容32導(dǎo)聯(lián)設(shè)備，BrainAmp放大盒置于MRI掃描儀內(nèi)，數(shù)據(jù)通過(guò)光導(dǎo)纖維傳至操作室計(jì)算機(jī)，采集頻率為5000Hz。MRI數(shù)據(jù)采集：患兒經(jīng)安慰及訓(xùn)練后仰臥于MRI掃描床，均未服用水合氯醛，呈清醒、安靜狀態(tài)，其父母于MRI檢查室內(nèi)協(xié)助監(jiān)測(cè)患兒狀況。采用Siemens 3.0T高場(chǎng)強(qiáng)超導(dǎo)MR掃描儀，經(jīng)單次激發(fā)GE－EPI序列采集BOLD－fMRI數(shù)據(jù)，TR 2000ms，TE 30ms，F(xiàn)A 90°，矩陣64×64，掃描視野240mm×240mm，層厚4.00mm，層間距0.40mm。每次采集500個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每例患者連續(xù)采集2次，共2000s。通過(guò)MRI掃描儀與腦電圖之間的同步導(dǎo)聯(lián)線進(jìn)行數(shù)據(jù)同步處理，僅在BOLD fMRI序列掃描時(shí)進(jìn)行腦電圖數(shù)據(jù)采集。同時(shí)行T1WI、T2WI、DWI、T2FLAIR序列掃描。

3.數(shù)據(jù)處理與分析

EEG數(shù)據(jù)預(yù)處理：采用Brain Product公司提供的Brain Vision Analyzer 2.0（http：／／www.brainproducts.com）軟件進(jìn)行腦電圖離線數(shù)據(jù)處理，剔除MRI及心電偽影，由一名具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的腦電圖室技師閱片，標(biāo)記癲癇樣放電的導(dǎo)聯(lián)、波形及起止時(shí)間等。BOLD－fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理：采用DPARSF（http：／／www.restfmri.net）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，經(jīng)層間時(shí)間校正、頭動(dòng)校正后將第一個(gè)采集時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)配準(zhǔn)至MNI（Montreal Neurological Institute提供）標(biāo)準(zhǔn)坐標(biāo)空間，再采樣成3mm×3mm×3mm，最終采用全寬半高均為8mm各向同性的高斯核進(jìn)行平滑［10］。為了數(shù)據(jù)更加嚴(yán)格，首先剔除4例行EEG－fMRI過(guò)程中無(wú)IED出現(xiàn)的病例（13、17、18、19號(hào)患兒）。評(píng)估其余15個(gè)患兒數(shù)據(jù)，選取出250個(gè)發(fā)放集中的連續(xù)時(shí)間點(diǎn)，同時(shí)剔除頭動(dòng)過(guò)大（平動(dòng)＞1mm、轉(zhuǎn)動(dòng)＞1°）的數(shù)據(jù)（3、7、8號(hào)患兒），最后獲得12名患兒的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

IED激活分析：采用SPM8軟件（http：／／www. fil.ion.ucl.ac.uk／spm）的廣義線性模型（general liner model，GLM）的方法對(duì)IED事件相關(guān)腦功能改變進(jìn)行分析，采用SPM8提供的經(jīng)典血流動(dòng)力響應(yīng)函數(shù)（hemodynamic response function，HRF）模型［11］對(duì)IED相關(guān)的腦fMRI激活區(qū)進(jìn)行檢測(cè)，個(gè)例分析結(jié)果采用P＜0.05，未校正的閾值門(mén)控。根據(jù)腦電偏側(cè)性分組（全部納入患者、雙側(cè)放電、左側(cè)放電及右側(cè)放電），采用SPM軟件基于隨機(jī)效應(yīng)分析的單樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組分析統(tǒng)計(jì)，結(jié)果采用P＜0.05，未校正的閾值門(mén)控。激活區(qū)域位置信息來(lái)自于MNI提供的自動(dòng)解剖標(biāo)記（anatomical automatic labeling，AAL）腦圖譜［12］。

興趣區(qū)（region of interest，ROI）選取及腦區(qū)激活偏側(cè)系數(shù)（encephalic regionactivelateralizationcoefficient，ERALC）計(jì)算。IED激活腦區(qū)定位：結(jié)合單側(cè)組IED發(fā)放關(guān)聯(lián)腦區(qū)激活結(jié)果，并排除所有被試組的平均激活的共有區(qū)域，挑選4對(duì)AAL圖譜腦區(qū)作為IED激活腦區(qū)的ROI。雙側(cè)對(duì)應(yīng)腦區(qū)激活體素?cái)?shù)目計(jì)數(shù)：結(jié)合AAL圖譜腦區(qū)的對(duì)應(yīng)腦區(qū)及患者被試的IED激活結(jié)果，分別統(tǒng)計(jì)左右側(cè)對(duì)應(yīng)腦區(qū)內(nèi)激活體素?cái)?shù)目。ERALC計(jì)算：

其中VoxlerA為左側(cè)A腦區(qū)激活體素?cái)?shù)目，VoxrerA為右側(cè)A腦區(qū)激活體素?cái)?shù)目。ALC的取值范圍為－1到1，當(dāng)ALC大于0時(shí)A腦區(qū)偏左側(cè)激活，當(dāng)ALC小于0時(shí)A腦區(qū)偏右側(cè)激活，絕對(duì)值越接近1，偏側(cè)性越強(qiáng)。

EEG信號(hào)偏側(cè)性系數(shù)計(jì)算：分別計(jì)數(shù)患者A同步采集的EEG左側(cè)大腦半球及右側(cè)大腦半球所有導(dǎo)聯(lián)IED的次數(shù)。計(jì)算同步采集的EEG的IED的偏側(cè)系數(shù)，計(jì)算方式與前述類似：

IEDsA＿left為患者A左側(cè)大腦半球IED放電次數(shù)，IEDsA＿right為患者A右側(cè)大腦半球IED放電次數(shù)。

腦區(qū)偏側(cè)系數(shù)與EEG信號(hào)偏側(cè)性系數(shù)相關(guān)性分析：采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析對(duì)腦區(qū)偏側(cè)系數(shù)與EEG信號(hào)偏側(cè)性系數(shù)相關(guān)性進(jìn)行分析，以P＜0.01為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.納入分析患者的臨床及EEG特征

本研究最終納入12例RE患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。其中男8例，女4例；年齡6～9歲，平均8歲；首次癲癇發(fā)作年齡4～9歲，平均6歲。納入時(shí)4例患者未曾服藥，4例患者服用過(guò)奧卡西平和左乙拉西坦，2例患者服用過(guò)丙戊酸，1例患者服用過(guò)丙戊酸和左乙拉西坦，1例患者服用過(guò)拉莫三嗪。在所供分析的EEG－fMRI數(shù)據(jù)時(shí)間段內(nèi)，4例患者IED表現(xiàn)為雙側(cè)發(fā)放，5例為右側(cè)發(fā)放為主，3例為左側(cè)發(fā)放為主，IED次數(shù)1～75次，平均18.3次（表1）。

表1 RE患兒臨床特征

2.EEG－fMRI結(jié)果

EEG－fMRI組分析結(jié)果：所有納入分析患兒、雙側(cè)IED患兒、左側(cè)為主IED患兒及右側(cè)IED患兒的EEG－fMRI組分析結(jié)果可以顯示不同分組IED相關(guān)腦功能激活區(qū)域的區(qū)別。所有病例組分析最大激活點(diǎn)位于左側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（t＝5.0），激活主要出現(xiàn)在輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、基底節(jié)區(qū)、前中扣帶回及顳上回。雙側(cè)IED病例組分析最大激活點(diǎn)位于右側(cè)前扣帶回（t＝93.0），激活主要位于前中扣帶回、中央前回、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和額下回。左側(cè)IED為主病例組分析最大激活點(diǎn)位于中央后回（t＝65.7），激活主要位于中央后回、中央溝蓋、緣上回及島蓋。右側(cè)IED為主病例組分析最大激活點(diǎn)位于中央后回（t＝11.88），主要激活區(qū)域?yàn)橹醒霚仙w、中央后回、中央前回和島蓋。左側(cè)組及右側(cè)組激活主要集中于外側(cè)裂－中央?yún)^(qū)（圖1，表2）。

EEG－fMRI個(gè)體偏側(cè)系數(shù)：選取雙側(cè)、左側(cè)為主及右側(cè)為主IED分組激活較集中的腦區(qū)，然后排除全部患兒組分區(qū)激活較為集中的腦區(qū)，并考慮到中央島蓋區(qū)體素較少，選擇中央后回和中央溝蓋、中央前回、島蓋、緣上回4個(gè)腦區(qū)分別計(jì)算偏側(cè)系數(shù)（圖1，表2）。分別有92%、83%、50%和75%的患者可以依據(jù)上述腦區(qū)判斷偏側(cè)性，在EEG偏側(cè)系數(shù)不為0的病例中分別有100%、100%、50%和66.7%的病例與EEG偏側(cè)性相同。中央后回和中央溝蓋、中央前回、島蓋、緣上回4個(gè)腦區(qū)偏側(cè)系數(shù)絕對(duì)值分別為0.47±0.32，0.55±0.44，0.11±0.17，0.53±0.41，0.62±0.47；與EEG偏側(cè)性顯著相關(guān)的為中央后回和中央溝蓋、中央前回，相關(guān)系數(shù)分別為0.745和0.715（P＜0.01），回歸系數(shù)分別為0.421和0.264（圖2，表3）。

表2 不同分組及典型病例EEG－fMRI激活腦區(qū)分布表

表3 不同腦區(qū)偏側(cè)系數(shù)與EEG偏側(cè)系數(shù)的關(guān)系

3.典型病例資料

患者12，7歲男性患者，右利手。6個(gè)月前開(kāi)始出現(xiàn)入睡后牙關(guān)緊咬、四肢抽搐，共發(fā)作4次，常規(guī)EEG發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳中、顳后區(qū)尖慢波發(fā)放，目前尚未服用藥物。EEG－fMRI顯示最大激活點(diǎn)位于左側(cè)顳上回近外側(cè)裂處（t＝7.1），主要激活區(qū)域?yàn)樽笸鈧?cè)裂附近的顳上回、中央島蓋、中央后回和緣上回；最大負(fù)激活點(diǎn)位于右側(cè)中央后回（t＝7.59），主要負(fù)激活區(qū)域?yàn)橛覀?cè)中央后回、緣上回、中央島蓋（圖1e）。

患者5，7歲女性患者，右利手。3年前開(kāi)始出現(xiàn)面部抽搐、流涎，5個(gè)月共發(fā)作4次，常規(guī)EEG發(fā)現(xiàn)左中央顳區(qū)高波幅棘慢波發(fā)放，服用奧卡西平及左乙拉西坦后未見(jiàn)臨床發(fā)作，EEG仍有異常。EEG－fMRI示最大激活點(diǎn)位于右側(cè)中央島蓋（t＝4.7），主要激活區(qū)域?yàn)橛覀?cè)中央前回、右側(cè)中央后回、左側(cè)中央前回、左側(cè)中央后回和右側(cè)中央島蓋（圖1f）。

圖1 不同分組及典型病例EEG－fMRI激活腦區(qū)。a）所有納入患兒組分析結(jié)果；b）雙側(cè)IED患兒組分析結(jié)果；c）左側(cè)為主IED患兒組分析結(jié)果；d）右側(cè)為主IED患兒組分析結(jié)果；e）患兒12激活分布圖；f）患兒5激活分布圖。（暖色為正激活，冷色為負(fù)激活。藍(lán)色圓圈代表外側(cè)裂－中央?yún)^(qū)。）

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)RE的IED事件相關(guān)激活信號(hào)偏側(cè)性明顯，在全部納入患者的組分析中，主要激活區(qū)域并不包括典型RE的IED區(qū)域，但是在EEG左側(cè)為主及右側(cè)為主分別進(jìn)行的組分析中，可以看到激活區(qū)域主要分布于同側(cè)的外側(cè)裂周圍皮質(zhì)，包括中央后回、中央溝蓋、中央前回、島蓋、緣上回。這種一致性有利于從空間角度探討RE的起源。Kellaway等［13］以往基于EEG的研究推測(cè)RE的IED來(lái)源于中央溝深部，包括中央前回、中央后回和外側(cè)裂周圍的廣泛的神經(jīng)元池，本研究結(jié)果支持這個(gè)理論。

從個(gè)體水平上觀察，83%出現(xiàn)外側(cè)裂－中央?yún)^(qū)范圍內(nèi)的顯著激活，和以往的功能磁共振研究相似［14－15］。與Boor等［14］的研究，本研究的敏感度有所提高（43%vs 83%），這可能和EEG的離線處理去除梯度偽影和心電偽影有關(guān)，這能幫助識(shí)別更多的IED。除了組分析的主要激活區(qū)域外，很多患者還有部位不具有一致性的遠(yuǎn)隔腦區(qū)激活，這可能和癲癇樣活動(dòng)的擴(kuò)散有關(guān)，也可能由于個(gè)體水平的噪聲引起。有11例患者具有明顯負(fù)激活，部分患者負(fù)激活主要分布于fMRI偏側(cè)性對(duì)側(cè)的外側(cè)裂周圍皮質(zhì)，64%患者對(duì)側(cè)中央后回、中央溝蓋、中央前回、島蓋、緣上回范圍有明顯高于同側(cè)的負(fù)激活，負(fù)激活的意義尚不明確，一個(gè)可能的解釋是負(fù)激活阻止放電擴(kuò)散［16］。研究表明部分患者典型默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)［17］可見(jiàn)負(fù)激活。55%雙側(cè)距狀裂周圍皮質(zhì)、楔葉、舌回、后扣帶回可見(jiàn)明顯負(fù)激活區(qū)域，這可能和IED引起的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)掛起有關(guān)［16］。

圖2 部分腦區(qū)fMRI偏側(cè)系數(shù)和EEG偏側(cè)系數(shù)相關(guān)性散點(diǎn)圖。

從組分析結(jié)果中選取激活明顯的腦區(qū)行個(gè)體腦區(qū)偏側(cè)性分析可以減少癲癇樣電活動(dòng)的傳播和患者運(yùn)動(dòng)造成的噪聲對(duì)癲癇灶的掩蓋，分析后發(fā)現(xiàn)中央后回－中央溝蓋區(qū)域和中央前回區(qū)域與EEG的偏側(cè)性顯著相關(guān)，這也支持了Kellaway等［13］的推測(cè)，而其他不具有相關(guān)性的腦區(qū)可能與癲癇樣活動(dòng)的傳播有關(guān)。相比之下中央后回－中央溝蓋區(qū)域最適合作為描述RE偏側(cè)性的目標(biāo)腦區(qū)，與EEG偏側(cè)性的相關(guān)系數(shù)最強(qiáng)（0.745），92%的病例可通過(guò)該腦區(qū)判斷癲癇偏側(cè)性；但偏側(cè)系數(shù)與神經(jīng)精神病學(xué)量表、用藥及預(yù)后的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。本研究的病例數(shù)較少以至于不能做更為細(xì)致的分析，患者的病程、年齡、用藥對(duì)于結(jié)果的影響也沒(méi)有排除。

鑒于RE的IED位置與患者的認(rèn)知損傷有關(guān)，本研究首次從RE偏側(cè)性的角度進(jìn)行EEG－fMRI研究，建立了以腦區(qū)激活偏側(cè)系數(shù)為中心的fMRI偏側(cè)性評(píng)估體系，發(fā)現(xiàn)EEG偏側(cè)性與fMRI偏側(cè)性指標(biāo)顯著相關(guān)。EEG－fMRI有望為臨床確定患兒偏側(cè)，指導(dǎo)治療提供幫助。

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