吳紅巾 周炳榮 駱丹

點陣激光輔助局部用藥的研究進展

吳紅巾 周炳榮 駱丹

在皮膚科治療中，局部用藥應用廣泛，如何提高傳統(tǒng)局部經皮給藥的生物利用度具有重要的應用價值。近年來研究發(fā)現(xiàn)，激光可以促進藥物透過皮膚，不僅提高藥物吸收率，也增加其滲透深度。傳統(tǒng)剝脫激光作用效果顯著，但其不良反應如紅斑、疼痛等發(fā)生率較高。點陣激光的出現(xiàn)，突破傳統(tǒng)激光的局限，其局灶性光熱作用的原理，提高藥物透皮作用的同時降低光熱損傷，顯示出較強的臨床應用優(yōu)勢。

激光療法；皮膚科用藥；皮膚吸收；滲透；點陣激光；局部用藥

皮膚是抵御外界物質進入體內的生理屏障。同時，角質層是藥物經皮吸收的最大障礙［1］。目前有很多促進藥物經皮吸收的方法，藥劑學方法包括有機溶劑、二甲基亞砜、脂肪酸、氮酮、表面活性劑、芳香油、脂質體、傳遞體、微乳、凝膠等；物理學方法有電離子、超聲波、磁導入、微針、激光等。其中，激光顯示出較強的優(yōu)勢，通過光熱作用以及光機械效應，增加藥物的經皮吸收率以及滲透性，提高藥物經皮生物利用度。點陣激光既有傳統(tǒng)激光的優(yōu)勢，又有減少紅斑疼痛等不良反應的發(fā)生率以及縮短創(chuàng)面愈合時間的優(yōu)勢［2］，應用前景廣泛。

1 概述

點陣激光的局灶性光熱作用原理即通過點陣狀排列激光光束作用于皮膚，產生陣列樣排列的微小熱損傷區(qū)，命名為微治療區(qū)（MTZ）［3］，與傳統(tǒng)的剝脫性和非剝脫性激光產生層狀熱損傷不同，這些MTZ實際上是一個三維立體的柱狀微小表皮熱變性壞死結構，或者在一定的能量密度下，激光穿透皮膚形成真正的孔徑，每一MTZ周圍均殘留正常組織，并隨微陣列的密度而變化，相比傳統(tǒng)激光，正常組織的角質形成細胞爬行至MTZ的距離縮短，使得微小創(chuàng)面愈合更快［4］?？赏ㄟ^調節(jié)能量密度控制激光治療的深度，這些激光穿透皮膚形成的孔徑，破壞皮膚屏障結構，可作為遞送藥物進入皮膚的通道，促進藥物的吸收和滲透深度［5］。點陣激光根據對水吸收的強弱及是否對皮膚具有氣化作用分為剝脫性點陣激光和非剝脫性點陣激光兩大類。剝脫性點陣激光破壞表皮角質層，更利于藥物透皮吸收，因此，在激光輔助局部用藥的應用中，最常用的激光是剝脫性點陣激光，主要包括摻鉺釔鋁石榴石（Er:YAG）激光和CO2激光。兩者的區(qū)別在于波長為2 940 nm的鉺激光吸收較CO2激光強10～20倍，使Er:YAG激光對皮膚的穿透深度相對較小，熱損傷也較?。?-5］。

2 點陣激光輔助局部用藥的研究與應用

2.1 光動力技術：光動力療法有效治療表淺性非黑素性皮膚腫瘤、光線性角化病和痤瘡等。治療原理是光敏劑吸收入病變組織后，經光照射產生光化學反應，反應產物如單態(tài)氧和自由基等誘導病變細胞、組織壞死。由于外用光敏劑穿透深度不足，較厚病灶光動力療法療效較差。研究顯示，局部應用光敏劑氨基酮戊酸（ALA）和甲基氨基酮戊酸滲透深度＜1 mm，因為這些藥物均為親水性極性分子，很難通過皮膚角質層［6-7］。在一項豬皮膚模型實驗中，經傳統(tǒng)剝脫性激光與剝脫性點陣激光治療后，局部應用ALA滲透率分別增加13.8和7.3倍［8］。該研究還發(fā)現(xiàn)，在組織損傷最小、最大限度提高ALA滲透度的情況下，兩類激光能量參數分別為1 J/cm2和4 J/cm2，相當于穿透深度至角質層（12.5±7.8）μm。還有研究認為，經過激光預處理后，可減少光動力療法所需光敏劑的劑量，進而減少刺痛、燒灼感以及色素沉著異常等不良反應。也有臨床試驗表明，激光輔助治療后能提高光動力的療效。Togsverd-Bo等［9］研究表明，與傳統(tǒng)單獨使用光動力療法治療光線性角化病相比，經過剝脫性點陣CO2激光處理后療效更明顯。經過3個月隨訪，光線性角化病Ⅰ級皮損經過激光預處理治愈率100%，優(yōu)于單獨光動力治療（80%）。Ⅱ級和Ⅲ級皮損治療率分別為88%和59%。除此之外，與單獨使用光動力療法相比，激光處理后延緩了光線性角化病的發(fā)展和改善光老化癥狀。Kim等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在治療Bowen病時，點陣CO2激光預處理，70 min后可見90%光敏劑滲透到病變組織，而單獨使用光動力療法達到相同療效需要 3 ～ 4 h。Lippert等［11］研究發(fā)現(xiàn)，點陣 CO2激光輔助光動力療法顯著提高結節(jié)性基底細胞癌的療效。

2.2 抗腫瘤藥物：局部應用氟尿嘧啶可治療光線性角化病、基底細胞癌等，但治療過程中常見皮炎、硬化、糜爛等不良反應。Lee等［12］通過裸鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，經過激光預處理后，增加氟尿嘧啶透皮率。Waibel等［13］發(fā)現(xiàn)，激光輔助氟尿嘧啶提高增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的療效，顯著縮小瘢痕。甲氨蝶呤常用于治療銀屑病和類風濕關節(jié)炎。Lee等［14］還發(fā)現(xiàn)，經過激光預處理增加甲氨蝶呤經皮滲透率，進而可減少藥物的使用劑量。局部用藥可以減少系統(tǒng)給藥常見的不良反應，如肝毒性、骨髓抑制及胃腸道不適。

2.3 糖皮質激素：Yu等［15］通過豬模型實驗發(fā)現(xiàn)，點陣Er:YAG顯著增加潑尼松滲透率。一項前瞻性小規(guī)模臨床試驗，15例由燒傷、術后或外傷導致的增生性瘢痕患者分別接受3～5次點陣激光或手術切除瘢痕組織處理后局部外用10%曲安奈德軟膏治療。兩種方法改善率分別為27.3%和30%。點陣激光聯(lián)合糖皮質激素治療瘢痕更高效、更安全。

2.4 咪喹莫特：咪喹莫特是小分子免疫調節(jié)劑，常用于治療生殖器疣、光線性角化病、表淺基底細胞癌。Lee等［16］通過豬和裸鼠模型發(fā)現(xiàn)，點陣激光可增加咪喹莫特的滲透率，同時發(fā)現(xiàn)，激光的能量和脈沖參數決定咪喹莫特的吸收率。他們發(fā)現(xiàn)，與單用5%咪喹莫特相比，激光預處理后0.4%的藥物濃度即可達到相同療效，顯著減少使用劑量。但需臨床試驗來證實。

2.5 維生素C：局部維生素C常用于改善光老化和減輕色素沉著［17］。Hsiao 等［18］在豬模型實驗中發(fā)現(xiàn)，點陣CO2激光增加維生素C皮膚滲透率，但需臨床試驗證實。

2.6 間充質干細胞：干細胞有再生和分化能力，已在組織重建中進行大量研究與應用。Waibel和Badiavas首次證明，激光可傳遞細胞進入皮膚，使用免疫抑制小鼠，點陣CO2激光預處理后敷以骨髓間充質干細胞，3周后觀察小鼠皮膚發(fā)現(xiàn)干細胞移植成功［19］。但是需更多的實驗證明，激光傳遞細胞的有效性。

3 點陣激光輔助局部用藥的潛在不良反應

傳統(tǒng)與點陣激光導致表皮剝脫均可導致潛在的皮膚不良反應，如，皮膚過敏、紅斑、丘疹水腫、色素沉著以及創(chuàng)傷后恢復期延長等［20］。一般來說，點陣激光不良反應發(fā)生率相對較低，Graber等［21］報道961例點陣Er:YAG激光治療后不良反應發(fā)生率為7.6%。這些并發(fā)癥包括，痤瘡樣皮疹、單純皰疹、糜爛、炎癥后色素沉著、持久性紅斑水腫及細菌感染。CO2激光由于比Er:YAG激光更可導致潛在的纖維化和瘢痕形成。臨床上已有報道，經過激光治療后出現(xiàn)增生性瘢痕［22-23］。

對于局部用藥，激光預處理后增加藥物皮膚滲透率，可減少藥物使用劑量，進而可減少不良反應的發(fā)生。但另一方面，滲透率提高可導致藥物局部積累增多進而增加不良反應生。這種情況可能常見于5氟尿嘧啶和咪喹莫特治療中［12，16］。激光輔助治療后疼痛也需要處理。低能量的表淺剝脫，疼痛感相對較低。高能量深度剝脫治療，需要使用不同濃度的麻醉藥。局部外用或注射麻醉藥都可減輕患者疼痛感覺。

點陣激光相比傳統(tǒng)激光而言，可減少愈合時間，但仍有很多情況會延長愈合時間［24］。對于某些特定藥物或疾病，需要高能量激光輔助局部用藥或長期治療，進而需要較長愈合時間。需要更多研究探討在盡可能低的能量激光前提下，最大限度促進藥物滲透，減少組織損傷和加速愈合。

4 結語

關于點陣激光輔助局部用藥方面的優(yōu)勢需要深入研究，盡管已有動物實驗提供有意義的結果，但是人類試驗尤其是臨床療效證據仍然不足。目前需要更多的臨床研究來確定激光最佳治療參數［25］，在最少藥物劑量情況下最大程度地提高療效。同時還要研究確定哪些藥物適合激光輔助治療，以及藥物劑型的選擇。根據已有的研究，這項技術的臨床應用潛力巨大，與傳統(tǒng)治療方式相比有很多優(yōu)勢。例如，與傳統(tǒng)封閉治療相比，點陣激光可促進藥物均勻滲透入病變組織，可減少藥物使用劑量、減輕藥物不良反應以及疼痛感覺，因此，這種技術是否可以應用到常規(guī)皮膚病治療中值得探討。

［1］Lin CH,Aljuffali IA,Fang JY.Lasers as an approach for promoting drug delivery via skin ［J］.Expert Opin Drug Deliv,2014,11（4）:599-614.

［2］Paasch U,Haedersdal M.Laser systems for ablative fractional resurfacing［J］.Expert Rev Med Devices,2011,8（1）:67-83.

［3］Manstein D,Herron GS,Sink RK,etal.Fractional photothermolysis:a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury ［J］.Lasers Surg Med,2004,34（5）:426-438.

［4］OmiT,Numano K.The Role ofthe CO2laserand fractional CO2laser in dermatology ［J］.Laser Ther,2014,23（1）:49-60.

［5］Pan TL,Wang PW,Lee WR,et al.Systematic evaluations of skin damage irradiated by an erbium:YAG laser:histopathologic analysis,proteomic profiles,and cellular response［J］.J Dermatol Sci,2010,58（1）:8-18.

［6］Sandberg C,Halldin CB,Ericson MB,et al.Bioavailability of aminolaevulinic acid and methylaminolaevulinate in basal cell carcinomas:a perfusion study using microdialysisin vivo ［J］.Br J Dermatol,2008,159（5）:1170-1176.

［7］Kohl E,Karrer S.New developments in photodynamic therapy［J］.Hautarzt,2013,64（5）:363-369.

［8］Forster B,Klein A,Szeimies RM,et al.Penetration enhancement of two topical 5-aminolaevulinic acid formulations for photodynamic therapy by erbium:YAG laser ablation of the stratum corneum:continuous versus fractional ablation ［J］.Exp Dermatol,2010,19（9）:806-812.

［9］Togsverd-Bo K,Haak CS,Thaysen-Petersen D,et al.T Intensified photodynamictherapyofactinickeratoseswith fractional CO2laser:a randomized clinical trial ［J］.Br J Dermatol,2012,166（6）:1262-1269.

［10］Kim SK,Park JY,Song HS,et al.Photodynamic therapy with ablative carbon dioxide fractional laser for treating Bowen disease［J］.Ann Dermatol,2013,25（3）:335-339.

［11］Lippert J,Smucler R,Vlk M.Fractional carbon dioxide laser improves nodular basal cell carcinoma treatment with photodynamic therapy with methyl 5-aminolevulinate ［J］.J Dermatol Surg,2013,39（8）:1202-1208.

［12］Lee WR,Shen SC,Wang KH,et al.The effect of laser treatment on skin to enhance and control transdermal delivery of 5-fluorouracil［J］.J Pharm Sci,2002,91（7）:1613-1626.

［13］Waibel JS,Wulkan AJ,Shumaker PR.Treatment of hypertrophic scars using laser and laser assisted corticosteroid delivery ［J］.Lasers Surg Med,2013,45（3）:135-140.

［14］Lee WR,Shen SC,Fang CL,et al.Topical delivery of methotrexate via skin pretreated with physical enhancement techniques:low-fluence erbium:YAG laser and electroporation［J］.Lasers Surg Med,2008,40（7）:468-476.

［15］Yu J,Bachhav YG,Summer S,et al.Using controlled lasermicroporation to increase transdermal delivery of prednisone［J］.J Control Release,2010,148（1）:e71-e73.

［16］Lee WR,Shen SC,Al-Suwayeh SA,et al.Laser-assisted topical drug delivery by using a low-fluence fractional laser:imiquimod and macromolecules［J］.J Control Release,2011,153（3）:240-248.

［17］Farris PK.Topical vitamin C:a useful agent for treating photoaging and other dermatologic conditions［J］.Dermatol Surg,2005,31（7 Pt 2）:814-818.

［18］Hsiao CY,Huang CH,Hu S,et al.Fractional carbon dioxide laser treatment to enhance skin permeation of ascorbic acid 2-glucoside with minimal skin disruption［J］.Dermatol Surg,2012,38（8）:1284-1293.

［19］Abstractsoftheamerican societyforlaser medicine and surgery.April 18-22,2012.Kissimmee,Florida,USA ［J］.Lasers Surg Med Suppl,2012,24:1-94.

［20］Haedersdal M,Katsnelson J,Sakamoto FH,et al.Enhanced uptake and photoactivation of topical methyl aminolevulinate after fractional CO2laser pretreatment ［J］.Lasers Surg Med,2011,43（8）:804-813.

［21］Graber EM,Tanzi EL,Alster TS.Side effects and complications offractionallaser photothermolysis:experience with 961 treatments［J］.Dermatol Surg,2008,34（3）:301-307.

［22］Alexiades-Armenakas MR,Dover JS,Arndt KA.The spectrum of laser skin resurfacing:nonablative,fractional,and ablative laser resurfacing［J］.J Am Acad Dermatol,2008,58（5）:719-737.

［23］Metelitsa AI,Alster TS.Fractionated laser skin resurfacing treatment complications:a review ［J］.Dermatol Surg,2010,36（3）:299-306.

［24］Lee WR,Shen SC,Aljuffali IA,et al.Impact of different vehicles for laser-assisted drug permeation via skin:full-surface versus fractional ablation［J］.Pharm Res,2014,31（2）:382-393.

［25］Bloom BS,Brauer JA,Geronemus RG.Ablative fractional resurfacing in topical drug delivery:an update and outlook ［J］.Dermatol Surg,2013,39（6）:839-848.

Fractional laser-assisted topical drug delivery

Wu Hongjin,Zhou Bingrong,Luo Dan.Department of Dermatology and Venereology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Topical drugs have been widely applied to the treatment of dermatoses,and improving the bioavailability of drugs delivered via traditional transdermal routes is of great value.Recent studies have found that lasers can promote drugs to penetrate the skin with an increase in drug absorbility and penetration depth.Although traditional ablative lasers have remarkable therapeutic effect,there is a high incidence of adverse reactions such as erythema and pain.Based on the theory of selective photothermolysis,fractional lasers can improve skin permeability of drugs with reduced photothermal damage,have broken through the limitations of traditional lasers and shown great potential in clinical application.

Laser therapy;Dermatologic agents;Skin absorption;Osmosis;Fractional lasers;Topical drug delivery

Luo Dan,Email:daniluo2005@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.005

210029南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

駱丹，Email:daniluo2005@163.com

本文主要縮寫：MTZ：微治療區(qū)，Er:YAG：摻鉺釔鋁石榴石，ALA：氨基乙酰丙酸

2014-09-29）