孔凡揚(yáng)　李兆申

?

·綜述·

Barrett食管和食管腺癌

孔凡揚(yáng)李兆申

摘要：食管腺癌是食管癌的一種重要的病理類型，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，且預(yù)后較差。食管腺癌與Barrett食管的發(fā)生密切相關(guān)。早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)異型增生的Barrett食管病變可以降低其進(jìn)展為惡性腫瘤的風(fēng)險。對診斷為Barrett食管的患者應(yīng)根據(jù)其病理分級定期行內(nèi)鏡監(jiān)測，爭取早期發(fā)現(xiàn)進(jìn)展或癌變的黏膜組織。

關(guān)鍵詞：食管腺癌；Barrett食管；胃食管反流病

作者單位：200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院消化科

食管腺癌(EAC)是一種歐美等西方國家較為常見的食管惡性腫瘤，近年來在中國其發(fā)病率也呈上升趨勢[1]。Barrett食管(BE)是EAC的重要危險因素之一，且與胃食管反流病(GERD)的發(fā)生密切相關(guān)。流行病學(xué)研究表明有10%～15%的GERD會進(jìn)展為BE，而2%～5%的BE會進(jìn)展為EAC[2]。本文就BE和EAC的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1流行病學(xué)

食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)是世界范圍內(nèi)較為常見的食管癌類型，但近年來的研究報(bào)道顯示其發(fā)病率有所下降。相反，EAC的發(fā)病率卻呈明顯上升趨勢。EAC的高發(fā)區(qū)主要位于北歐、西歐、北美和大洋洲，以男性多發(fā)[3]。自20世紀(jì)70年代以來，EAC的發(fā)病率在西方國家中提高了3.5倍以上[4]。目前包括中國人在內(nèi)的亞洲人群的食管癌發(fā)病仍以ESCC為主，但隨著生活方式日趨歐美化，肥胖人口不斷增加，GERD和BE的發(fā)病率已明顯上升，EAC的發(fā)病率也較之前有了明顯升高，必須引起足夠的重視。

BE繼發(fā)于長期GERD，被認(rèn)為是食管異型增生和EAC最重要的癌前病變之一。BE患者罹患EAC的風(fēng)險是普通人群的30～40倍[5]。約86%的EAC患者有BE病史[6-7]。BE確切的危險因素包括年齡>50歲、男性、白種人、慢性GERD、食管裂孔疝、腹型肥胖等，而紅酒攝入、幽門螺桿菌感染以及黑種人與BE的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[8]。

2BE癌變

BE形成的病因目前尚無公認(rèn)的結(jié)論，流行病學(xué)研究顯示有10%～15%的GERD患者會發(fā)生BE。長期持續(xù)性的胃食管反流會造成鱗狀上皮損傷，而柱狀上皮發(fā)揮修復(fù)作用替代鱗狀上皮。瑞典一項(xiàng)全國性的病例對照研究納入了189例EAC患者和820例對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反流頻率越高、持續(xù)時間越長、癥狀越嚴(yán)重的患者，其EAC的發(fā)生率越高，其中病史較長且反流癥狀嚴(yán)重的患者，發(fā)生EAC的OR值約為43.5[9]。來自美國學(xué)者的研究也得出類似結(jié)論，但OR值明顯低于瑞典學(xué)者的報(bào)道[10]。另一項(xiàng)關(guān)于GERD與EAC的隊(duì)列研究顯示，經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)為食管炎的患者發(fā)生EAC的概率比普通患者增加9倍，且隨訪時間越長，癌變的概率越高[11]。

有研究報(bào)道，較高水平的胰島素和胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)具有促進(jìn)細(xì)胞增殖并影響細(xì)胞分化的功能。有3種IGF-Ⅰ基因被證實(shí)與EAC及其癌前病變相關(guān)，可以作為癌變風(fēng)險評估的指標(biāo)[12]。另一項(xiàng)多學(xué)科交叉的研究結(jié)果顯示，機(jī)體內(nèi)低相對分子質(zhì)量脂聯(lián)素的水平與GERD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[13]。酸是GERD發(fā)生的重要因素之一，在BE的發(fā)生發(fā)展和癌變過程中也發(fā)揮著重要作用。目前越來越多的研究認(rèn)為，酸、環(huán)境因素及分子生物學(xué)的異常共同促進(jìn)了BE病程的演變。體內(nèi)外研究均證實(shí)膽汁和酸可以改變BE的黏膜細(xì)胞類型，同時可引起黏膜上皮細(xì)胞過度增殖，但這種促細(xì)胞增殖的機(jī)制尚不十分清楚[14]。

3臨床診斷

EAC的病理診斷不難，而BE的診斷主要依據(jù)內(nèi)鏡檢查和食管黏膜活檢。中國《Barrett食管診治共識》(2011年版)指出，當(dāng)內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管下端有柱狀上皮化生表現(xiàn)時診斷為“內(nèi)鏡下可疑BE”，經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)有柱狀細(xì)胞存在時即可確診為BE[15]。大量研究表明，EAC和腸上皮化生密切相關(guān)，食管的腸上皮化生是食管和食管-胃結(jié)合部腺癌的癌前病變，腸上皮化生的存在可為BE的診斷提供進(jìn)一步的支持。美國2014年版的BE診治指南甚至提出，食管的腸型柱狀上皮作為目前經(jīng)研究證實(shí)唯一具有惡變傾向的柱狀上皮類型，應(yīng)成為診斷BE的條件之一。近期研究發(fā)現(xiàn)，食管遠(yuǎn)端化生的賁門型上皮也可能有惡變傾向，但其惡變潛能尚不清楚。由于目前仍缺乏足夠的相關(guān)研究證據(jù)，對于僅存在賁門型柱狀上皮化生的患者，美國胃腸病協(xié)會不建議將其診斷為BE，也不推薦行積極的內(nèi)鏡監(jiān)測隨訪[16]。

BE的分型對于治療方式的選擇具有指導(dǎo)意義，中國目前應(yīng)用較為廣泛的3種內(nèi)鏡下分型分別為：(1)按化生的柱狀上皮分類：長段BE，即化生的柱狀上皮累及食管全周且長度≥3 cm；短段BE，即化生的柱狀上皮未累及食管全周或雖累及全周但長度<3 cm。(2)按內(nèi)鏡下形態(tài)分類，分為全周型、舌型和島狀。(3)布拉格C&M分類：C代表全周型化生黏膜的長度，M代表化生黏膜的最大長度，如C3-M5表示為食管圓周段柱狀上皮為3 cm，非圓周段或舌狀延伸段在胃食管交界處(GEJ)上方5 cm；C0-M3表示無全周段上皮化生，舌狀延伸段在GEJ上方3 cm。此分類對于≥1 cm的化生黏膜有較高的敏感度，而對<1 cm者則敏感度較低，美國胃腸協(xié)會目前仍然推薦使用布拉格C&M分類。

近年來，許多新興的內(nèi)鏡技術(shù)在BE的診斷和治療中的應(yīng)用成為新的研究熱點(diǎn)，放大色素內(nèi)鏡、窄帶成像內(nèi)鏡(NBI)、激光共聚焦內(nèi)鏡已應(yīng)用于BE的診斷，這些技術(shù)能清晰顯示黏膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)，有助于定位，并能指導(dǎo)靶向活檢。但這些技術(shù)能否更好地發(fā)揮診斷價值以及能否替代活檢等問題尚無定論。

盡管EAC常伴有食管腸上皮化生，但仍有大部分患者不能通過內(nèi)鏡檢查明確BE的診斷，相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的研究對于早期診斷EAC并提高其生存率具有重要意義。Chatelain等[17]選取10例BE黏膜組織，應(yīng)用免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)其中3例淺表腺癌和4例重度異型增生都有p53的過表達(dá)，提示p53功能失調(diào)在BE從異型增生到腺癌的進(jìn)展過程中發(fā)揮一定的作用。Wong等[18]在107例BE患者的組織切片中發(fā)現(xiàn)p16基因CpG島甲基化和p16突變的發(fā)生率分別為61%和15%，表明大部分BE化生都有p16的異常，提示其可能是癌變的高危因素之一。Kawakami等[19]對正常食管鱗狀上皮、BE腸化上皮及腺癌組織中c-myb mRNA進(jìn)行測定，結(jié)果顯示在BE的腸化組織和源于BE的EAC組織中，c-myb mRNA的含量均明顯高于正常食管鱗狀上皮組織，其含量與組織病理分級相關(guān)，分化程度越低則組織含量越高，提示c-myb可能是早期診斷EAC的有效生物學(xué)標(biāo)志物之一。目前p53、p16、c-myb等在鑒別BE癌變的危險程度上顯示出一定的特異性和敏感性[20]。雖然上述生物學(xué)標(biāo)志物目前還不能單獨(dú)應(yīng)用于BE和EAC的診斷或檢測，但是在內(nèi)鏡診斷的基礎(chǔ)上，對患者進(jìn)行必要的生物學(xué)標(biāo)志物的檢測將有助于BE的分級和對EAC預(yù)后的判斷。

4臨床治療

4.1BE

BE合并重度異型增生者需要進(jìn)行手術(shù)治療，食管切除術(shù)是首選的治療方法，此手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后死亡率分別為20%和3%～5%[21]。

近年來，隨著內(nèi)鏡下診療技術(shù)的逐漸成熟，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)結(jié)合局部組織活檢已成為手術(shù)治療的替代療法之一。常用的內(nèi)鏡手術(shù)切除的適應(yīng)證是直徑為1.5～2.0 cm以及浸潤深度局限在黏膜層和黏膜下層的上1/3[22]。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)可以有效治療局限性病變黏膜，也可以通過多環(huán)黏膜切除術(shù)達(dá)到全面清除化生管道的效果。需要注意的是，內(nèi)鏡下食管環(huán)切術(shù)后狹窄的發(fā)生率約為50%，且如果切除范圍在半周以上，則狹窄發(fā)生率更高[3]。因此，對于全周食管待切除的患者，黏膜切除術(shù)更適用于病變較小的患者。經(jīng)過內(nèi)鏡下切除，裸露的黏膜上會再生出鱗狀上皮細(xì)胞，這種再生鱗狀上皮的惡變傾向尚無相關(guān)的研究。其他內(nèi)鏡下治療還包括光動力治療、多極電凝治療、激光治療、氬離子凝固治療、射頻消融與冷凍療法等，由于上述技術(shù)的有效性和安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)，在此類技術(shù)的選擇上目前仍然主要依靠內(nèi)鏡醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，同時結(jié)合患者的客觀病情和主觀意愿。

GERD是BE的重要危險因素之一，抑酸劑是改善反流癥狀的主要藥物。在抑酸藥物中，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的療效優(yōu)于H2受體抑制劑，已被廣泛應(yīng)用于GERD的治療，在一定程度上可以降低BE的發(fā)生率，但增加PPI的使用劑量不能降低BE患者遠(yuǎn)期發(fā)生EAC的風(fēng)險[23]。

4.2EAC

若EAC患者明確診斷時已伴有明顯的臨床癥狀(進(jìn)行性吞咽困難或體質(zhì)量下降等)，則預(yù)后較差。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)是治療EAC的重要原則。

EAC的早期預(yù)防藥物主要包括抗反流藥物、非類固醇類抗炎藥(NSAID)和他汀類藥物。近年來一項(xiàng)研究對520例BE患者隨訪5.2年后發(fā)現(xiàn)，使用PPI可以明顯降低發(fā)生高度異型增生和EAC的風(fēng)險[24]。NSAID可以降低人體內(nèi)環(huán)氧合酶-2的水平，從而抑制其發(fā)揮促細(xì)胞增殖和抑制凋亡的作用。有證據(jù)表明使用阿司匹林或非阿司匹林類NSAID藥物可以分別降低EAC 32%和36%的發(fā)病風(fēng)險[25]。但是，NSAID可能加重GERD的不良反應(yīng)，限制了其在臨床的實(shí)際應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可能會降低EAC的發(fā)病風(fēng)險[26]，但治療效果還需進(jìn)一步證實(shí)。

外科手術(shù)是治療EAC較為有效的方法之一。食管切除術(shù)包括經(jīng)胸廓和經(jīng)膈肌兩種路徑。經(jīng)胸廓手術(shù)可以更徹底地清除局部和遠(yuǎn)端淋巴結(jié)，而經(jīng)膈肌手術(shù)可以避免損傷胸部骨骼和肌肉。兩種術(shù)式的遠(yuǎn)期生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]，術(shù)式的選擇主要參考患者的狀態(tài)和腫瘤的位置。對于早期食管癌患者，可以根據(jù)病情選擇內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，其創(chuàng)傷小，手術(shù)時間短，并發(fā)癥發(fā)生率低，術(shù)后生存時間與外科手術(shù)相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有學(xué)者推薦對EAC患者行抗反流手術(shù)，但手術(shù)獲益尚不明確。

5監(jiān)測與隨訪

BE具有進(jìn)展為EAC的潛能，但無異型增生和輕度異型增生的患者進(jìn)展為重度異型增生或者腫瘤的比例低于10%[20]，因此這類患者只需要定期進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測即可。目前，指南推薦無異性增生的BE患者每3～5年進(jìn)行1次內(nèi)鏡檢查；對伴有低度異性增生的患者應(yīng)每6～12個月進(jìn)行1次內(nèi)鏡隨訪和活檢，以排除癌變；如果內(nèi)鏡下活檢發(fā)現(xiàn)BE伴多灶性或不規(guī)則重度異型增生，應(yīng)進(jìn)行鏡下治療或外科手術(shù)治療。而對重度異型增生且暫無治療條件或意愿的患者，可每3個月進(jìn)行隨訪[15-16]。

6結(jié)語

近年來，BE與EAC的關(guān)系已得到初步闡明，許多具有良好前景的生物學(xué)診斷標(biāo)志物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)高效的內(nèi)鏡下診療技術(shù)也逐漸成熟，成為外科手術(shù)治療的重要補(bǔ)充。但是，BE進(jìn)展為EAC的具體機(jī)制，具有臨床使用價值的生物學(xué)標(biāo)志物，微創(chuàng)治療技術(shù)的優(yōu)化選擇以及BE患者終身內(nèi)鏡監(jiān)測的替代策略等問題仍然沒有得到有效解決，還需更為廣泛和深入的研究。

參考文獻(xiàn)

1Yeh C, Hsu CT, Ho AS, et al. Erosive esophagitis and Barrett′s esophagus in Taiwan: a higher frequency than expected. Dig Dis Sci, 1997, 42: 702-706.

2Sharma P. Clinical practice. Barrett′s esophagus. N Engl J Med, 2009, 361: 2548-2556.

3Arnold M, Soerjomataram I, Ferlay J, et al. Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012. Gut, 2015, 64: 381-387.

4Coleman HG, Bhat SK, Murray LJ, et al. Symptoms and endoscopic features at barrett′s esophagus diagnosis: implications for neoplastic progression risk. Am J Gastroenterol, 2014, 109: 527-534.

5Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, et al. Prevalence of Barrett′s esophagus in the general population: an endoscopic study. Gastroenterology, 2005, 129: 1825-1831.

6Conio M, Blanchi S, Lapertosa G, et al. Long-term endoscopic surveillance of patients with Barrett′s esophagus. Incidence of dysplasia and adenocarcinoma: a prospective study. Am J Gastroenterol, 2003, 98: 1931-1939.

7Eckardt VF, Kanzler G, Bernhard G. Life expectancy and cancer risk in patients with Barrett′s esophagus: a prospective controlled investigation. Am J Med, 2001, 111: 33-37.

8張小剛, 鐘理, 王建飛. 食管癌危險因素及預(yù)防研究進(jìn)展. 世界華人消化雜志, 2009, 17: 677-680.

9Spechler SJ. Barrett′s esophagus: the American perspective. Dig Dis, 2013, 31: 10-16.

10 Rubenstein JH. Clinical prediction and screening for barrett esophagus. Gastroenterol Hepatol(N Y), 2014, 10: 187-189.

11 McElholm AR, McKnight AJ, Patterson CC, et al. A population-based study of IGF axis polymorphisms and the esophageal inflammation, metaplasia, adenocarcinoma sequence. Gastroenterology, 2010, 139: 204-212.

12 Rubenstein JH, Kao JY, Madanick RD, et al. Association of adiponectin multimers with Barrett′s oesophagus. Gut, 2009, 58: 1583-1589.

13 Dvorak K, Payne CM, Chavarria M, et al. Bile acids in combination with low pH induce oxidative stress and oxidative DNA damage: relevance to the pathogenesis of Barrett′s oesophagus. Gut, 2007, 56: 763-771.

14 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會. Barrett食管診治共識(修訂版, 2011年6月, 重慶). 中華消化雜志, 2011, 31: 555-556.

15 American Gastroenterological Association, Spechler SJ, Sharma P, et al. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of Barrett′s esophagus. Gastroenterology, 2011, 140: 1084-1091.

16 Ramzan Z, Nassri AB, Huerta S. The use of imaging and biomarkers in diagnosing Barrett′s esophagus and predicting the risk of neoplastic progression. Expert Rev Mol Diagn, 2014, 14: 575-591.

17 Chatelain D, Fléjou JF. High-grade dysplasia and superficial adenocarcinoma in Barrett′s esophagus: histological mapping and expression of p53, p21 and Bcl-2 oncoproteins. Virchows Arch, 2003, 442: 18-24.

18 Wong DJ, Paulson TG, Prevo LJ, et al. p16(INK4a) lesions are common, early abnormalities that undergo clonal expansion in Barrett′s metaplastic epithelium. Cancer Res, 2001, 61: 8284-8289.

19 Kawakami K, Brabender J, Lord RV, et al. Hypermethylated APC DNA in plasma and prognosis of patients with esophageal adenocarcinoma. J Natl Cancer Inst, 2000, 92: 1805-1811.

20 黃瀟, 戴益民. 食管癌早期診斷的分子生物學(xué)標(biāo)志物. 世界華人消化雜志, 2004, 12: 1168-1171.

21 ASGE Standards of Practice Committee, Evans JA, Early DS, et al. The role of endoscopy in Barrett′s esophagus and other premalignant conditions of the esophagus. Gastrointest Endosc, 2012, 76: 1087-1094.

22 Spechler SJ. Does Barrett′s esophagus regress after surgery (or proton pump inhibitors)？ Dig Dis, 2014, 32: 156-163.

23 Fitzgerald RC, di Pietro M, Ragunath K, et al. British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of Barrett′s oesophagus. Gut, 2014, 63: 7-42.

24 El-Serag HB, Aguirre TV, Davis S, et al. Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett′s esophagus. Am J Gastroenterol, 2004, 99: 1877-1883.

25 Cuzick J, Otto F, Baron JA, et al. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement. Lancet Oncol, 2009, 10: 501-507.

26 Kastelein F, Spaander MC, Biermann K, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and statins have chemopreventative effects in patients with Barrett′s esophagus. Gastroenterology, 2011, 141: 2000-2008.

27 Omloo JM, Lagarde SM, Hulscher JB, et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the mid/distal esophagus: five-year survival of a randomized clinical trial. Ann Surg, 2007, 246: 992-1000.

(本文編輯：周駿)

(收稿日期：2014-12-04)

通信作者：李兆申，Email: zhaoshenli@hotmail.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.002