李嘉琳　黃明君　李　立

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·綜述·

結(jié)直腸癌根治術(shù)預(yù)后影響因素的研究進(jìn)展

李嘉琳黃明君李立

摘要：采用根治術(shù)治療結(jié)直腸癌患者雖然可使預(yù)后得到明顯改善，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍居高不下。此文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)結(jié)直腸癌根治術(shù)預(yù)后的影響因素進(jìn)行研究，包括年齡、性別、腫瘤標(biāo)志物、腫瘤大小、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度、TNM分期、肝轉(zhuǎn)移等。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；根治術(shù)；預(yù)后

作者單位：610041成都，四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院(李嘉琳)；

成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院護(hù)理部(黃明君)，胃腸外科中心(李立)

相較于傳統(tǒng)的切除術(shù)，以根治術(shù)為主的綜合治療方案雖然可使結(jié)直腸癌患者的預(yù)后得到明顯改善，但近年來(lái)結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者5年生存率始終保持在60%～70%，約50%的患者死于局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1]。術(shù)后輔助治療與隨訪的重要性體現(xiàn)在能夠盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)征象，但治愈性手術(shù)后無(wú)選擇的隨訪與實(shí)施帶有不良反應(yīng)的化學(xué)治療都是毫無(wú)意義的，因此本文對(duì)于在結(jié)直腸癌根治術(shù)后對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有重要影響的臨床病理因素的研究進(jìn)展作一綜述，希望為術(shù)后治療隨訪方案的制定提供依據(jù)。

1年齡

目前有關(guān)年齡對(duì)于結(jié)直腸癌的預(yù)后是否有影響的報(bào)道的結(jié)論并不一致[2]。多項(xiàng)研究均顯示中青年患者結(jié)直腸癌根治術(shù)后的預(yù)后情況較老年組差[3-5]，其原因可能在于青年患者的癌細(xì)胞生長(zhǎng)迅速、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早、癥狀不明顯或?qū)εR床癥狀不予重視，確診時(shí)已多為晚期。但也有報(bào)道指出，年齡≥40歲與<40歲的患者相比較，局部復(fù)發(fā)率和5年生存率基本相似[6]，認(rèn)為年齡與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性，這可能與組織學(xué)分型和分化程度有關(guān)，結(jié)直腸癌患者的組織學(xué)分型以腺癌為主，分化程度以高、中分化為主，而年齡<40歲的患者中黏液癌、低分化癌所占比例均高于≥40歲的患者。

有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，年齡≥70歲患者的預(yù)后比<70歲的患者更差[6]，這可能與老年患者年齡大，并發(fā)癥多，并且伴有其他心腦血管病、糖尿病等疾病的發(fā)生率高有關(guān)。

2性別

對(duì)于性別是否為影響結(jié)直腸癌根治術(shù)預(yù)后的獨(dú)立因素，至今仍存在爭(zhēng)議。有研究指出，不同性別對(duì)于預(yù)后影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7-8]。另有研究顯示，女性局部復(fù)發(fā)率明顯高于男性。但也有報(bào)道稱(chēng)，男性患者較女性患者的預(yù)后更差，有研究統(tǒng)計(jì)了103例結(jié)直腸癌患者的預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)女性患者的預(yù)后較好，這可能與男女解剖及生理上的差異有關(guān)[9]，這一現(xiàn)象在直腸癌患者中更加明顯。在結(jié)腸癌患者中，女性患者的10年生存率略高于男性，不過(guò)女性結(jié)腸癌更易發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移。目前根據(jù)性別來(lái)判斷預(yù)后情況的依據(jù)還比較缺乏。

3腫瘤標(biāo)志物

除了癌胚抗原(CEA)、癌相關(guān)糖抗原(CA19-9、CA72-4)等較為熟知的結(jié)直腸癌標(biāo)志物外，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞角蛋白-20(CK-20)、FAP(一種相對(duì)分子質(zhì)量為97 000的細(xì)胞表面糖蛋白)等作為疑似腫瘤住院患者實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)的標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌輔助診斷中具有較高價(jià)值，對(duì)根治術(shù)的預(yù)后效果有一定影響。

術(shù)前血清CEA和CA19-9是結(jié)直腸癌較常見(jiàn)的血清腫瘤標(biāo)志物，其判斷預(yù)后的價(jià)值已被廣泛證實(shí)[10-11]。而CA19-9的敏感度和特異度均低于CEA。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌根治術(shù)前CA19-9水平高的患者其長(zhǎng)期預(yù)后往往不良[12]。Dong等[13]的研究指出，高水平的CA19-9可能與結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。 但是由于單項(xiàng)檢測(cè)CA19-9或CEA的非特異性往往會(huì)造成假陽(yáng)性結(jié)果，從而給臨床確診帶來(lái)困難，因此，聯(lián)合運(yùn)用腫瘤標(biāo)志物對(duì)預(yù)后的評(píng)估將更為有效[14]。黃勤等[15]的研究結(jié)果顯示，患者手術(shù)前后CA19-9和CEA的表達(dá)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組和術(shù)后化學(xué)治療組，表明聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于患者的臨床診斷具有重要意義，其靈敏度和準(zhǔn)確度要優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)，這對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌，提早制定治療措施以及對(duì)疾病治療后病情的評(píng)估可起到積極作用。

馮保恒等[16]認(rèn)為，血清CK-20含量對(duì)于結(jié)直腸癌手術(shù)預(yù)后的評(píng)定具有較高的臨床價(jià)值。該研究發(fā)現(xiàn)血清CK-20的含量與術(shù)后1、2、3年的生存率呈負(fù)相關(guān)，血清CK-20陰性患者術(shù)后的3年生存率要顯著高于血清CK-20陽(yáng)性患者。

近期研究指出，F(xiàn)AP通路在上皮性惡性腫瘤的侵襲、血管生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著作用[17]。王巖等[18]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP在腫瘤間質(zhì)中的半定量計(jì)數(shù)、表達(dá)濃度與結(jié)直腸癌腫瘤分期呈正相關(guān)，檢測(cè)FAP的表達(dá)將有助于臨床評(píng)估結(jié)直腸癌患者的病情及判斷預(yù)后。

4病理相關(guān)因素

4.1腫瘤大小

腫瘤大小一直被認(rèn)為是判斷預(yù)后的重要因素之一，大部分研究試圖尋找一個(gè)臨界點(diǎn)以作為判斷預(yù)后的分界線。一般認(rèn)為腫瘤直徑越大，生長(zhǎng)期則可能越長(zhǎng)，浸潤(rùn)則越深，浸潤(rùn)淋巴組織的機(jī)會(huì)也隨之提高。有研究運(yùn)用Kaplan-Meier方法對(duì)186例結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示腫塊>5 cm的患者5年生存率明顯低于腫塊≤5 cm的患者[19]。以往的研究提示，腫瘤大小與預(yù)后的關(guān)系在結(jié)腸癌以及直腸癌中有顯著的不同[20]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直腸癌經(jīng)肛門(mén)局部切除的T1期患者，腫瘤大小是其獨(dú)立的預(yù)后因素之一[21]。翟志偉等[22]的研究同樣以5 cm為臨界值，經(jīng)單因素和多因素分析指出，腫瘤大小是患者獨(dú)立的預(yù)后因素之一，但分層預(yù)后分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TNM分期為Ⅱ期結(jié)腸癌的腫瘤大小與預(yù)后無(wú)關(guān)，對(duì)于Ⅲ期結(jié)腸癌患者來(lái)說(shuō)，腫瘤大小以5 cm分界則是其獨(dú)立的預(yù)后因素之一。因此，腫瘤大小與結(jié)腸癌預(yù)后的關(guān)系需結(jié)合不同的TNM分期來(lái)進(jìn)行判斷。

4.2腫瘤分化程度

研究表明，腫瘤分化越差，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率越高[23]。Kaiser等[24]對(duì)965例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病例進(jìn)行分析，認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移有隨著分化程度減低而增加的趨勢(shì)。Luis等[25]對(duì)124例淋巴結(jié)陰性的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行平均為期11.7年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，中分化和低分化術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度分別是高分化者的2.1倍和8.9倍。這可能是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞分化程度越差，其生長(zhǎng)潛能越強(qiáng)、分裂越迅速，越容易向結(jié)腸周?chē)M織、毛細(xì)血管、淋巴管侵襲和轉(zhuǎn)移，越難達(dá)到真正的根治。

4.3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度

雖然目前大部分對(duì)于結(jié)直腸癌分期的研究尚停留在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)上，一般認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)越小，則5年無(wú)病生存率和總存活率越高，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度(LNR)這一概念已經(jīng)引起越來(lái)越廣泛的關(guān)注[26]。LNR是指淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)與淋巴結(jié)檢出總數(shù)的比值。與傳統(tǒng)、單一的以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)來(lái)評(píng)估預(yù)后相比較，LNR可以很好地避免由患者個(gè)體差異造成的影響，在判斷預(yù)后方面更具有優(yōu)勢(shì)和臨床意義[27]。研究表明，LNR與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，隨著LNR的降低，患者的預(yù)后得到明顯改善[28-29]。有研究指出，LNR不僅與預(yù)后相關(guān)，其更是結(jié)直腸癌術(shù)后5年總生存率的獨(dú)立相關(guān)因素之一[30]。

5TNM分期

目前研究認(rèn)為由美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)指定的TNM分期系統(tǒng)是影響患者預(yù)后最重要的獨(dú)立因素之一，隨著版本的修訂現(xiàn)已基本可以對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的預(yù)后進(jìn)行較為準(zhǔn)確的評(píng)估。以第5版結(jié)直腸癌分期為標(biāo)準(zhǔn)分析Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的5年生存率分別為93@.2%、82.5%、59.5%和8.1%。2002年結(jié)直腸癌TNM分期第6版發(fā)布，與第5版相比較最大的變化在于其依據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度和受累淋巴結(jié)數(shù)目將Ⅱ、Ⅲ期進(jìn)一步細(xì)分成ⅡA、ⅡB期以及ⅢA、ⅢB、ⅢC期。O′Connell等[31]應(yīng)用第6版分期法，對(duì)美國(guó)SEER(Surveillance Epidemiology and End Results)數(shù)據(jù)庫(kù)中1991年至2000年共119 393例結(jié)腸癌患者的生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示各期結(jié)腸癌5年生存率分別為Ⅰ期93.2%、ⅡA期84@.7%、ⅡB期72.2%、ⅢA期83.4%、ⅢB期64@.1%、 ⅢC期44.3%、Ⅳ期8.1%。2010年1月更新的第7版雖在分期上有細(xì)微變化，但總體結(jié)果不變[32]，國(guó)內(nèi)慕星等[7]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。

6肝轉(zhuǎn)移

肝臟是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的重要部位，這是由結(jié)直腸門(mén)靜脈血回流的解剖學(xué)特點(diǎn)決定的。研究表明，肝轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的主要原因之一，原發(fā)病灶切除后3年內(nèi)仍有較高的肝轉(zhuǎn)移率[33]。因肝轉(zhuǎn)移發(fā)病隱匿，手術(shù)切除機(jī)會(huì)小，患者平均生存時(shí)間短，生存率低下[34]。國(guó)外一項(xiàng)Meta分析對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移因素進(jìn)行了總結(jié)，主要有術(shù)前CEA值、肝轉(zhuǎn)移灶的大小、肝轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、肝轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)瘤間期長(zhǎng)短、原發(fā)灶分期、肝轉(zhuǎn)移灶的治療方式等。Arru等[35]的研究顯示，若肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前CEA≥200 ng/mL，則預(yù)后較差。周志偉等[36]的研究表明，肝轉(zhuǎn)移灶≤5 cm的患者其1、3、5年生存率均高于轉(zhuǎn)移灶>5 cm的患者。Laurent等[37]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，數(shù)目≤3個(gè)的患者術(shù)后5年生存率為41%，而數(shù)目>3個(gè)的患者術(shù)后5年生存率僅為10%。

綜上所述，結(jié)直腸癌根治術(shù)的預(yù)后效果受多方面因素的影響，本文討論的只是目前國(guó)內(nèi)外研究中較為有代表性的，還有很多潛在的因素有待證實(shí)。希望在未來(lái)的結(jié)直腸癌根治術(shù)中，可以結(jié)合相關(guān)影響因素制定出更為全面的治療方案。

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(本文編輯：周駿)

(收稿日期：2015-04-20)

通信作者：李立，Email: drlili116@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.011