曾　靜　范建高

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·綜述·

非酒精性脂肪性肝病對(duì)慢性腎病發(fā)生發(fā)展的潛在影響

曾靜范建高

摘要：隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，與代謝綜合征密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已逐漸成為全球諸多國(guó)家慢性肝病的主要原因之一。慢性腎病(CKD)同樣是一個(gè)全球性的公共健康問(wèn)題，在CKD患病率逐年增長(zhǎng)的同時(shí)，高住院率不僅增加了社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，因此及早發(fā)現(xiàn)CKD的潛在危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。越來(lái)越多的研究提示，NAFLD和CKD之間存在一定的聯(lián)系。胰島素抵抗、脂聯(lián)素減少、系統(tǒng)性輕度炎性反應(yīng)以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活可能是兩者的共同發(fā)病機(jī)制，并且NAFLD可能是CKD發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝?。宦阅I?。晃ｋU(xiǎn)因素；代謝綜合征；胰島素抵抗

作者單位：200092上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科上海市兒童消化與營(yíng)養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

與肥胖和糖尿病密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前歐美發(fā)達(dá)國(guó)家肝臟疾病的首要原因。近年來(lái)，隨著中國(guó)人民生活水平的提高以及伴隨而來(lái)的西方化飲食及久坐少動(dòng)的生活方式，NAFLD的發(fā)病率不斷升高，并已取代乙型肝炎成為中國(guó)第一大慢性肝病。慢性腎病(CKD)同樣是包括中國(guó)在內(nèi)的全球性公共健康問(wèn)題之一，CKD逐年增長(zhǎng)的患病率及其對(duì)社會(huì)產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使得及早發(fā)現(xiàn)CKD的潛在危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究提示NAFLD與CKD兩者之間存在一定的聯(lián)系。本文對(duì)NAFLD與CKD之間的相互關(guān)系作一綜述，重點(diǎn)探討了NAFLD對(duì)CKD發(fā)生發(fā)展的潛在影響及其可能的發(fā)病機(jī)制。

1NAFLD和CKD的流行病學(xué)概況

NAFLD是由Ludwig等[1]在1980年首次報(bào)道的一類特殊類型的慢性肝病，它是一類以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鳎懦凭捌渌鞔_的肝損傷因素影響的臨床病理綜合征。NAFLD起病隱匿，疾病譜包括單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化以及肝硬化。NAFLD的患病率在西方發(fā)達(dá)國(guó)家高達(dá)20%～30%，已成為慢性肝病的首要原因[2]，在肥胖或2型糖尿病(T2DM)患者中，NAFLD的患病率更是高達(dá)70%～90%[3]。不可忽視的是，NAFLD在普通兒童中也有3%左右的發(fā)病率，在超重和肥胖兒童中的患病率可達(dá)12%～80%[4]。中國(guó)NAFLD的發(fā)病率也逐年升高，上海和廣東城市人口NAFLD患病率達(dá)到15%[5]。

CKD是指由各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，病程通常>3個(gè)月，臨床主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低，部分患者有尿白蛋白增加以及影像學(xué)檢查異常。據(jù)2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究分析結(jié)果顯示，CKD已升至全球疾病死亡原因的第18位[6]。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家有接近4%～13%的成人CKD患者[7]，美國(guó)目前接受腎臟替代治療的人口超過(guò)40萬(wàn)，而到2030年可能增加至220萬(wàn)[8]。Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)CKD在中國(guó)的患病率達(dá)到了10.8%。CKD的患病率近年來(lái)呈持續(xù)上升趨勢(shì)[10]，伴隨的高住院率不僅增加了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。但公眾仍然極度缺乏對(duì)CKD的警覺(jué)性，美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查報(bào)告(NHANES Ⅲ)[11]指出，CKD Ⅲ期的患者僅8.2%意識(shí)到自身的疾病情況。CKD已成為一個(gè)全球性的公共健康問(wèn)題，及早發(fā)現(xiàn)與CKD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的潛在危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。

2NAFLD與CKD之間的聯(lián)系

在過(guò)去的10年中，國(guó)內(nèi)外許多研究提示，NAFLD與CKD兩者之間可能存在一定的聯(lián)系，NAFLD甚至可能是導(dǎo)致CKD發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

2.1橫斷面研究

隨著聚焦NAFLD和CKD的研究越來(lái)越多，幾個(gè)較大樣本量的橫斷面研究指出，NAFLD個(gè)體中CKD的患病率顯著升高。在這些研究中NAFLD患者的CKD患病率為21%～54%，而無(wú)NAFLD者的CKD患病率為3.7%～24.2%[12-14,20-23]。

2010年，Targher等[12]在對(duì)202例1型糖尿病(T1DM)患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，并發(fā)NAFLD的T1DM患者的CKD患病率顯著增加。Hwang等[13]對(duì)1 361例糖耐量異常(即前驅(qū)糖尿病或者新近診斷的糖尿病)的患者進(jìn)行常規(guī)篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD與CKD患病率的增加獨(dú)立相關(guān)。Targher等[14]在2012年再次研究了343例T1DM患者，發(fā)現(xiàn)在對(duì)傳統(tǒng)的CKD危險(xiǎn)因素(包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病、吸煙以及高脂血癥等)進(jìn)行校正后，NAFLD仍然顯示與CKD顯著相關(guān)。對(duì)2002年至2011年美國(guó)器官共享網(wǎng)絡(luò)(UNOS)的數(shù)據(jù)分析顯示，NASH相關(guān)肝硬化逐漸成為了進(jìn)行肝腎聯(lián)合移植的臨床指征[15]。Allen等[16]更是發(fā)現(xiàn)相較于其他損肝因素，NAFLD導(dǎo)致的肝硬化是CKD發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素之一。Houlihan等[17]的報(bào)道也同樣指出相較于其他病因的肝硬化，NASH相關(guān)肝硬化在肝移植后會(huì)在更短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腎功能障礙。

值得注意的是，Sirota等[18]通過(guò)對(duì)1988年至1995年NHANES的11 469名志愿者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)超聲診斷的NAFLD與CKD的發(fā)生之間并不相關(guān)。Manco等[19]通過(guò)對(duì)80例肝活檢證實(shí)的NASH兒童以及59位健康兒童進(jìn)行研究，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)腎功能標(biāo)志物與NASH患病率之間無(wú)明顯聯(lián)系。

近年來(lái)，陸續(xù)有探討中國(guó)人群NAFLD與CKD相關(guān)聯(lián)系的回顧性研究報(bào)道。Li等[20]對(duì)中國(guó)社區(qū)1 412例無(wú)糖尿病的NAFLD患者及相應(yīng)的對(duì)照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示NAFLD患者的CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。劉向陽(yáng)等[21]在對(duì)300例T2DM患者的回顧性研究中也得到了類似的結(jié)果，指出NAFLD是T2DM患者發(fā)生CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。商慧鮮等[22]通過(guò)研究466例T2DM患者的超聲表現(xiàn)、24 h尿微量白蛋白排泄率以及相應(yīng)的生物化學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，NAFLD是T2DM患者發(fā)生腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。林胡等[23]對(duì)386例肥胖兒童的研究顯示，NAFLD特別是合并代謝綜合征者存在著早期的腎功能損傷，肥胖兒童NAFLD的出現(xiàn)可能預(yù)示著早期腎功能損傷及CKD的高發(fā)。

2.2前瞻性研究

近年來(lái)陸續(xù)出現(xiàn)了一些評(píng)估NAFLD和CKD相關(guān)性的前瞻性研究，雖然各個(gè)研究之間的隨訪時(shí)間存在明顯的異質(zhì)性(2.5～19年)，但是這些研究在最開(kāi)始選擇入組標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即明確排除了臨床上出現(xiàn)異常的GFR和尿白蛋白/肌酐的患者，使得最終得出的結(jié)論具有說(shuō)服力[24-26]。Targher等[26]對(duì)1@ 760例T2DM患者隨訪6.5年，經(jīng)過(guò)對(duì)大量的混雜因素進(jìn)行校正發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中NAFLD患病率與CKD發(fā)病率增加顯著相關(guān)，提示NAFLD是CKD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

迄今為止，肝活檢仍然是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)傷以及偶爾可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥等缺點(diǎn)，無(wú)法在流行病學(xué)中常規(guī)應(yīng)用?，F(xiàn)有的NAFLD與CKD的研究?jī)H少部分使用肝活檢作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]，大部分研究都采用了無(wú)創(chuàng)方法以診斷NAFLD，包括超聲[12-14,18,20,25-26]和肝酶[27-28]。超聲對(duì)NAFLD診斷的敏感度僅在肝脂肪變>33%時(shí)才較高(93%～100%)，而肝酶在接近半數(shù)的NAFLD患者中均處于正常水平。因此，診斷方法造成的結(jié)果偏倚不可忽略。最近有研究顯示，由FibroScan測(cè)得的受控衰減參數(shù)在定量肝臟脂肪含量上具有較高的敏感度和特異度，有望被應(yīng)用于NAFLD與CKD相關(guān)性的動(dòng)態(tài)隨訪研究[29-30]?？傊蟛糠盅芯拷Y(jié)果提示NAFLD在CKD的發(fā)生發(fā)展中具有顯著作用，未來(lái)還需大樣本前瞻性研究進(jìn)一步探討及驗(yàn)證早期診斷和干預(yù)NAFLD在預(yù)防CKD發(fā)病中的作用。

3NAFLD與CKD相互聯(lián)系的可能機(jī)制

NAFLD是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)，胰島素抵抗(IR)是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[31]，NAFLD特別是NASH患者可進(jìn)展至肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，從而導(dǎo)致肝病殘疾和死亡。合并代謝綜合征的NAFLD更有可能是NASH，而合并糖尿病的NASH更容易并發(fā)肝硬化和肝細(xì)胞癌[3]。對(duì)于CKD患者來(lái)說(shuō)，IR和代謝綜合征同樣是其發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。Johns等[32]在對(duì)574例非糖尿病患者進(jìn)行橫斷面研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者平均腎小球?yàn)V過(guò)率估測(cè)值(eGFR)顯著降低。Ferraro等[33]對(duì)3 757例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征與CKD的發(fā)生有著直接聯(lián)系。目前NAFLD促進(jìn)CKD發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制仍然未知，從發(fā)病機(jī)制上來(lái)說(shuō)，NAFLD的疾病狀態(tài)可能進(jìn)一步促進(jìn)了糖脂代謝紊亂的發(fā)生，伴隨其中的IR、系統(tǒng)性低度炎性反應(yīng)以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活等形成了肝臟和腎臟疾病之間的內(nèi)在聯(lián)系，使NAFLD與CKD相互作用，最終促進(jìn)CKD的進(jìn)展。

3.1IR與脂聯(lián)素

胰島素的作用是使游離脂肪酸(FFA)酯化并將三酰甘油儲(chǔ)存在脂肪組織中，IR的出現(xiàn)已被認(rèn)為是NAFLD病理生理的標(biāo)志物，接近95%的NAFLD患者都存在IR，主要表現(xiàn)為對(duì)葡萄糖的處理能力下降，對(duì)脂解的抑制減少以及增加了肝內(nèi)FFA的合成。FFA在IR出現(xiàn)的情況下會(huì)不恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)入非脂肪組織，如肝臟和腎臟。與此同時(shí)，IR的作用使NAFLD患者的脂聯(lián)素水平降低。脂聯(lián)素是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為30 000的脂肪組織特異性分泌的細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)腎臟中脂肪分布以及腎小球的功能。降低的脂聯(lián)素水平可直接導(dǎo)致肝臟脂肪堆積，同時(shí)使機(jī)體對(duì)炎性反應(yīng)的抑制、體質(zhì)量調(diào)節(jié)及FFA的氧化作用減弱，而且Tsioufis等[34]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素減少與白蛋白尿的發(fā)生以及腎臟功能受損顯著相關(guān)。NASH時(shí)患者的慢性肝臟炎性反應(yīng)可導(dǎo)致IR加重、促炎性因子的釋放和全身性的高胰島素血癥，脂聯(lián)素的減少可進(jìn)一步介導(dǎo)炎性反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化，這可能是NAFLD引起早期腎功能損傷的主要原因之一[35-36]，并最終誘導(dǎo)了CKD的發(fā)生和發(fā)展。

3.2炎性反應(yīng)狀態(tài)

NAFLD是一種促進(jìn)炎性反應(yīng)進(jìn)展的疾病狀態(tài)，相較于無(wú)脂肪肝的患者，NAFLD患者的多種血清促炎因子以及促凝血因子水平顯著升高。因此，NAFLD/NASH患者的慢性肝臟炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致并加重脂質(zhì)代謝紊亂、炎性反應(yīng)進(jìn)展、氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。當(dāng)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，肝細(xì)胞能量代謝障礙時(shí)，激活了核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路及氨基末端激酶信號(hào)通路。NF-κB是一個(gè)重要的炎性轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)引起全身炎性免疫紊亂進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激和炎性細(xì)胞激活，并釋放大量炎性因子，其中包括白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子、胎球蛋白-A、5-腺苷酸活化蛋白激酶等[37-38]，最終引發(fā)的慢性炎性反應(yīng)及高凝狀態(tài)均在CKD發(fā)生過(guò)程中起到重要作用[39]。因此，NAFLD和CKD之間相互聯(lián)系的可能機(jī)制在于炎性介質(zhì)的釋放及氧化應(yīng)激的形成，NAFLD患者中持續(xù)的炎性反應(yīng)狀態(tài)可能是促進(jìn)CKD發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。

3.3腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

有研究提示，NAFLD患者不僅存在肝臟脂肪堆積，同時(shí)腎內(nèi)脂肪及細(xì)胞外基質(zhì)積聚導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)受到一定的壓迫，進(jìn)而激活RAS，血管緊張素Ⅱ和下游的醛固酮異常增多，尿鈉重吸收增加，臨床上出現(xiàn)水鈉潴留，血壓升高[40]。部分肥胖患者早期并不出現(xiàn)任何臨床癥狀，此時(shí)腎小球可能已出現(xiàn)代償工作，隨著腎內(nèi)毛細(xì)血管壓力的持續(xù)增加，最終引起腎小球細(xì)胞增殖、基質(zhì)積聚及腎小管硬化，進(jìn)而出現(xiàn)腎功能受損。羅曉英等[41]通過(guò)研究350例住院及體檢患者，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者RAS的激活明顯增強(qiáng)。因此，NAFLD患者血液中過(guò)高的FFA異常進(jìn)入腎臟引發(fā)的RAS激活，參與腎功能受損和CKD的發(fā)病，可能是NAFLD影響CKD發(fā)生發(fā)展的原因之一。

4小結(jié)與展望

NAFLD和CKD分別是肝臟和腎臟出現(xiàn)代謝障礙的一類疾病，越來(lái)越多的研究顯示CKD患者中NAFLD患病率較高，而NAFLD患者中CKD的發(fā)病率增加，兩者之間存在一定的聯(lián)系，NAFLD可能是CKD發(fā)生發(fā)展中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。而IR、脂聯(lián)素減少、炎性反應(yīng)狀態(tài)以及RAS的激活可能是兩者的共同發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)階段國(guó)外對(duì)于NAFLD及CKD的相關(guān)性研究多數(shù)仍局限在較大樣本量的回顧性研究，研究結(jié)果對(duì)于臨床上進(jìn)行疾病的早期識(shí)別及預(yù)防的幫助甚少，而國(guó)內(nèi)對(duì)此方面的研究更是非常有限。未來(lái)還需要大樣本量的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步闡明NAFLD與CKD之間的因果關(guān)系，比較不同人群NAFLD對(duì)CKD發(fā)生發(fā)展的影響，同時(shí)需要進(jìn)一步明確CKD發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)是否隨著NAFLD患者的病程進(jìn)展而顯著增加。兒童中的NAFLD患者同樣需要得到未來(lái)研究的關(guān)注，現(xiàn)階段少量的研究顯示兒童時(shí)期NAFLD引起的腎臟損傷可能是成人發(fā)生CKD的潛在危險(xiǎn)因素，提示全面評(píng)估兒童中的NAFLD患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)大小可以實(shí)現(xiàn)對(duì)患兒成年后發(fā)生CKD的有效預(yù)防。目前NAFLD的診療指南中并沒(méi)有任何篩查CKD的推薦檢查[42]，所以在臨床醫(yī)生管理NAFLD患者的同時(shí)，早期通過(guò)eGFR或尿常規(guī)等指標(biāo)發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的腎功能受損，及早進(jìn)行NAFLD患者的用藥調(diào)整，對(duì)延緩腎病的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量有著重要的意義。

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(本文編輯：周駿)

(收稿日期：2015-03-10)

通信作者：范建高，Email: fanjiangao@gmail.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.007