陳　斌　田德安　廖家智

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·綜述·

糞鈣衛(wèi)蛋白在炎癥性腸病診斷和管理方面的研究進展

陳斌田德安廖家智

摘要：鈣衛(wèi)蛋白是新發(fā)現(xiàn)的中性粒細胞來源的具有多種機體保護功能的鈣結(jié)合蛋白，機體存在炎性反應時其含量會明顯增加。炎癥性腸病(IBD)是一組慢性非特異性炎性疾病，在中國發(fā)病率逐年升高。近年來研究表明，糞鈣衛(wèi)蛋白可間接反映中性粒細胞在腸道中的遷移，作為非侵入性的炎性標志物，它對IBD的診斷、治療及隨訪等具有重要意義。該文就這些方面的研究進展作一綜述。

關鍵詞：糞鈣衛(wèi)蛋白；炎癥性腸??；診斷；疾病管理

作者單位：430030武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院消化內(nèi)科

鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin)是具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎等重要功能的鈣結(jié)合蛋白，由Fagerhol等在1980年首先從中性粒細胞中分離出來，其由相對分子量為36 000的鈣結(jié)合異三聚體組成，具有顯著耐熱和耐蛋白水解的特性，常溫下可保存7 d而不被細菌和各種酶類降解[1-2]。鈣衛(wèi)蛋白主要來源于中性粒細胞，炎性反應中其濃度隨著中性粒細胞增加而急劇升高[3]。人類糞便中鈣衛(wèi)蛋白濃度大約是血漿中的6倍，且無明顯性別差異[2]。

炎癥性腸病(IBD)的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。目前認為IBD是由遺傳、環(huán)境、免疫及感染等多種因素所致的腸道黏膜慢性炎性反應。隨著人們生活方式改變以及相關診療技術提高，在中國IBD發(fā)病率呈明顯上升趨勢[4]。IBD具有慢性、反復發(fā)作的臨床特點，臨床上應早期篩查、確診疾病，并準確地評估疾病狀態(tài)，制定個性化治療方案，以改善預后。血常規(guī)、紅細胞沉降率(ESR)、白蛋白等雖有助于判斷疾病活動度，但缺乏器官組織特異性[5]。

研究發(fā)現(xiàn)，患者腸道存在炎性反應時，予靜脈注射111@銦標記的白細胞(中性粒細胞為主)，首先在炎性反應區(qū)域集聚，然后遷移至腸道后隨糞便排出，糞便中111@銦標記的白細胞含量與腸道炎性反應程度密切相關[6]。研究顯示，鈣衛(wèi)蛋白主要來源于更新的中性粒細胞，故糞鈣衛(wèi)蛋白(FC)可間接反映中性粒細胞在腸道的遷移，其含量與糞便中排泄出的111@銦標記白細胞數(shù)量呈正相關，為理想的替代選擇[3,7-8]。研究表明，F(xiàn)C對IBD的診斷及鑒別診斷、炎性反應活動度的評估、治療與隨訪、疾病復發(fā)及手術預后的預測等具有重要指導意義。

1FC與IBD診斷及鑒別診斷

由于FC濃度在腸道發(fā)生急性炎性反應時急劇升高，故其對鑒別器質(zhì)性與功能性胃腸疾病具有重要意義。Tibble等[9]研究以腹痛、腹瀉為主要腹部癥狀的患者，發(fā)現(xiàn)將FC臨界值設為10 mg/L(即50 μg/g)時，診斷器質(zhì)性腸道疾病的敏感度和特異度分別為89%和79%，具有重要鑒別價值。Diamanti等[10]對疑診為IBD患兒的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C濃度為100 μg/g時，敏感度和特異度可分別達到100%和68%；若將臨界值提高到160 μg/g，能得到更佳診斷結(jié)果(敏感度和特異度分別是100%和80%)。近年一項Meta分析也顯示，在患兒中FC的敏感度和特異度分別為97.8%和68.2%[11]。需要注意的是，雖然FC具有較高的敏感度和特異度，但并不能因此忽略內(nèi)鏡檢查和組織活檢的重要性。van Rheenen等[12]分析相關文獻發(fā)現(xiàn)，在成人中FC診斷IBD的敏感度和特異度分別為93%和96%；兒童和青少年的診斷敏感度基本與成人持平，但特異度較低，僅為76%；FC能有效篩選陽性患者，使內(nèi)鏡檢查數(shù)量降低67%。因此，當臨床上患者的癥狀不典型且難以與腸易激綜合征(IBS)區(qū)分時，測定FC濃度是一種便捷有效的篩選手段，可避免非必需的內(nèi)鏡檢查。

2FC與IBD活動度

臨床上常依據(jù)患者癥狀、體征、實驗室檢查和內(nèi)鏡等評估IBD的疾病活動度，但相對缺乏足夠的特異度和客觀性，而FC則能彌補上述缺陷。研究表明，F(xiàn)C能較好地評估IBD的炎性反應活動度[13]。Canani等[14]對IBD患兒的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C具有良好辨別黏膜活動性炎性反應的能力，敏感度和特異度分別為94%和64%，其濃度與黏膜炎性反應的組織學分級顯著相關(r=0.655)。Sipponen等[15]的研究表明，F(xiàn)C與CD內(nèi)鏡嚴重度指數(shù)(CDEIS)顯著相關(r=0.729，P<0.001)；將FC臨界值設定為200@ μg/g時，預測內(nèi)鏡下活動性疾病(CDEIS≥3)的敏感度和特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為70%和92%、94%和61%；而與其對照的血清C反應蛋白(CRP)≥5 mg/L時，特異度和陽性預測值基本與FC持平，但敏感度和陰性預測值均僅有48%。其后兩項研究表明，F(xiàn)C濃度與單純CD內(nèi)鏡下評分及UC內(nèi)鏡下嚴重度指數(shù)(UCEIS)均顯著相關(r分別為0.75、0.821)；同時證明FC是唯一能辨別CD和UC疾病活動性程度的炎性標志物[16-17]。FC因其出色的敏感度和特異度在評估IBD的疾病活動度方面較其他生化指標具有更加重要的價值，故可將FC納入現(xiàn)行的IBD炎性反應活動度評分系統(tǒng)，以提高評分系統(tǒng)的可信度。

3FC與IBD治療應答

研究表明，黏膜愈合(MH)提示疾病能得到持久緩解，降低IBD的外科手術率，明顯改善疾病預后[18]。但MH作為IBD治療終點有其局限性：首先，MH是指內(nèi)鏡下宏觀黏膜愈合，還是組織學上的愈合，還是兩者均要求達到，至今尚無公認的定義；其次，反復內(nèi)鏡檢查創(chuàng)傷較大，患者依從性差，治療終點難以評估[19]。既然FC與IBD的疾病活動度顯著相關，用FC來評估是否達到MH，就可以避免不必要的內(nèi)鏡復查。Sipponen等[20]隨訪15例用腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑治療的CD患者，測定其內(nèi)鏡檢查時、治療第2周和第8周的FC水平，發(fā)現(xiàn)治療應答者的FC濃度顯著降低，中位值從1 173 μg/g降至130@ μg/g(P=0.001)；達到內(nèi)鏡緩解(CDEIS<3)者的FC濃度可恢復到正常，中位值由1 891 μg/g降至27@ μg/g。Wagner等[21]進一步研究38例IBD患者(UC 27例，CD 11例)時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C為正常值時，預測完全緩解者高達100%。De Vos等[22]深入分析用英夫利西單抗治療活動性UC，發(fā)現(xiàn)達到內(nèi)鏡下緩解者的FC水平下降速度快于未緩解者(β=0.7)。Ho等[23]在研究爆發(fā)型UC的治療預后時，發(fā)現(xiàn)高水平FC不僅預示需要結(jié)腸切除治療，還提示激素和英夫利西單抗可能會誘導緩解失敗?？傊?，在治療IBD過程中，F(xiàn)C能較可靠地預測臨床治療效果，可根據(jù)其濃度變化來調(diào)整方案。

4FC與IBD復發(fā)

IBD慢性、易復發(fā)的臨床特征要求盡可能長時間維持緩解，減少炎性反應復發(fā)，提高患者生活質(zhì)量，因此尋找敏感的生化指標以盡早提示IBD復發(fā)顯得尤為重要。研究表明，測定FC濃度能較好地預測近期IBD復發(fā)。Tibble等[8]最早發(fā)現(xiàn)UC和CD復發(fā)患者的FC濃度中位值分別為123 mg/L(615 μg/g)和122 mg/L(610 μg/g)，未復發(fā)者FC濃度低于10 mg/L(50 μg/g)，將FC臨界值設定為50 mg/L(即250 μg/g)時，預測IBD復發(fā)的敏感度和特異度分別達到90%和83%。近年的研究表明，F(xiàn)C預測短期內(nèi)疾病復發(fā)的可靠性較高，但各項研究設定的FC臨界值不一致，從50～400 μg/g均有報道[24]。針對研究結(jié)果的差異，Mao等[25]近年完成了一項Meta分析，該分析共納入6項研究672例患者(318例UC，354例CD)，結(jié)果表明FC預測UC和CD近期復發(fā)的能力基本一致，敏感度為77%和75%，特異度為71%和71%，診斷比值比為7.70和6.5；雖缺乏足夠的小腸CD研究數(shù)據(jù)，但該研究發(fā)現(xiàn)，與納入的全部CD病例比較，F(xiàn)C預測結(jié)腸CD(包括回結(jié)腸CD)短期內(nèi)復發(fā)的能力要略強一些。FC比臨床上常用的生化指標(如ESR、CRP)能更好地預測疾病復發(fā)，動態(tài)追蹤其濃度變化對于誘導緩解后的鞏固治療具有重要的指導意義。

5FC與IBD的手術預后

CD患者的手術率甚至二次手術率較高，且相當一部分患者術后臨床復發(fā)率及內(nèi)鏡下復發(fā)率較高。Orlando等[26]隨訪了50例無癥狀CD回盲部切除患者，發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)有19例出現(xiàn)內(nèi)鏡下復發(fā)；用5個不同的FC濃度預測術后復發(fā)，當FC>200@ μg/g時，敏感度和特異度最佳(63%和75%)。Yamamoto等[27]對CD術后臨床復發(fā)者進行前瞻性研究，結(jié)果表明當FC>170 μg/g時，預測臨床復發(fā)的敏感度和特異度可達83%和93%。臨床上CD復發(fā)的癥狀不典型，與手術本身可能遺留的軀體不適感難以辨別。研究表明，F(xiàn)C較CRP、CD活動指數(shù)(CDAI)等能更可靠預測CD術后短期的內(nèi)鏡下復發(fā)，降低術后結(jié)腸鏡復查率，對術后藥物治療和隨訪有重要的價值[28]。

6總結(jié)與展望

FC可用于腸道器質(zhì)性疾病的篩查，有助于IBD與IBS的鑒別診斷；能可靠評估IBD活動度，有助于提高現(xiàn)行評分體系的可信度；能較好地預測疾病藥物治療的應答效果，有助于調(diào)整方案以達到最大限度的緩解；能較早提示疾病復發(fā)，有助于緩解期鞏固治療，正確評估和管理疾病，減少疾病復發(fā)，提高患者生活質(zhì)量；能評估IBD手術的預后，對術后藥物治療和隨訪有重要的參考價值。當前需要設計統(tǒng)一的研究方案，進行大樣本的多中心臨床研究，確立相應臨床標準，使之盡快應用于臨床。

參考文獻

1Fagerhol MK. Calprotectin, a faecal marker of organic gastrointestinal abnormality. Lancet, 2000, 356: 1783-1784.

2Roseth AG, Fagerhol MK, Aadland E, et al. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces. A methodologic study. Scand J Gastroenterol, 1992, 27: 793-798.

3Johne B, Fagerhol MK, Lyberg T, et al. Functional and clinical aspects of the myelomonocyte protein calprotectin. Mol Pathol, 1997, 50: 113-123.

4Wang Y, Ouyang Q, APDW 2004 Chinese IBD working group. Ulcerative colitis in China: retrospective analysis of 3100 hospitalized patients. J Gastroenterol Hepatol, 2007, 22: 1450-1455.

5Rahier JF, Magro F, Abreu C, et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 2014, 8: 443-468.

6Keshavarzian A, Price YE, Peters AM, et al. Specificity of indium-111 granulocyte scanning and fecal excretion measurement in inflammatory bowel disease--an autoradiographic study. Dig Dis Sci, 1985, 30: 1156-1160.

7R?seth AG, Schmidt PN, Fagerhol MK. Correlation between faecal excretion of indium-111-labelled granulocytes and calprotectin, a granulocyte marker protein, in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol, 1999, 34: 50-54.

8Tibble JA, Sigthorsson G, Bridger S, et al. Surrogate markers of intestinal inflammation are predictive of relapse in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2000, 119: 15-22.

9Tibble JA, Sigthorsson G, Foster R, et al. Use of surrogate markers of inflammation and Rome criteria to distinguish organic from nonorganic intestinal disease. Gastroenterology, 2002, 123: 450-460.

10 Diamanti A, Panetta F, Basso MS, et al. Diagnostic work-up of inflammatory bowel disease in children: the role of calprotectin assay. Inflamm Bowel Dis, 2010, 16: 1926-1930.

11 Henderson P, Anderson NH, Wilson DC, et al. The diagnostic accuracy of fecal calprotectin during the investigation of suspected pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol, 2014, 109: 637-645.

12 van Rheenen PF, Van de Vijver E, Fidler V. Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ, 2010, 341: c3369.

13 Lin JF, Chen JM, Zuo JH, et al. Meta-analysis: fecal calprotectin for assessment of inflammatory bowel disease activity. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20: 1407-1415.

14 Canani RB, Terrin G, Rapacciuolo L, et al. Faecal calprotectin as reliable non-invasive marker to assess the severity of mucosal inflammation in children with inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis, 2008, 40: 547-553.

15 Sipponen T, Savilahti E, Kolho KL, et al. Crohn′s disease activity assessed by fecal calprotectin and lactoferrin: correlation with Crohn′s disease activity index and endoscopic findings. Inflamm Bowel Dis, 2008, 14: 40-46.

16 Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A, et al. Fecal calprotectin correlates more closely with the Simple Endoscopic Score for Crohn′s disease (SES-CD) than CRP, blood leukocytes, and the CDAI. Am J Gastroenterol, 2010, 105: 162-169.

17 Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A, et al. Fecal calprotectin more accurately reflects endoscopic activity of ulcerative colitis than the Lichtiger Index, C-reactive protein, platelets, hemoglobin, and blood leukocytes. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19: 332-341.

18 Neurath MF, Travis SP. Mucosal healing in inflammatory bowel diseases: a systematic review. Gut, 2012, 61: 1619-1635.

19 Burri E, Beglinger C. The use of fecal calprotectin as a biomarker in gastrointestinal disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8: 197-210.

20 Sipponen T, Savilahti E, Karkkainen P, et al. Fecal calprotectin, lactoferrin, and endoscopic disease activity in monitoring anti-TNF-alpha therapy for Crohn′s disease. Inflamm Bowel Dis, 2008, 14: 1392-1398.

21 Wagner M, Peterson CG, Stolt I, et al. Fecal eosinophil cationic protein as a marker of active disease and treatment outcome in collagenous colitis: a pilot study. Scand J Gastroenterol, 2011, 46: 849-854.

22 De Vos M, Dewit O, D′Haens G, et al. Fast and sharp decrease in calprotectin predicts remission by infliximab in anti-TNF naive patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis, 2012, 6: 557-562.

23 Ho GT, Lee HM, Brydon G, et al. Fecal calprotectin predicts the clinical course of acute severe ulcerative colitis. Am J Gastroenterol, 2009, 104: 673-678.

24 Burri E, Beglinger C. The use of fecal calprotectin as a biomarker in gastrointestinal disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8: 197-210.

25 Mao R, Xiao YL, Gao X, et al. Fecal calprotectin in predicting relapse of inflammatory bowel diseases: a meta-analysis of prospective. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18: 1894-1899.

26 Orlando A, Modesto I, Castiglione F, et al. The role of calprotectin in predicting endoscopic post-surgical recurrence in asymptomatic Crohn′s disease: a comparison with ultrasound. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2006, 10: 17-22.

27 Yamamoto T, Kotze PG. Is fecal calprotectin useful for monitoring endoscopic disease activity in patients with postoperative Crohn′s disease? J Crohns Colitis, 2013, 7: e712.

28 Wright EK, De Cruz P, Kamm MA, et al. Faecal calprotectin helps determine the need for post-operative colonoscopy in crohn′s disease. prospective longitudinal endoscopic validation. Results from the POCER study. United Eur Gastroenterol J, 2013, 1: A35.

(本文編輯：林磊)

(收稿日期：2015-01-09)

通信作者：廖家智，Email: liaojiazhi@tjh.tjmu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.010