柴 超 夏 爽 沈 文

神經(jīng)退行性疾病腦鐵負荷的MRI測量研究

柴 超 夏 爽*沈 文*

鐵是人體內(nèi)含量最多的金屬元素，在正常功能的神經(jīng)元中起關(guān)鍵作用。鐵缺乏與鐵過載均可導致神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)退行性疾病中的不寧腿綜合征可發(fā)現(xiàn)腦鐵含量的減低，而阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥等疾病發(fā)病過程都伴有鐵過載。了解神經(jīng)退行性疾病腦鐵含量的變化對于早期疾病的診斷及臨床治療具有重要的指導意義。綜述不同神經(jīng)退行性疾病的腦鐵含量的空間變化特點。

腦鐵含量；神經(jīng)退行性疾??；鐵過載；鐵缺乏

Int J Med Radiol，2015，38（3）：220-223；232

鐵是人體含量最多的金屬元素[1]，其在維持正常神經(jīng)元的功能中起重要作用，作為關(guān)鍵的輔助因子參與髓磷脂的合成、氧的運輸、電子的轉(zhuǎn)運及神經(jīng)轉(zhuǎn)運體的生成等代謝過程[2]。鐵代謝的調(diào)節(jié)非常重要，鐵過載與鐵缺乏均可導致神經(jīng)退行性疾病[3]，如帕金森?。≒arkinson’s disease,PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、亨廷頓?。℉untington disease，HD）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）及不寧腿綜合征（restless leg syndrome,RLS）等[4]。不同疾病鐵代謝異常的部位及變化情況存在差異性，關(guān)于鐵代謝異常是神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制還是伴隨現(xiàn)象，這一問題仍處于爭論中。目前，MRI因其對鐵質(zhì)檢測的高敏感性及準確性而廣泛用于各種神經(jīng)退行性疾病腦內(nèi)異常鐵代謝的觀察。本文綜述了腦內(nèi)鐵代謝的異常變化及部位與不同神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系，觀察不同神經(jīng)退行性疾病腦內(nèi)鐵含量變化的特點。

1 腦內(nèi)鐵的存在形式

鐵在人體主要有兩種儲存形式，即血紅素鐵與非血紅素鐵。血紅素鐵是血紅蛋白的主要組成部分，負責氧氣的儲存與運輸。非血紅素鐵則以轉(zhuǎn)運分子（轉(zhuǎn)鐵蛋白）與儲存分子（鐵蛋白與含鐵血黃素）的形式存在，鐵在腦內(nèi)主要以鐵蛋白的形式儲存，研究也證實大腦基底節(jié)與大腦皮質(zhì)內(nèi)鐵蛋白的水平與鐵質(zhì)的分布密切一致。關(guān)于水溶液或組織內(nèi)的鐵蛋白在磁場中的行為已經(jīng)進行了廣泛的研究[5]，早期的體外研究表明鐵蛋白的水溶液可以縮短橫向弛豫時間（T2），并且縮短的時間與鐵蛋白的溶度呈正比[6]。T2衰減時間的倒數(shù)稱為橫向弛豫率（R2= 1/T2），R2經(jīng)常被用來代表鐵蛋白對磁場的影響。鐵蛋白水溶液的R2值與磁場強度呈線性關(guān)系[7]，場強越大，富含鐵質(zhì)的物質(zhì)與周圍組織結(jié)構(gòu)的對比度越明顯。R2也受鐵蛋白溶液溫度的影響，低溫度會導致R2值升高[5]，但是在體實驗中因為人體體溫是恒定的，溫度不會影響鐵蛋白的測量。除了R2值，鐵蛋白的測量還可以用磁敏感值等表示[8]。腦內(nèi)其他形式的鐵復合物數(shù)量太少，基本不會影響磁共振的信號對比，轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵僅具有弱磁性，而且轉(zhuǎn)鐵蛋白的含量不足以導致MRI信號的改變。除鐵蛋白被廣泛用于MRI研究外，以其他形式存在的鐵化合物的磁性及對MR影像對比度的影響則未見相關(guān)報道。因此，MRI信號反映的主要是腦內(nèi)鐵蛋白的信號，其所測的鐵含量值也是鐵蛋白內(nèi)的儲存鐵,不是腦內(nèi)所有鐵的含量。

2 腦鐵含量測量的成像方法

無創(chuàng)性測量腦內(nèi)異常的鐵含量不僅對疾病的診斷非常重要，而且在疾病進展及治療效果的評估方面也具有重要意義。腦鐵含量的測量包括尸檢、CT、經(jīng)顱超聲、正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）及MR成像。尸檢雖然準確率較高，但不是活體組織測量。鐵在CT及經(jīng)顱超聲影像上分別表現(xiàn)為密度增高與高回聲區(qū)，但其準確性及特異性低。PET采用放射活性標記的鐵質(zhì)，如52Fe-檸檬酸鹽可以獲得腦內(nèi)鐵循環(huán)及代謝的藥理學特性[9]，但其具有輻射，并且費用較高。MRI能夠無創(chuàng)性測量體內(nèi)各種組織器官的鐵含量，是成像質(zhì)量最好、敏感性最高的技術(shù)。目前，已有一些MR成像技術(shù)用于檢測鐵的主要化合物鐵蛋白及含鐵血黃素所造成的顱內(nèi)信號改變。鐵蛋白的高磁敏感性能縮短水質(zhì)子周圍的T2，導致T2WI上富含鐵質(zhì)的區(qū)域局部信號缺失，但T2WI上的組織對比也會受到一些因素，如水的含量、髓磷脂密度及其他金屬元素等的影響。因此，腦鐵含量的檢測與評估需要敏感性與特異性均高的成像方法。這些體內(nèi)評估鐵含量的技術(shù)可分為4組：弛豫成像法、磁場依賴弛豫成像法、磁敏感加權(quán)成像 （susceptibility weighted imaging,SWI）相位對比成像法及定量磁敏感圖成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）。前3組成像方法在體內(nèi)鐵含量的測量方面均存在一些不足，因為它們對腦內(nèi)鐵含量的輕微變化不敏感，故對輕微變化的腦鐵含量不易檢出[10]。T2*成像序列是由于自旋-自旋弛豫與局部磁場不均勻性從而引起橫向弛豫的衰減，其缺點是對磁場不均勻性的敏感性低；場強依賴弛豫成像法 （field-dependent relaxometry imaging,FDRI）需測量不同場強下MR系統(tǒng)內(nèi)的R2值，其缺點是操作繁瑣。SWI也稱為完全速度補償

3D梯度回波序列，依賴于局部場強不均勻?qū)е碌淖孕辔?，并且不僅使用了幅度圖的信息，還使用了相位圖的信息，可以加強幅度圖的對比及磁敏感值局部變化的測量。與標準的T2*成像序列相比，SWI雖能夠避免背景磁場T2*信號強度的損失及磁場強度的變化[11]，但其測量的相位值不僅受到鐵含量的影響，也會受到周圍組織內(nèi)其他物質(zhì)磁敏感性差異的影響。氣體組織及骨骼組織交界處背景磁場的低頻效應可以導致額外的相位信號，必須通過高通濾波清除，但結(jié)果僅能除去低頻成分，且會引起興趣結(jié)構(gòu)內(nèi)相位對比的損失，同時利用SWI對鐵質(zhì)的測量還會受到鈣質(zhì)與脫氧血紅蛋白等物質(zhì)的影響。研究發(fā)現(xiàn)QSM能克服上述幾組成像方法的不足，其類似于SWI，根據(jù)3D梯度回波序列的相位信息獲得組織磁特性圖像，進行后處理后，可見QSM中體素內(nèi)的信號強度與組織內(nèi)的潛在磁敏感特性呈線性比例關(guān)系，對體內(nèi)磁敏感性的輕微變化非常敏感，與SWI相比，能提供對髓磷脂與鐵質(zhì)不同敏感度的空間特異性影像對比并進行定量分析[12]。

3 神經(jīng)退行性疾病腦鐵含量的變化

3.1 鐵過載 研究發(fā)現(xiàn)大量神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程中伴有腦鐵含量的變化，其中AD、PD及比較少見的HD均可見鐵沉積的增多，其共同點為發(fā)病的平均年齡在中年或中年之后，且發(fā)病均與年齡有關(guān)[2]。除此之外，與年齡無關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，如MS、ALS發(fā)病過程中也伴有鐵質(zhì)沉積。

3.2 鐵缺乏 鐵缺乏神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)報道比較少，僅見于RLS。RLS是一種感覺運動障礙性疾病，表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下，特別是夜間睡眠時，雙腿產(chǎn)生不愉快的感覺而強烈渴望活動雙腿，活動后癥狀緩解。RLS的發(fā)病機制目前尚未明確，認為由鐵缺乏引起，多見于缺鐵性貧血、終末期腎病、透析及妊娠等疾病。Rizzo等[13]分別對15例原發(fā)性RLS病人及志愿者進行SW成像，計算腦內(nèi)興趣區(qū)的相位值，RLS病人黑質(zhì)、背側(cè)丘腦、殼核及蒼白球的相位值較正常對照組均升高，表明RLS病人腦鐵含量降低。

4 神經(jīng)退行性疾病腦鐵含量變化的空間分布

4.1 AD AD是西方國家癡呆最常見的原因，特點為認知功能、行為，特別是記憶能力的漸進性衰退。Bartzokis等[14-15]采用FDRI技術(shù)先后比較分析了5例和31例AD病人與相應健康志愿者的腦鐵含量，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)AD病人基底節(jié)區(qū)腦鐵含量均增加，尤其尾狀核及蒼白球。Zhu等[16]對15例AD病人及15名健康志愿者進行定量MR相位修正成像掃描，發(fā)現(xiàn)AD病人雙側(cè)殼核、尾狀核及齒狀核鐵含量明顯高于健康人，且病情嚴重的AD病人腦內(nèi)的鐵含量明顯高于病情較輕的AD病人，表明鐵沉積可以反映癡呆的嚴重程度，研究認為鐵沉積在AD進展中具有標志的作用，是AD的致病因素，而非伴隨現(xiàn)象。Wang等[17]采用SWI對AD病人、遺忘型輕度認知損害及健康志愿者腦鐵含量進行測量，發(fā)現(xiàn)3組間海馬、尾狀核、豆狀核及背側(cè)丘腦的鐵含量存在差異，其中背側(cè)丘腦是鐵沉積最為敏感的區(qū)域。

鐵是AD早期進展的影響因素，有研究者分別對早期認知障礙的AD病人與AD動物模型進行分析，發(fā)現(xiàn)病人與動物大腦皮質(zhì)鐵含量均升高[18-19]，同時，Leskovjan等[19]觀察發(fā)現(xiàn)疾病早期Aβ斑內(nèi)鐵含量未升高。海馬在AD發(fā)病過程中嚴重受損，而背側(cè)丘腦則認為能對抗AD的破壞。Raven等[20]對31例病人采用FDRI檢查定量分析鐵含量，同時計算橫向弛豫率（R2*）用于評價組織損傷，發(fā)現(xiàn)AD病人海馬鐵含量增加，而背側(cè)丘腦無變化；同時海馬的R2*值明顯減低，而背側(cè)丘腦正常，認為鐵沉積與AD病人組織損傷有關(guān)。

4.2 PD PD是一種慢性進展的不可治愈的神經(jīng)退行性疾病。常見的臨床癥狀為運動徐緩、肌肉強直、靜止性震顫、姿勢不穩(wěn)[21]。研究認為黑質(zhì)鐵含量與PD發(fā)病進展有密切的關(guān)系。黑質(zhì)的各部分亞結(jié)構(gòu)中，致密部含有更多的鐵，Lotfipour等[22]對黑質(zhì)結(jié)構(gòu)進一步細分，觀察PD病人與志愿者的鐵含量差異及黑質(zhì)各部分亞結(jié)構(gòu)間鐵含量的差異，發(fā)現(xiàn)病人與志愿者黑質(zhì)的整體鐵含量之間無差異，而多巴胺神經(jīng)元含量最豐富的黑質(zhì)致密部位的鐵含量則存在差異。

PD病人鐵含量的變化不僅見于黑質(zhì)還見于蒼白球、紅核等其他核團。Rossi等[21]利用R2*、SWI及T2WI等3種成像方法測量PD病人的鐵含量，發(fā)現(xiàn)雖然3種成像方法均觀察到腦內(nèi)部分核團的鐵含量增加，但其測量結(jié)果間存在差異。與志愿者相比，R2*圖發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部的內(nèi)外側(cè)部鐵含量增多，SWI發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部的內(nèi)側(cè)部及蒼白球前部鐵含量增加，而T2WI發(fā)現(xiàn)蒼白球的后部鐵含量增加。Lewis等[23]采用R2*圖發(fā)現(xiàn)38例PD病人雙側(cè)黑質(zhì)與紅核的鐵含量均高于正常人；根據(jù)有無左旋多巴誘導的運動障礙進一步分為有障礙PD組與無障礙PD組，其中有障礙組紅核的R2*值大于無障礙組，表明紅核鐵含量增加與PD病人運動障礙具有相關(guān)性，紅核鐵含量增加的PD病人發(fā)生左旋多巴誘導運動障礙的風險增加。而Wang等[24]根據(jù)Hoehn and Yahr分級將20例PD病人分為輕度與中重度運動損傷組，兩組黑質(zhì)致密部及網(wǎng)狀部的平均相位值較正常志愿者均減低（鐵含量增加），而兩組病人紅核的相位值則無變化。

目前研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)深部灰質(zhì)核團鐵含量的測量可以用于進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）、以帕金森癥狀為主要表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮 （the Parkinsonian variant of multiple system atrophy,MSA-p）及PD這3種臨床表現(xiàn)相似但缺乏明確的診斷依據(jù)且早期鑒別診斷存在困難的神經(jīng)退行性疾病的鑒別診斷。Han等[25]采用SWI對11例PSP、12例MSA-p、15例PD及20名健康志愿者的腦鐵含量進行測量，PSP與MSA-p病人腦內(nèi)鐵含量比PD病人及志愿者多，殼核是鑒別MSA-p與PSP、PD最佳的核團，而蒼白球與背側(cè)丘腦是鑒別PSP與MSA-p、PD最佳的核團。

4.3 HD HD是一種以運動、認知及心理疾病進展性惡化為特點的神經(jīng)退行性疾病。發(fā)病機制為亨廷頓蛋白氮端起主導作用的谷氨酰胺的重復編碼導致的紋狀體及大腦皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元損失[26]，目前認為鐵沉積是一種伴隨現(xiàn)象。HD病人腦鐵含量變化的報道很少，Dumas等[27]對27例早期HD病人、22例未出現(xiàn)臨床癥狀的HD基因攜帶者及25名健康志愿者的腦鐵含量進行磁場相關(guān) （magnetic field correlation,MFC）成像技術(shù)檢測，與后兩組相比，早期HD病人皮質(zhì)下灰質(zhì)（尾狀核及殼核）的鐵含量升高；而Di Paola等[28]對25例攜帶基因但尚未出現(xiàn)癥狀的HD病人、25例HD早期病人及50名志愿者分別進行T2*WI成像獲得胼胝體白質(zhì)的R2*值，發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，HD早期病人白質(zhì)內(nèi)的鐵含量減低。

4.4 MS MS是一種自身免疫性脫髓鞘疾病。20世紀80年代開始，人們發(fā)現(xiàn)鐵沉積于MS病人的腦內(nèi)，但鐵過載對其發(fā)病過程的作用目前仍未知[29]。MS病人鐵沉積于腦內(nèi)深部灰質(zhì)核團，如尾狀核、蒼白球、殼核及背側(cè)丘腦，這些變化在復發(fā)緩解型、繼發(fā)進展型、青少年及良性MS中均存在[30]。背側(cè)丘腦的異常鐵沉積與MS病人的認知減退、運動缺陷及眼活動障礙等臨床表現(xiàn)有關(guān)[31]。Rumzan等[32]采用增強梯度回波T2*加權(quán)血管成像 （enhanced gradientecho T2*weighted angiography，ESWAN）及3D T1WI對33例MS病人及31名志愿者進行檢查，發(fā)現(xiàn)MS病人中央前回平均鐵含量及體積均低于志愿者，且鐵含量與體積之間存在負相關(guān)。

鐵是MS的伴隨現(xiàn)象，還是致病因素，這一問題仍存在爭議。Khalil等[33]對35例MS發(fā)病早期階段的臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome,CIS）病人、78例MS病人及35名志愿者進行R2*成像并測量R2*值，發(fā)現(xiàn)MS病人整體基底節(jié)區(qū)、殼核、蒼白球、尾狀核的鐵含量分別高于CIS病人與志愿者，對于背側(cè)丘腦，MS病人的鐵含量僅高于CIS病人，而CIS病人基底節(jié)區(qū)及尾狀核的鐵含量小于志愿者，表明腦鐵沉積是MS發(fā)病的一種伴隨現(xiàn)象，而非致病因素。Langkammer等[34]對26例CIS病人、42例復發(fā)性MS病人及23名健康志愿者分別進行QSM與R2*成像，R2*成像方法發(fā)現(xiàn)CIS病人與志愿者之間鐵含量無差異，與Khalil的研究結(jié)果類似，而QSM成像結(jié)果發(fā)現(xiàn)與志愿者相比，CIS病人尾狀核、殼核的鐵含量增加，與Khalil等的研究矛盾，原因是其采用的QSM成像方法敏感性高于R2*成像，認為應該采用縱向研究觀察早期CIS是否存在異常鐵沉積及其與MS進展的關(guān)系。

4.5 ALS ALS是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，特征為運動神經(jīng)元的缺失，引起進行性麻痹，最終因呼吸衰竭導致死亡。ALS的發(fā)病機制未明，而很多研究觀察到ALS病人腦內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)被破壞。ALS病人腦內(nèi)鐵含量變化的研究很少，Yu等[35]利用SWI成像方法對16例ALS病人腦內(nèi)紅核、黑質(zhì)、蒼白球、殼核、尾狀核頭及運動皮質(zhì)的鐵含量進行測量并與16名健康志愿者對比，發(fā)現(xiàn)僅運動皮質(zhì)鐵含量增加，病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALS病人運動皮質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)元存在缺失，認為兩者之間存在一定的聯(lián)系。Ignjatovic＇等[36]與Kwan等[37]的研究結(jié)果也與Yu等[35]的結(jié)果相一致。

5 小結(jié)

很多神經(jīng)退行性疾病發(fā)生腦鐵含量的改變。雖然目前的研究尚不能明確鐵含量的變化是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病過程中的一種伴隨現(xiàn)象，還是致病因素，但了解神經(jīng)退行性疾病鐵含量的變化，對于了解疾病的進展過程、進行早期診斷與鑒別診斷及指導臨床治療均有重要意義。

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（收稿2014-08-06）

Correlation between changes of brain iron content on MRI and neurodegenerative diseases

CHAI Chao,XIA Shuang,SHEN Wen.Department of Radiology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin 300192,China

Iron is the most abundant metal in the human body,it plays a critical role in the normal functioning neuron.Iron deficiency and iron overload both involve neurodegenerative diseases.The iron deficiency can be seen in restless legs syndrome,while the iron overload may occur in Alzheimer’s disease,Parkinson’s disease,Huntington’s disease,multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis.Understanding the brain iron content changes of neurodegenerative diseases has an important effect on early diagnosis and treatment planning.We reviewed the characteristics of spatial distribution of iron content change in various neurodegenerative diseases.

Brain iron content；Neurodegenerative diseases；Iron overload；Iron deficiency

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.03.Z0302

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