曾寶真李永欣馬旭東黃文華*

由于環(huán)境污染加劇、生活壓力增大、人口老齡化及飲食結(jié)構(gòu)改變等諸多因素的影響，全球惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率逐年上升[1]。而在我國及一些發(fā)展中國家尤為嚴(yán)重，并且具有顯著的年輕化趨勢。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、正確分期和合理治療對于延長腫瘤病人的壽命、改善其生存質(zhì)量具有十分重要的意義。

影像檢查在腫瘤的發(fā)現(xiàn)、診斷、化療效果的監(jiān)測及隨訪中起著重要的作用，其中正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）的應(yīng)用價(jià)值也日益顯現(xiàn)。PET可在分子水平上實(shí)現(xiàn)生物有機(jī)體生理、病理變化的在體、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、無創(chuàng)的三維成像。在腫瘤檢測應(yīng)用中，PET能夠靈敏而準(zhǔn)確地反映腫瘤的異常代謝和細(xì)胞增殖狀況等信息，是診斷腫瘤和評價(jià)抗腫瘤效果的常用工具。本文將從PET的成像基本原理、常用的示蹤劑及單示蹤劑成像在腫瘤診治中存在的局限性出發(fā)，深入分析多示蹤劑成像在腫瘤診治中的臨床價(jià)值和可行性，概述多示蹤劑PET成像技術(shù)的臨床應(yīng)用前景。

1 PET成像基本原理、常用示蹤劑及單示蹤劑PET成像技術(shù)對腫瘤診斷應(yīng)用的局限性

PET是目前最先進(jìn)的醫(yī)療診斷設(shè)備，成像前首先須將同位素藥物（示蹤劑[2]）注入受檢者體內(nèi)，示蹤劑根據(jù)其自身性質(zhì)參與人體的生理代謝過程并發(fā)生湮滅效應(yīng)，成對生成2個(gè)能量相同（均為0.511MeV）而運(yùn)動(dòng)方向相反的γ射線光量子。PET可同時(shí)偵測湮滅過程中釋放出的多個(gè)成對的γ射線光量子，利用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)重建組織或器官內(nèi)正電子同位素分布的圖像[3]。目前，腫瘤的臨床診斷中PET技術(shù)僅采用單示蹤劑，主要是用有機(jī)正電子放射體-11C、13N、15O、18F等標(biāo)記的藥物。

表1列舉了部分常用示蹤劑，其中18F-FDG是一種廣譜正電子示蹤劑，在目前的臨床腫瘤診斷中應(yīng)用最廣。但18F-FDG在腫瘤診斷應(yīng)用中也有其局限性，由于一些葡萄糖代謝低、分化程度高、生長緩慢的腫瘤對18F-FDG攝取低，從而易造成假陰性結(jié)果[4-6]，如分化程度較高的腺癌、類癌、肝癌等。而部分良性腫瘤、炎癥、肉芽腫、結(jié)核病變等的細(xì)胞內(nèi)也有較高的18F-FDG濃聚，故常難與惡性腫瘤鑒別，易造成假陽性結(jié)果[7-8]。因每一種正電子示蹤劑只反映一種細(xì)胞內(nèi)的信息，因此要反映某種組織內(nèi)分化或組織的多方面屬性，需要采用反映不同細(xì)胞信息的正電子示蹤劑聯(lián)合PET成像，才有可能為臨床提供更有效的診療信息[9]。

2 多示蹤劑PET成像技術(shù)在腫瘤診斷中的應(yīng)用

近年來，多示蹤劑成像新技術(shù)不斷發(fā)展，該技術(shù)是將多種放射性示蹤劑間隔注入或同時(shí)注入受檢者體內(nèi)后，同步或順序性獲取多種示蹤劑信息，以獲得檢查者體內(nèi)多個(gè)方面的代謝信息的成像過程。快速多示蹤劑PET成像是將序貫注射的2～3種示蹤劑進(jìn)行快速單次同時(shí)掃描，因所有正電子同位素在衰變進(jìn)程中均發(fā)射能量相同（511 keV）的γ光子，但是現(xiàn)有的PET技術(shù)難以同時(shí)檢測同步的雙正電子同位素。然而，應(yīng)用不同時(shí)間的動(dòng)態(tài)顯像模型可進(jìn)行快速多示蹤劑PET成像。根據(jù)各種放射性示蹤劑之間的半衰期、藥代動(dòng)力學(xué)以及生物學(xué)分布的內(nèi)在差異，通過時(shí)間-放射性活度曲線計(jì)算并提取各種示蹤劑的信號[13-14]，不僅可以從多方面描述細(xì)胞的生理和功能，而且具有可以優(yōu)化每種示蹤劑的圖像配準(zhǔn)、減少掃描時(shí)間、方便病人、減少輻射照射等優(yōu)勢[15]。

雖然多示蹤劑PET同時(shí)成像具有重要科學(xué)意義與應(yīng)用價(jià)值，但由于其實(shí)現(xiàn)難度大，提出的解決方法屈指可數(shù)。有研究者嘗試在原有PET技術(shù)基礎(chǔ)上，對兩種示蹤劑進(jìn)行短間隔（10～20min）分次注入的方法來減弱信號重疊效應(yīng)[16-18]，如Koeppe等[17]采用11C標(biāo)記的雙示蹤劑對人腦成像，結(jié)果認(rèn)為雙示蹤劑成像技術(shù)具有可行性和準(zhǔn)確性，可以推廣到其他種類的示蹤劑成像。還有研究者從信號分析的角度來推導(dǎo)PET雙示蹤劑同時(shí)成像的可行性和適用性，包括采用雙18F、11C、62Cu等同基示蹤劑[14,16,18]；多種示蹤劑組合的方法也被應(yīng)用到臨床和動(dòng)物模型試驗(yàn)當(dāng)中[19-22]。Ho等[21]將雙示蹤劑11C-乙酸鹽和18F-FDG應(yīng)用于肝癌診斷的研究，Xu等[9]將雙示蹤劑18F-FDG和18F-FLT應(yīng)用于肺癌診斷的研究，Marzola等[23]將雙示蹤劑18F-左旋多巴（18F-DOPA）和18F-FDG應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌診斷的研究，結(jié)果均表明雙示蹤劑聯(lián)合PET成像對腫瘤診斷的敏感性高于單示蹤劑PET。

雖然這些方式與前人的單示蹤劑PET成像相比邁進(jìn)了一大步，但仍然是不同時(shí)刻注射兩種示蹤劑，而非同一時(shí)刻同時(shí)注入兩種示蹤劑，這使得無法獲取各監(jiān)測參數(shù)的時(shí)間關(guān)聯(lián)信息。近年來，多位研究者對多示蹤劑成像技術(shù)進(jìn)行了更為深入的研究，從理論上實(shí)現(xiàn)了同一時(shí)刻同時(shí)注入多種示蹤劑，從而獲取每種示蹤劑表征的生理參數(shù)的時(shí)空分布信息。利用不同同位素釋放的切倫科夫光輻射特性，融合光纖通信技術(shù)、可編程邏輯門陣列（field programmable gate array，F(xiàn)PGA）技術(shù)、高速的點(diǎn)對點(diǎn)連接傳輸和多核嵌入式處理器和特殊重建技術(shù)，開展示蹤劑成分區(qū)分和大容量高速數(shù)據(jù)獲取與處理的研究，可實(shí)現(xiàn)多示蹤劑時(shí)空動(dòng)態(tài)成像[24-28]。

表1 常用示蹤劑及成像原理

3 多示蹤劑PET成像技術(shù)在腫瘤診斷、療效監(jiān)測中面臨的挑戰(zhàn)

許多研究表明，采用雙示蹤劑或多示蹤劑聯(lián)合成像能夠提高對腫瘤早期診斷的敏感性和特異性，但是多示蹤劑PET成像在腫瘤診斷中也存在一些問題及挑戰(zhàn)。

3.1 診斷及組合模式一種示蹤劑成像可反映來自細(xì)胞水平的一種信息，多示蹤劑聯(lián)合PET成像能反映細(xì)胞水平多種不同信息，可以提高診斷的敏感性，但也可能降低診斷的特異性。雙正電子示蹤劑PET成像組合中每種組合各有其優(yōu)缺點(diǎn)，如非特異性正電子示蹤劑[18F-FDG、18F-氟代乙酸鹽（FAC）]聯(lián)合非特異性正電子示蹤劑（11C-乙酸鹽、18F-FAC、11C-膽堿、18F-FLT等）成像時(shí)，成本低，可以提高腫瘤的檢出率和診斷的準(zhǔn)確性；非特異性正電子示蹤劑（18F-FDG，18F-FAC）聯(lián)合特異性正電子示蹤劑[11C-4-（3-溴苯胺基）-6、7-雙甲氧喹唑啉（11CPD153035）、18F-FB-HYNIC-RGD等]成像可提高腫瘤診斷的準(zhǔn)確性，指導(dǎo)臨床靶向治療；特異性正電子示蹤劑[11C-PD153035，18F-FES（16α-18F氟-17β-雌二醇）]聯(lián)合特異性正電子示蹤劑（18F-FBHYNIC-RGD、18F-FB-HYNIC-Octreotide）成像成本高，主要用于指導(dǎo)臨床腫瘤靶向治療。最佳的組合模式還有待進(jìn)一步研究[29]。

3.2 合成及影像處理由于合成多種正電子示蹤劑的方法有限，目前還未生產(chǎn)出一次可以合成多種不同正電子示蹤劑的合成器，所以多種示蹤劑聯(lián)合PET成像技術(shù)無法較快地應(yīng)用于臨床。因此，尋找可以一次合成多種正電子示蹤劑的合成方法是迫切需要的。此外，將多種示蹤劑一次同時(shí)注入病人體內(nèi)，PET一次性掃描而得到多種細(xì)胞水平信息，也無法在臨床應(yīng)用中實(shí)現(xiàn)。多示蹤劑聯(lián)合PET成像技術(shù)，在增加PET影像信息的同時(shí)也增大了對多示蹤劑PET影像處理的難度。影像進(jìn)行信號分離時(shí)需要采用合適的模型和算法，但目前尚沒有適合任何多示蹤劑對的模型。且多示蹤劑PET成像技術(shù)采集到的影像信息可能會(huì)與疾病的一些臨床表現(xiàn)不一致[30]，當(dāng)臨床經(jīng)驗(yàn)不足時(shí)不能清楚地解釋。

3.3 其他傳統(tǒng)的多種示蹤劑PET成像掃描時(shí)間較長，增加了病人的輻射和吸收劑量，由于活體耐受的示蹤劑劑量是有限的，因此多示蹤劑PET成像中每種示蹤劑的劑量可能僅為傳統(tǒng)單示蹤劑注入劑量的幾分之一，而使雙示蹤劑同時(shí)成像中每種示蹤劑的計(jì)數(shù)遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)方式。但是這需要發(fā)展盡可能快的采集模式以獲取盡可能多的光子，同時(shí)應(yīng)發(fā)展相應(yīng)的校正方法來保留盡可能多的代謝信息。另外，快速多示蹤劑PET成像還須考慮探頭的材料和設(shè)計(jì)、各示蹤劑間的干擾、衰減校正、信號接收和信號分離算法、器械設(shè)計(jì)的合理性和穩(wěn)定性、示蹤劑的精確性和敏感性等諸多問題[31]。

4 總結(jié)

綜上所述，多示蹤劑聯(lián)合成像方法可能有助于提高腫瘤早期診斷的敏感性和特異性，彌補(bǔ)單示蹤劑PET成像的缺陷，但由于多示蹤劑合成器、信號處理、衰減校正、掃描成本等一些問題，使多示蹤劑PET成像技術(shù)還處于理論研究階段。隨著研究的不斷深入，多示蹤劑PET成像將在腫瘤學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

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