駱永恒 李亞軍

甲狀腺相關(guān)眼病活動性的影像評估

駱永恒 李亞軍*

影像檢查可以無創(chuàng)地顯示眼眶結(jié)構(gòu)，定量分析眼內(nèi)病變，在評估甲狀腺相關(guān)眼?。═AO）活動性及指導(dǎo)治療方案制訂中具有重要意義。A超、B超可測量眼外肌的形態(tài)變化。彩色多普勒成像實時顯示眶內(nèi)重要血管的血流信號。CT可顯示眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，在評估眼部損害和臨床分級方面已經(jīng)取得了較好的效果。MRI能更準確地評價眼外肌和脂肪的炎癥反應(yīng)。而核素顯像技術(shù)從分子水平評判TAO的活動度，具有良好的應(yīng)用前景。

甲狀腺相關(guān)眼病；臨床活動性評分；眼外??；影像診斷

Int J Med Radiol，2015，38（3）：224-227

甲狀腺相關(guān)眼病（thyroid-associated ophthalmopathy,TAO）是與甲狀腺疾病相關(guān)的自身免疫疾病，其發(fā)病率居成人眼眶疾病的首位。TAO的自然病程分為活動期及穩(wěn)定期。在活動期，病情進展迅速，但內(nèi)科治療效果較好[1]。在穩(wěn)定期，癥狀逐漸緩解或進展緩慢，但眼外肌已纖維化，抗炎治療效果差，需行手術(shù)治療[2]。因此，及時準確地判斷TAO活動性是選擇臨床治療方案、進行有效治療的關(guān)鍵。目前對TAO的活動性評價缺乏客觀、量化、可比性強的指標。較常用的臨床活動性評分（clinical activity score,CAS）雖然簡便易行，但主觀性太強；而Werner分級法的各級別間存在重疊，不便于分級。眼眶組織活檢是判斷TAO活動性的金標準，但活檢存在危險性，病人不易接受。影像檢查包括超聲、X線、CT、MRI及核素顯像等可以無創(chuàng)地顯示眼眶結(jié)構(gòu)、定量分析眼內(nèi)病變，對于評估甲狀腺相關(guān)眼病的活動性、判斷預(yù)后，進而指導(dǎo)治療具有重要意義。本文對影像檢查在評價甲狀腺相關(guān)眼病活動性中的作用進行綜述。

1 超聲

超聲探查因費用低廉、操作簡便而廣泛應(yīng)用于眼科臨床。TAO活動性評價可采用A型、B型及彩色多普勒超聲。

A超主要用于測量眼外肌厚度及回聲強度[3]。活動期通常出現(xiàn)細胞浸潤和組織水腫，眼外肌內(nèi)部回聲均勻，反射系數(shù)低，回聲波峰低（＜40%），而纖維化的眼外肌反射系數(shù)升高，回聲波峰＞40%。不過，某些長期受累的病例，雖然處于穩(wěn)定期，但眼外肌反射系數(shù)仍然較高[4]。眼肌反射率是指眼外肌前后肌鞘間反射波的平均高度與前鞏膜峰的比值?；顒悠谘奂》瓷渎瘦^低，而纖維化的眼肌反射率較高。Gerding等[5]研究發(fā)現(xiàn)眼肌反射率能較好地預(yù)測內(nèi)科治療的效果。不過眼肌反射率與CAS評分之間無關(guān)聯(lián)，原因可能是前者反映眼外肌炎癥的活動性，而CAS用于綜合評價眶內(nèi)炎癥的活動性。

B超可實時動態(tài)地顯示眼外肌的二維形態(tài)。TAO活動期眼外肌梭形腫大，早期眼外肌以水腫為主，內(nèi)回聲弱、光點少；至穩(wěn)定期，肌肉出現(xiàn)纖維化,內(nèi)回聲增強、光點增多[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，B超測量的眼外肌增厚程度與病情的嚴重程度和眼球突出度有關(guān)[7]。但超聲測量眼肌具有變異性，而且測量斜肌很困難[7]。此外，急性炎癥期由于眼球筋膜囊水腫，B超呈現(xiàn)“T型征”[6]，對于活動性判定具有重要意義。

彩色多普勒超聲將血流情況以彩色的形式疊加在B型灰階圖上，可實時顯示眶內(nèi)重要血管的血流信號，并對血流速度、阻力指數(shù)等相關(guān)指標進行定量測量。通過探測眼動脈（ophthalmic artery,OA）、視網(wǎng)膜中央動脈（central retinal artery,CRA）以及眼上靜脈（superior ophthalmic vein,SOV）的血流動力學(xué)變化，可對TAO的活動度進行評估。TAO病人OA血流速度高于正常對照組，而伴有甲亢的病人OA血流速度高于甲狀腺功能正常TAO病人[8]。TAO病人的OA和CRA收縮峰值速度、舒張末期血流速度與TAO活動性呈正相關(guān)，即CAS評分增高時，血液流速增快，而阻力指數(shù)則降低[9]。趙等[10]通過對49例（90只眼）TAO病人及24名（48只眼）正常人眼眶內(nèi)血管進行彩色多普勒超聲探查，并記錄OA和CRA血流頻譜，發(fā)現(xiàn)正常人OA血流頻譜呈三峰雙切跡狀，CRA血流頻譜呈斜三角形且很少出現(xiàn)中斷。而TAO病人OA血流頻譜可出現(xiàn)陡峭波峰，CRA血流頻譜部分中斷。此外，病人因眶壓增高，導(dǎo)致SOV增粗、血流速度減慢甚至出現(xiàn)渦流，而血流速度和阻力指數(shù)與TAO評分呈負相關(guān)[8]。

2 CT

早期的CT定量應(yīng)用主要測量眼球突出度、眼外肌的長徑/短徑等。CT可直觀顯示4條眼直肌形態(tài)。若病人眼眶軟組織受累伴眼外肌腫大，根據(jù)Werner分級法，即可歸入Ⅳ級[11]。TAO活動期眼外肌密度降低，呈斑點、斑片狀低密度影，與水腫、炎性浸潤等病理學(xué)改變一致。穩(wěn)定期眼外肌可表現(xiàn)為局部或彌漫性密度增高，與成纖維細胞增生、肌肉纖維化一致[12]。對于病情反復(fù)發(fā)作的病人，水腫、纖維化可同時存在，表現(xiàn)為高密度區(qū)與低密度區(qū)并存[12]。若眼外肌出現(xiàn)負值區(qū)，則考慮脂肪浸潤，說明病程較長。不過也有研究認為，眼外肌密度的改變與疾病病程無相關(guān)性[13]。

近年來，CT用于TAO已逐漸從定性研究過渡到定量研究。CT對眼外肌橫截面積的測量能精確地反映眼外肌增粗情況，克服了Werner分級法滯后性的缺陷。Le Moli等[14]通過商業(yè)軟件分析眼眶冠狀位CT，經(jīng)過18個月隨訪后發(fā)現(xiàn)，TAO病人球后2 mm層面的眼外肌總橫截面積較大的病例，CAS評分也相對較高，而眼外肌總橫截面積/眼眶橫截面積與CAS評分呈正相關(guān)。因此，認為眼外肌總橫截面積可用于TAO病人活動性的判斷及隨訪觀察。Regensburg等[15]用CT定量分析眼外肌總橫截面積結(jié)合眶脂肪體積，并將TAO分為4種亞型（眶脂肪和眼外肌均不增多、眶脂肪增多、眼外肌增粗、眶脂肪和眼外肌均增多），研究發(fā)現(xiàn)這些亞型間存在一些有意義的臨床差別。危等[11]的研究進一步發(fā)現(xiàn)眶脂肪增多為主的病人多為女性，很少出現(xiàn)復(fù)視和視力損害，CAS評分均＜4分；而眼外肌增粗的病人多為男性，可單眼發(fā)病，視力損害往往更重。Hu等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)CT直肌肌腹最大橫截面積與眼外肌總體積變化一致，而眼外肌的總體積與TAO眼部損害和臨床分級具有相關(guān)性。體積測量能精確判斷眶內(nèi)成分的容積變化，但是需要使用特殊軟件，加上測量方法非常繁瑣，因此難以應(yīng)用于臨床常規(guī)檢查。CT檢查具有輻射危害，而碘化對比劑有導(dǎo)致甲狀腺功能障礙的風(fēng)險，也限制了CT在TAO活動性評分的應(yīng)用。

3 MRI

MRI除可以定量分析眼球突出度、眼外肌厚度以外，也能用于眼外肌和眶脂肪的體積測量。使用MRI分析軟件三維測量較CT簡便，同時避免了輻射[17]。El-Kaissi等[18]使用MRIcro軟件測量了39例TAO病人的眼外肌體積，發(fā)現(xiàn)眼外肌增大的病人血清游離T4水平以及促甲狀腺激素高于眼外肌正常病人，并具有更好的放射碘治療效果。

TAO活動期組織中的游離水增加，T2WI信號增高；在穩(wěn)定期，眼球后組織尤其是眼外肌纖維化，T2WI信號降低。謝等[19]的研究證實，眼外肌T2WI呈均勻高信號的TAO病人較少伴有復(fù)視、眼球運動受限等癥狀，經(jīng)內(nèi)科治療后T2WI信號降低且體積明顯縮小。而T2WI信號不均勻增強并可見低信號區(qū)的病人，伴發(fā)眼外肌受累癥狀的概率明顯增高，經(jīng)治療后眼外肌體積收縮程度較低，復(fù)視癥狀不能完全恢復(fù)。從而認為眼外肌T2WI信號強度及均勻性有助于判斷TAO活動度和預(yù)測治療效果。眼外肌信號強度比（signal intensity ratio,SIR）是在T2WI聯(lián)合脂肪抑制序列上測量眼外肌與同側(cè)顳肌信號的比值。SIR是一個相對值，具有客觀、量化和可比性。Vlainich等[7]分析了19例TAO病人的眼外肌SIR，發(fā)現(xiàn)SIR能顯示TAO不同嚴重度分級的病理改變。Higashiyama等[20]分析17例TAO病人與19名正常人的眼外肌后得出了相似結(jié)果，并指出SIR聯(lián)合CAS可能作為判斷活動分期和預(yù)測球后放療療效的量化指標。短反轉(zhuǎn)時間反轉(zhuǎn)恢復(fù) （short time inversion recovery,STIR）序列能夠選擇性抑制脂肪高信號，消除后者對眼肌水腫的干擾，從而強化炎性區(qū)域。研究表明，STIR信號與TAO活動性有關(guān)。洪等[21]通過分析64例TAO病人資料后發(fā)現(xiàn)，活動期抑脂T2WI信號明顯增高，而非活動期抑脂T2WI信號無明顯增高。將眼眶組織抑脂T2WI出現(xiàn)水腫信號并CAS≥4分作為TAO活動期的標準，結(jié)果表明，判斷TAO活動期的敏感度、特異度均高于單純CAS評分。Tortora等[22]的研究證實，STIR測得的眼外肌斷面最高信號強度、平均信號強度與CAS評分均有相關(guān)性，但最高信號強度與CAS評分相關(guān)性更強。強信號區(qū)一般出現(xiàn)在肌腹，信號均勻，但整條肌肉的信號值并不均勻[22]。此外，應(yīng)用T1WI比STIR測得的最大橫截面積小，因為STIR可同時顯示眼外肌及其周圍的炎癥，但兩種方法的測量值具有正相關(guān)。

動態(tài)增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）能夠動態(tài)觀察組織強化的方式和程度，以評估組織的灌注情況、血管通透性及細胞外間隙體積等。Taoka等[23]使用DCE-MRI檢測16例TAO病人及12名正常人的眼外肌，結(jié)果表明，慢性期TAO病人的眼外肌強化較正常人明顯下降。Jiang等[24]利用DCE-MRI計算34例TAO病人及20名正常人的眼外直肌，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期病人強化程度明顯減低，推測其原因為微循環(huán)受損及纖維結(jié)締組織增生，造成濾過壓減低。而活動期病人中，信號達峰時間明顯增大，下直肌的強化率、清除率和上直肌的清除率明顯高于非活動期病人，與CAS評分有良好的相關(guān)性。上述結(jié)果均提示DCE-MRI可評估眼直肌的微循環(huán)狀態(tài)，并區(qū)別TAO的活動期和穩(wěn)定期。

4 核素顯像

核素顯像技術(shù)利用放射性元素標記炎性反應(yīng)的示蹤劑，是一種從分子水平評判TAO炎癥活動度的顯像技術(shù)。

活動期TAO病人球后間隙浸潤的淋巴細胞和活化的成纖維細胞表面表達大量的生長抑素受體（somatostatin receptor,SSTR）。應(yīng)用放射性核素99Tcm標記生長抑素類似物，經(jīng)靜脈注射后很快與SSTR結(jié)合進行顯像，其“熱區(qū)”反映了炎癥細胞的分布。Song等[25]使用99Tcm-地普奧肽對活動期TAO病人顯像，發(fā)現(xiàn)99Tcm-地普奧肽在眼球周圍組織有異常增高的攝取率。99Tcm-地普奧肽在穩(wěn)定期的Tao病人眶內(nèi)僅有輕微攝取，而正常受試者雙眼眶基本顯示為“冷區(qū)”。羅等[26]對TAO 30只眼以及正常人10只眼進行頭部99Tcm-地普奧肽SPECT檢查，計算眼部最高放射性計數(shù)與枕部頭皮放射性計數(shù)比值，并進行ROC曲線分析。結(jié)果以最適界點的計數(shù)比值鑒別TAO活動期的敏感度為87.5%，特異度為83.3%。田等[27]的實驗表明活動期TAO眼眶的99Tcm-奧曲肽攝取率高于穩(wěn)定期和正常對照組，且攝取率與CAS評分也有良好的相關(guān)性。此外，活動期TAO病人治療前后眼眶奧曲肽攝取比值具有顯著差異。因此，99Tcm-奧曲肽眼眶顯像還可用于預(yù)測指導(dǎo)制訂治療方案和評價療效。

二巰基丁二酸 （dimercaptosuccinate,DMSA）常用于治療重金屬中毒，在炎癥期，毛細血管通透性增加，DMSA可滲出并沉積在炎癥區(qū)域，是一種可用于評估炎癥反應(yīng)的非特異性物質(zhì)。Reyhan等[28]使用99Tcm標記的DMSA（99Tcm-DMSA）對TAO病人進行核素顯像，結(jié)果顯示TAO病人的臨床活動度與99Tcm-DMSA攝取率呈顯著正相關(guān)。Ujhelyi等[29]對57例活動期TAO病人眼眶部進行二乙三胺五乙酸（DTPA）顯像，結(jié)果顯示99Tcm-DTPA攝取率與TAO的臨床活動度有很好的相關(guān)性。Szabados等[30]的研究也得到了類似結(jié)果。

67Ga能以鎵轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物的形式滲出炎癥組織的毛細血管壁，并沉積于中性粒細胞，從而在放射性掃描中顯示炎性病變的范圍和嚴重度。Konuk等[8]對46例TAO病人和8名正常人進行67Ga核素顯像掃描，發(fā)現(xiàn)活動期TAO病人的攝取率顯著高于穩(wěn)定期病人及正常對照組，并且活動性越強，攝取率越高。經(jīng)激素治療后，隨著眼征改善，67Ga攝取率也逐漸降低。

核素顯像在一定程度上可以再現(xiàn)細胞間和細胞內(nèi)生物學(xué)過程，并具有較好的特異性和敏感性，在TAO活動性評判中可能具有良好應(yīng)用前景。但放射性元素是否對眶內(nèi)組織具有損害，使得炎癥反應(yīng)惡化尚沒有明確報告，核素顯像能否廣泛應(yīng)用于臨床有待進一步研究。

5 總結(jié)

評估TAO活動性對于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。超聲、CT等技術(shù)在顯示眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變方面已經(jīng)得到了較好的效果，MRI能更準確地評價眼外肌和脂肪的炎癥反應(yīng)，而核素顯像技術(shù)從分子水平評判TAO的活動度，亦具有良好的應(yīng)用前景。不同影像檢查方法對評估TAO的活動度具有各自的優(yōu)點，在預(yù)測TAO療效及指導(dǎo)治療方案的制訂中發(fā)揮了重要作用。

[1] 盛海斌,程瑜,蔡昌枰.甲狀腺相關(guān)眼病免疫學(xué)發(fā)病機理的研究進展[J].眼科新進展,2011,31:991-994.

[2] Eckstein A,Schittkowski M,Esser J.Surgical treatment of Graves’ophthalmopathy[J].Best Pract Res:Clin Endocrinol Metab,2012,26: 339-358.

[3] Rabinowitz MP,Carrasco JR.Update on advanced imaging options for thyroid-associated orbitopathy[J].Saudi J Ophthalmol,2012,26: 385-392.

[4]Fledelius HC,Zimmermann-Belsing T,Feldt-Rasmussen U. Ultrasonically measured horizontal eye muscle thickness in thyroid associated orbitopathy:cross-sectional and longitudinal aspects in a Danish series[J].Acta Ophthalmol Scand,2003,81:143-150.

[5] Gerding MN,Prummel MF,Wiersinga WM.Assessment of disease activity in Graves’ophthalmopathy by orbital ultrasonography and clinical parameters[J].Clin Endocrinol(Oxf),2000,52:641-646.

[6] 史銘宇，李心瑤，李洪陽，等.B型超聲對眼外肌的觀察[J].國際眼科雜志,2011,11:696-698.

[7] Vlainich AR,Romaldini JH,Pedro AB,et al.Ultrasonography compared to magnetic resonance imaging in thyroid-associated Graves’ophthalmopathy[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2011,55: 184-188.

[8] Konuk O,Onaran Z,Ozhan Oktar S,et al.Intraocular pressure and superior ophthalmic vein blood flow velocity in Graves’orbitopathy: relation with the clinical features[J].Graefe Arch Clin Exp Ophthalmol, 2009,247:1555-1559.

[9] Perez-Lopez M,Sales-Sanz M,Rebolleda G,et al.Retrobulbar ocular blood flow changes after orbital decompression in Graves’ophthalmopathy measured by color doppler imaging[J].Invest Ophth Vis Sci,2011,52:5612-5617.

[10]趙亮，孫豐源，唐東潤，等.甲狀腺相關(guān)眼病彩色多普勒血流成像特點的研究[J].中國實用眼科雜志,2013,31:308-312.

[11]危昆橋，魏銳利，馬曉曄，等.甲狀腺相關(guān)眼病眼眶CT定量測量及亞型分析[J].中國實用眼科雜志,2014,32:161-165.

[12]Wiersinga WM,Regensburg NI,Mourits MP.Differential involvement of orbital fat and extraocular muscles in Graves’ophthalmopathy[J]. Eur Thyroid J,2013,2:14-21.

[13]Regensburg NI,Wiersinga WM,Berendschot TTJM,et al.Densities of orbital fat and extraocular muscles in Graves orbitopathy patients and controls[J].Ophthal Plast Reconstr Surg,2011,27:236-240.

[14]Le Moli R,Pluchino A,Muscia V,et al.Graves’orbitopathy: extraocular muscle/total orbit area ratio is positively related to the Clinical Activity Score[J].Eur J Ophthalmol,2012,22:301-308.

[15]Regensburg NI,Wiersinga WM,Berendschot TTJM,et al.Do subtypes of Graves’orbitopathy exist[J].Ophthalmology,2011,118: 191-196.

[16]Hu WD,Annunziata CC,Chokthaweesak W,et al.Radiographic analysis of extraocular muscle volumetric changes in thyroid-related orbitopathy following orbital decompression[J].Ophthal Plast Reconstr Surg, 2010,26:1-6.

[17]El-KaissiS,Bowden J,Henry MJ,etal.Association between radioiodine therapy for Graves’hyperthyroidism and thyroidassociated ophthalmopathy[J].Int Ophthalmol,2010,30:397-405.

[18]El-Kaissi S,Wall JR.Determinants of extraocular muscle volume in patients with Graves’disease[J].J Thyroid Res,2012,2012:1-4.

[19]謝英，徐成.磁共振成像在甲狀腺相關(guān)性眼病中的應(yīng)用[J].實用醫(yī)學(xué)影像雜志,2011,12:74-76.

[20]Higashiyama T,Nishida Y,Morino K,et al.Use of MRI signal intensity of extraocular muscles to evaluate methylprednisolone pulsetherapyinthyroid-associatedophthalmopathy[J].JpnJOphthalmol, 2014，59:124-130.

[21]洪慶山，沈潔，薛耀明，等.MRI在甲狀腺相關(guān)眼病分級和分期的應(yīng)用[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,26:215-216.

[22]Tortora F,Prudente M,Cirillo M,et al.Diagnostic accuracy of shorttime inversion recovery sequence in Graves’ophthalmopathy before and after prednisone treatment[J].Neuroradiology,2014,56:353-361.

[23]Taoka T,Sakamoto M,Nakagawa H,et al.Evaluation of extraocular muscles using dynamic contrast enhanced MRI in patients with chronic thyroid orbitopathy[J].J Comput Assist Tomogr,2005,29: 115-120.

[24]Jiang H,Wang Z,Xian J,et al.Evaluation of rectus extraocular muscles using dynamic contrast-enhanced MR imaging in patients with Graves’ophthalmopathy for assessment of disease activity[J]. Acta Radiol,2012,53:87-94.

[25]Song D,Wang R,Zhong Y,et al.Locally produced insulin-like growth factor-1 by orbital fibroblasts as implicative pathogenic factor rather than systemically circulated IGF-1 for patients with thyroid-associated ophthalmopathy[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2012,250:433-440.

[26]羅莎，王雪，劉黎潔，等.99mTc-奧曲肽SPECT/CT對活動期甲狀腺相關(guān)性眼病治療的效果評價[J].眼科,2013,22:309-312.

[27]田金玲，陳飛，韓云峰，等.放射受體顯像在甲狀腺相關(guān)性眼病診斷中的價值[J].中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志,2013,24:613-616.

[28]Reyhan M,Toygar O,Sukan A,et al.99mTc(V)-DMSA SPECT for the assessment of disease activity in Graves’ophthalmopathy[J].Nucl Med Commun,2007,28:775-781.

[29]Ujhelyi B,Erdei A,Galuska L,et al.Retrobulbar99mTcdiethylenetriamine-pentaacetic-acid uptake may predict the effectiveness of immunosuppressive therapy in Graves’ophthalmopathy[J].Thyroid,2009,19:375-380.

[30]Szabados L,Nagy EV,Ujhelyi B,et al.The impact of99mTc-DTPA orbital SPECT in patient selection for external radiation therapy in Graves’ophthalmopathy[J].Nucl Med Commun,2013,34:108-112.

（收稿2014-12-14）

Imaging evaluation of activity in thyroid-associated ophthalmopathy

LUO Yongheng,LI Yajun．Department of Radiology,The Second Xiangya Hospital,Changsha 410011,China

Imaging examination plays an important role in evaluating the activity and prognosis of thyroid-associated ophthalmopathy(TAO)．Ultrasonography can be used to analyze morphological change of extraocular muscles．Color Doppler imaging can display blood flow signal in real time．CT can detect morphological change of orbit and evaluate the ocular impairment．MRI can evaluate inflammatory response with a higher accuracy．Radionuclide imaging technology can evaluate the activity of TAO at molecular level．

Thyroid-associated ophthalmopathy;Clinical activity score;Extraocular muscles;Diagnostic imaging

10．3874/j．issn．1674-1897．2015．03．Z0303

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院放射科，長沙 410011

李亞軍，E-mail：liyajun9966＠aliyun．com

*審校者