殷 兵 李文華

MR擴(kuò)散加權(quán)成像和分子成像在卵巢腫瘤微環(huán)境中的應(yīng)用研究進(jìn)展

殷 兵 李文華*

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤之一，其早期發(fā)現(xiàn)困難，確診時(shí)多為中晚期，常有腹膜轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以完全切除，復(fù)發(fā)率高。這與由腫瘤細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)成分、炎性細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)筑的腫瘤微環(huán)境中啟動腫瘤細(xì)胞生長、開啟腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷徙和浸潤、腫瘤細(xì)胞免疫逃逸等決定病人預(yù)后的一系列發(fā)生機(jī)制不明有很大關(guān)系。采用結(jié)構(gòu)成像、功能成像和分子成像相結(jié)合的醫(yī)學(xué)成像方法，進(jìn)行實(shí)時(shí)動態(tài)、多元精準(zhǔn)和在體無創(chuàng)研究及評估卵巢癌微環(huán)境，對監(jiān)測卵巢癌的生物學(xué)行為和療效以及預(yù)后判斷具有重要意義。

卵巢腫瘤微環(huán)境；擴(kuò)散加權(quán)成像；分子成像；細(xì)胞密度；微血管密度；腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；葉酸受體

Int J Med Radiol，2015，38（3）：242-245

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，由于病人癥狀出現(xiàn)晚、就診晚，確診時(shí)往往已經(jīng)中晚期，導(dǎo)致手術(shù)難以完全切除，并且術(shù)后復(fù)發(fā)率高、5年生存率低。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，對卵巢癌的研究已從過去的單一結(jié)構(gòu)成像發(fā)展為結(jié)構(gòu)成像、功能成像與分子成像相結(jié)合的多元精準(zhǔn)模式，從而實(shí)現(xiàn)從卵巢癌的宏觀結(jié)構(gòu)到微觀環(huán)境的腫瘤功能機(jī)制的追蹤研究。

1 常規(guī)MRI用于卵巢癌診斷的價(jià)值

常規(guī)MRI具有多參數(shù)、多方位、多序列成像的特點(diǎn)，軟組織分辨力高，可以清楚顯示正常盆腔結(jié)構(gòu)，顯示腫瘤的形態(tài)、大小、邊界、與周圍組織的關(guān)系、腫瘤的周圍浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，對腫瘤分期及良惡性判斷具有十分重要的意義。曾有研究者[1]認(rèn)為，通過以下常規(guī)MRI表現(xiàn)可以預(yù)測惡性腫瘤：腫瘤大?。ǎ? cm），囊壁和分隔的厚度（＞3 mm），出現(xiàn)乳頭狀突起、壁結(jié)節(jié)、不同程度的實(shí)性成分、壞死、出血以及注射對比劑后的顯著強(qiáng)化等，然而研究證實(shí)這些并非卵巢惡性腫瘤所特有，部分良性卵巢腫瘤也可有上述表現(xiàn)。還有研究者[2]提出將淋巴結(jié)直徑＞1 cm作為腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但亦有多項(xiàng)研究[3-4]顯示，轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的直徑在很大程度上存在重疊，因此常規(guī)MR成像在卵巢腫瘤的診斷中雖有重要價(jià)值，但仍存在一定的不足。

2 擴(kuò)散加權(quán)成像在腫瘤微環(huán)境中的應(yīng)用

MR擴(kuò)散加權(quán)成像 （diffusion weighted imaging，DWI）作為一種功能成像方法，可以從分子水平反映病變組織的病理生理等情況，可以為診斷疾病提供傳統(tǒng)解剖成像不能提供的微觀信息，從而有助于對良惡性卵巢腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。Li等[1]的一項(xiàng)研究顯示，常規(guī)MRI對診斷卵巢上皮源性腫瘤的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確度分別為91．8%、78．3%、88．6%、83．7%和87．0%，而在常規(guī)MRI的基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用DWI，以上預(yù)測指標(biāo)分別提高到96．5%、89．1%、94．3%、93．2%和93．1%，證實(shí)了DWI在診斷卵巢腫瘤中的價(jià)值。

2.1 ADC值用于反映卵巢腫瘤細(xì)胞密度 影響腫瘤實(shí)質(zhì)部分ADC值的因素很多，但在高b值的情況下，細(xì)胞外水分子擴(kuò)散是影響ADC值的主要因素。細(xì)胞外水分子擴(kuò)散與實(shí)性組織的致密性密切相關(guān)，組織的細(xì)胞密度（cell density，CD）越高，水的擴(kuò)散運(yùn)動越受限，ADC值越低。因此，ADC值可以在一定程度上定量反映腫瘤細(xì)胞密度，為術(shù)前無創(chuàng)性評估腫瘤細(xì)胞密度帶來可能。關(guān)于腫瘤CD和ADC值關(guān)系的研究現(xiàn)已在多系統(tǒng)腫瘤中展開，并取得了一定的成果。一些研究者[5-6]的研究表明，ADC值與CD呈負(fù)相關(guān)，且其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也有少數(shù)研究結(jié)果表明，ADC值和CD之間不相關(guān)，甚至呈正相關(guān)[7-8]。出現(xiàn)這種結(jié)果可能是因?yàn)镃D并非是影響ADC值的唯一因素，其他如細(xì)胞大小、腫瘤間質(zhì)的纖維及膠原成分、微循環(huán)灌注及一些細(xì)胞內(nèi)因素（如細(xì)胞核分化程度、核漿比、胞漿黏滯性）等也會對ADC值產(chǎn)生影響。除此之外，在ADC圖上獲得ADC值的興趣區(qū)（ROI）和病理切片上計(jì)算CD的區(qū)域不完全吻合等諸多因素也可能是出現(xiàn)這種分歧的原因。Zhao等[9]在對33個(gè)交界性卵巢腫瘤和51個(gè)惡性卵巢腫瘤的ADC值與腫瘤CD關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，兩者之間呈顯著負(fù)相關(guān) （r=-0．609，P=0．000 0）。Kyriazi等[10]在對3次化療后8個(gè)卵巢癌進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，8個(gè)卵巢癌ADC值和CD之間存在明顯負(fù)相關(guān)（r=-0．79，P=0．02），這一結(jié)果與Zhao等的研究結(jié)論相似，進(jìn)一步證實(shí)了ADC值對腫瘤CD的預(yù)測價(jià)值。

2.2 ADC值用于預(yù)測卵巢血供或微血管密度 一般而言，伴隨著腫瘤惡性程度的增加，腫瘤內(nèi)的血供或微血管密度（micro vessel density，MVD）也相應(yīng)增加。對腫瘤的血供或MVD進(jìn)行評估，可以作為預(yù)測腫瘤惡性程度和預(yù)后的重要參考指標(biāo)。如何能在術(shù)前利用無創(chuàng)的方法獲得腫瘤的血供情況或血管生成狀態(tài)更加重要。采用MR對比增強(qiáng)成像和灌注成像能對腫瘤的血供進(jìn)行評估，但需要注射對比劑，對于部分特殊人群（如孕婦、腎功能不全者、對比劑過敏者等）不能實(shí)施。因此，尋找一種新的影像方法評估腫瘤血供或MVD就顯得十分重要。近年來，一些研究者嘗試尋找能反映微循環(huán)的ADC相關(guān)指標(biāo)，并已取得了重要的成果。Morita等[11]對53例病人的92個(gè)卵巢腫塊進(jìn)行了研究，他們通過一系列的研究和計(jì)算，將擴(kuò)散加權(quán)的灌注分?jǐn)?shù)（perfusion fraction，PF）和注射對比劑30 s和180 s得到的強(qiáng)化率（ER30和ER180）進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，認(rèn)為PF和ER30及ER180之間存在正相關(guān)。其研究結(jié)果表明，DWI在評估卵巢腫瘤血供方面具有重要的價(jià)值。而Liu等[12]對 56例宮頸癌進(jìn)行研究，認(rèn)為腫瘤最大ADCdifference值與腫瘤微血管密度之間呈正相關(guān) （P＜0．001）。 他們研究的 ADCdifference值是從 ADCdifference圖中獲得的，而ADCdifference圖則是通過將b值取0和100s/mm2時(shí)獲得的ADC圖和b值取0和3 000 s/mm2時(shí)獲得的ADC圖進(jìn)行減影獲得。Morita和Liu的研究雖然采用了不同的方法，但都證實(shí)了ADC值在評估腫瘤血供或MVD方面的價(jià)值。目前，與Liu等相似的研究在卵巢腫瘤中還未見報(bào)道?？傊瑢DC值與卵巢腫瘤血供或MVD的關(guān)系的研究還有待深入。

3 分子成像在評估卵巢腫瘤微環(huán)境中的應(yīng)用

近些年來，疾病的研究已深入到分子水平，分子成像技術(shù)的發(fā)展日新月異。分子成像利用醫(yī)學(xué)成像方法進(jìn)行細(xì)胞、亞細(xì)胞及分子水平的定量和定性研究，可以在活體內(nèi)直接觀察疾病起因、發(fā)生、發(fā)展等一系列的病理生理變化和特征，還可以評估疾病的預(yù)后及監(jiān)測惡性腫瘤的復(fù)發(fā)等。目前，分子成像在腫瘤微環(huán)境的研究中已取得了一定的成果。

3.1 研究腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 卵巢腫瘤組織在演化的過程中，卵巢癌細(xì)胞會分泌單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子1（macrophage colony stimulating factor-1，M-CSF或CSF-1），將單核細(xì)胞招募到腫瘤組織中，進(jìn)一步分化成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage，TAM），成為卵巢腫瘤微環(huán)境的重要組成部分[13]。巨噬細(xì)胞在不同的微環(huán)境下可以極化為不同的亞群，包括經(jīng)典活化途徑的巨噬細(xì)胞（M1巨噬細(xì)胞）和替代活化途徑的巨噬細(xì)胞（M2巨噬細(xì)胞）。M1型巨噬細(xì)胞可以分泌促進(jìn)炎癥和免疫的細(xì)胞因子，還可直接吞噬殺傷病原體和腫瘤細(xì)胞，也可以發(fā)揮其抗原提呈作用參與免疫應(yīng)答，在腫瘤免疫中起著重要作用；M2型巨噬細(xì)胞則具有免疫抑制作用，有促進(jìn)血管形成和組織修復(fù)等傾向。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，TAM的分子表型和生物功能更類似于M2巨噬細(xì)胞，并已證實(shí)TAM通過分泌相應(yīng)的生物活性物質(zhì)可參與腫瘤的形成，促進(jìn)腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制非常復(fù)雜。此外，不同研究者對不同部位腫瘤的研究表明，TAM的密度越高，腫瘤的惡性程度越高，預(yù)后越差[14-16]。Kawamura等[17]和萬等[18]在對上皮源性卵巢癌的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。如前所述，MCP-1和CSF-1是單核細(xì)胞被募集并分化成TAM的重要因素。Chambers等[19]的研究表明，CSF-1的高水平表達(dá)是卵巢癌的不良預(yù)后因素之一。針對TAM的靶向治療有多種方法，其中包括基于CSF-1或其受體的基因、免疫和藥物阻滯導(dǎo)致的TAM密度的減低及相關(guān)的腫瘤血管消退、腫瘤生長速度減緩和肺轉(zhuǎn)移率降低[20-24]。目前，關(guān)于針對CSF-1的靶向治療的研究已取得重要成果。因此，如何應(yīng)用分子成像技術(shù)在體無創(chuàng)地研究TAM對腫瘤惡性程度的評估、治療方法的選擇、腫瘤的預(yù)后、治療后療效評價(jià)及復(fù)發(fā)監(jiān)測均具有十分重要的價(jià)值。目前，在這方面應(yīng)用較多的陰性對比劑是超順磁性物質(zhì)（SPIO和USPIO等）及其與一些靶向標(biāo)記腫瘤物質(zhì)的結(jié)合物。這些順磁性物質(zhì)可以被巨噬細(xì)胞吞噬，并具有縮短T2值的特點(diǎn)，從而造成巨噬細(xì)胞密集的組織T2信號降低，相關(guān)研究已經(jīng)在一些疾病中相繼開展。Daldrup-Link等[25]在對乳腺癌的動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，注射納米氧化鐵 （一種USPIO）后的延遲期（注射對比劑后24 h）的T2信號減低是由于TAM在腫瘤組織中的浸潤所致，而同時(shí)注射了抗CSF-1單抗的小鼠，由于抗CSF-1單抗帶來的TAM密度的降低，其延遲期（注射對比劑后24 h）T2弛豫率變化（ΔR2）較對照組顯著減小，該結(jié)果表明，基于順磁性物質(zhì)的MR分子成像在腫瘤的評估和治療中較常規(guī)MRI具有明顯的優(yōu)勢。然而，類似的研究在卵巢癌中尚未開展，但其為卵巢腫瘤的分子成像研究提供了新的方向。

3.2 標(biāo)記葉酸受體 葉酸（folate，F(xiàn)A）是一種水溶性的B族維生素（維生素B9），在體內(nèi)作為一碳單位的傳遞體，參與嘌呤和胸腺嘧啶的合成，進(jìn)一步合成DNA和RNA。葉酸通過兩種方式進(jìn)入細(xì)胞，一種是通過還原型葉酸載體 （reduced folate carrier，RFC），另一種是通過葉酸受體（folate receptor，F(xiàn)R）。FR有3種亞型，即FRα、FRβ和FRγ。已有研究[26]證實(shí)，接近80%的卵巢上皮源性惡性腫瘤高表達(dá)FRα，而FRα的高表達(dá)與腫瘤的生物侵襲性及分化不良有關(guān)。目前，針對FR的靶向治療有兩種方式，一是抗FR抗體；二是基于化療藥物與葉酸的偶聯(lián)劑。如果能用影像方法對卵巢癌細(xì)胞表面的FRα進(jìn)行靶向標(biāo)記，就可以提高卵巢癌診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，并可以評價(jià)包括FRα靶向治療在內(nèi)的治療效果及監(jiān)測卵巢癌的復(fù)發(fā)。目前的研究集中在將葉酸或FRα靶向藥物與MR對比劑結(jié)合，從而使得對比劑在卵巢癌組織中聚集，提高對卵巢惡性腫瘤診斷和生物學(xué)評估的準(zhǔn)確性。Wang等[27]對負(fù)荷有FRα陽性卵巢癌（IGROV-1）的大鼠分別注射FRα靶向的對比劑（P866）和非FRα靶向的對比劑，結(jié)果顯示，前者的縱向弛豫率變化（ΔR1）較后者顯著，從而證實(shí)前者在卵巢腫瘤中的聚集較后者多。該研究表明，將FRα的受體靶向特異性與MR的組織高分辨相結(jié)合，對卵巢癌的診斷和治療很有意義。Wang等[28]對經(jīng)葉酸偶聯(lián)的Fe3O4@SiO2納米氧化鐵處理的卵巢癌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和纖維母細(xì)胞進(jìn)行研究表明，經(jīng)葉酸偶聯(lián)的對比劑處理的卵巢癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的MRI信號在同等細(xì)胞密度下存在差異，并隨著細(xì)胞密度的增加差異越來越顯著，而經(jīng)非葉酸偶聯(lián)的對比劑處理的這兩種細(xì)胞在同等細(xì)胞密度下未顯示出信號差異；并且證實(shí)卵巢癌細(xì)胞對葉酸偶聯(lián)對比劑的吸收分別是巨噬細(xì)胞和纖維母細(xì)胞的4倍和7倍。這項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了FRα靶向MR對比劑在卵巢癌應(yīng)用中的重要價(jià)值。隨著研究的進(jìn)一步深入，提高卵巢癌診斷敏感性與準(zhǔn)確性、對卵巢癌的靶向治療及治療后療效評價(jià)和復(fù)發(fā)監(jiān)測將成為可能。

3.3 應(yīng)用于其他靶向分子 目前，用于MR分子探針標(biāo)記的靶位有很多，除了以上介紹的兩種，還有整合素αvβ3、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管因子-1、血管因子-2、血管細(xì)胞黏附分子、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）、CD13等，MR分子成像對這些靶位的研究在一些惡性腫瘤（如乳腺癌、肝癌）中已經(jīng)取得進(jìn)展，但在卵巢腫瘤中還沒有廣泛展開。

4 小結(jié)

近年來，隨著功能成像在盆腔疾病中的應(yīng)用增多，卵巢腫瘤診斷的敏感性和特異性有了很大的提高，為臨床早期治療取得了寶貴的時(shí)間。卵巢惡性腫瘤的預(yù)后也有所改善，但卵巢惡性腫瘤的致死率仍居?jì)D科腫瘤之首。目前，DWI是唯一在卵巢病變中應(yīng)用廣泛的功能成像技術(shù)，對其進(jìn)行深入到腫瘤微環(huán)境水平的研究就顯得十分重要。分子成像技術(shù)在卵巢疾病的診斷和評估中顯示出越來越大的價(jià)值，MR分子成像在卵巢腫瘤中的研究也取得了一些成果。相信隨著研究的不斷深入，MR功能成像和分子成像在卵巢腫瘤的研究中將會發(fā)揮更重要的作用。MR常規(guī)成像、功能成像和分子成像的結(jié)合，必然會使卵巢腫瘤的診斷和評估更加準(zhǔn)確，從而大大改善卵巢惡性腫瘤的預(yù)后。

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（收稿2014－10－20）

Research progresses of diffusion weighted and molecular MR imaging in microenvironment of ovarian tumors

YIN Bing,LI Wenhua.Department of Radiology,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,China

Ovarian cancers,as common malignant tumors in female reproductive system,are difficult to be detected in early phase and are diagnosed in mid-late stage in most cases,often accompanied with peritoneal metastasis,which results in a difficulty of complete resection and a high recurrence rate.These conditions are closely linked to the unclearness of a series of mechanisms that trigger tumor growth,initiate tumor angiogenesis,promote tumor migration and invasion and facilitate immune evasion in the tumor microenvironment composed by tumor cells,tumor matrix,inflammatory cells and stromal cells.Studying and estimating ovarian tumor microenvironment in a dynamic,multivariant and noninvasive way with structural,functional and molecular imaging methods together is of great importance to monitor biological behavior and therapeutic effect of ovarian tumors and to judge tumor prognosis.

Ovarian tumor microenvironment;Diffusion weighted imaging;Molecular imaging;Cell density; Microvessel density;Tumor associated macrophage;Folate receptor

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.03.Z0307

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院放射科，上海200092

李文華；E-mail：wenhualimyj@sohu.com

*審校者