李梅(鄭州人民醫(yī)院婦產(chǎn)科　河南鄭州　450000)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)圍產(chǎn)結(jié)局影響的臨床分析

李梅
(鄭州人民醫(yī)院婦產(chǎn)科河南鄭州450000)

【摘要】目的探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)的圍產(chǎn)結(jié)局與輕、重度分型處理的相關(guān)性。方法對(duì)2011年1月至2014年1月鄭州人民醫(yī)院住院分娩的89例ICP患者及同期分娩的100例正常產(chǎn)婦的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。并將89例ICP患者根據(jù)總膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素值分為輕度ICP組及重度ICP組，比較各組圍產(chǎn)結(jié)局。結(jié)果ICP患者的不良圍產(chǎn)結(jié)局較正常產(chǎn)婦高。重度ICP患者不良圍產(chǎn)結(jié)局較輕度ICP患者高。結(jié)論ICP可導(dǎo)致不良圍產(chǎn)結(jié)局，特別是重度ICP危害更大。對(duì)ICP患者進(jìn)行分度診斷及處理，加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，早期診斷及治療，適時(shí)適式終止妊娠，可改善妊娠結(jié)局，提高圍生兒生存率及生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥;總膽汁酸;圍產(chǎn)結(jié)局

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnany，ICP)是一種妊娠中晚期所特有的肝臟疾病，以皮膚瘙癢、黃疸、肝功能生化指標(biāo)異常為主要臨床特征，可導(dǎo)致胎兒窘迫、新生兒窒息、早產(chǎn)以及新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等，使圍產(chǎn)兒死亡率升高。本文對(duì)89例ICP病例的相關(guān)臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討不同程度ICP對(duì)圍產(chǎn)結(jié)局影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2011年1月至2014年1月鄭州人民醫(yī)院住院分娩的符合ICP診斷的患者89例為研究組，根據(jù)總膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素值分為輕度組69例和重度組20例，隨機(jī)抽取同期正常產(chǎn)婦100例作為對(duì)照組。研究組孕婦年齡20～41歲，平均(26. 4±5. 5)歲。孕周28～39周，平均(37. 9±5. 1)周。對(duì)照組孕婦年齡19～40歲，平均(28. 6±7. 0)歲。孕周30～40周，平均(38. 5±5. 3)周，研究組與對(duì)照組年齡、孕周比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0. 05)?；颊呔懦《拘愿窝住⒛懩已装Y、子癇前期等合并癥。

1.2 ICP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 ICP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照曹澤毅主編的《中華婦產(chǎn)科學(xué)》ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］:①妊娠中晚期出現(xiàn)以皮膚瘙癢為主的癥狀;②血清膽汁酸水平明顯升高;③肝功能異常，主要是AST或ALT的輕度升高;④可伴有輕度黃疸;⑤患者無明顯嘔吐、食欲不振等癥狀;⑥產(chǎn)后瘙癢迅速消退，黃疸自行消退，肝功能迅速恢復(fù)正常。根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合檢測(cè)空腹血甘膽酸升高≥10. 75 μmol/L(正常值5. 61 μmol/L)或總膽汁酸值升高≥10 μmol/L即可診斷為ICP。

1.2.2 ICP的臨床分度標(biāo)準(zhǔn)依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)產(chǎn)科學(xué)組2011年制定的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》(第1版)進(jìn)行分度。輕度:①生化指標(biāo):血清總膽汁酸(TBA)＜40 μmol/L，血清甘膽酸(CG)10. 75～43 μmol/L，總膽紅素(TB)＜21 μmol/L，直接膽紅素(DB)＜6 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＜200 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)＜200 U/L。②臨床癥狀:以瘙癢為主，無明顯其他癥狀。重度:①生化指標(biāo):血清總膽汁酸≥40 μmol/L，血清甘膽酸≥43 μmol/L，總膽紅素≥21 μmol/L，直接膽紅素≥6 μmol/L，ALT≥200 U/L，AST≥200 U/L。②臨床癥狀:瘙癢嚴(yán)重，并伴有其他癥狀;＜34孕周發(fā)病、合并多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)型ICP、因ICP致圍產(chǎn)兒死亡史者。

1.3 ICP母兒監(jiān)測(cè)與治療正常產(chǎn)婦組按照常規(guī)圍產(chǎn)期保健進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)前檢查至分娩，輕、重度ICP組均進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)前檢查，進(jìn)行母兒情況監(jiān)測(cè)，主要包括:每日自數(shù)胎動(dòng)，行胎兒電子監(jiān)護(hù)(NST)，超聲評(píng)估胎兒生長(zhǎng)情況、多普勒監(jiān)測(cè)胎兒臍動(dòng)脈血流S/D，孕婦每1～2周復(fù)查血清轉(zhuǎn)氨酶、甘膽酸、總膽汁酸、膽紅素等生化指標(biāo)。一般治療包括:低脂飲食，左側(cè)臥位休息，每日吸氧3次，每次30 min，改善胎兒胎盤血供。藥物治療遵循安全有效、簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)原則，應(yīng)用熊去氧膽酸、S－腺苷蛋氨酸等藥物降膽酸治療，應(yīng)用能量合劑(ATP、CoA、VitC)及氨基酸等護(hù)肝治療，應(yīng)用爐甘石等改善皮膚瘙癢癥狀。對(duì)于妊娠＜34周，估計(jì)在7 d內(nèi)可能發(fā)生早產(chǎn)的患者，應(yīng)用地塞米松促胎肺成熟治療。綜合孕周、病情嚴(yán)重程度、治療情況及變化趨勢(shì)等因素，選擇合適的時(shí)機(jī)及方式終止妊娠。術(shù)前3 d給予VitK1肌內(nèi)注射以減少產(chǎn)后出血及胎嬰兒出血的風(fēng)險(xiǎn)。1.4觀察指標(biāo)對(duì)分娩孕周、分娩方式、胎兒窘迫、早產(chǎn)率、新生兒出生體質(zhì)量、1分鐘Apgar評(píng)分、圍生兒死亡率、產(chǎn)后出血情況等情況觀察分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19. 0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，定量資料采用t檢驗(yàn)，定性資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

ICP病例中早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、胎兒窘迫率、低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率、新生兒窒息率明顯高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0. 05)。ICP病例中重度組早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率、新生兒窒息率高于輕度組(P＜0. 05)，產(chǎn)后出血率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0. 05)。胎膜早破率各組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0. 05)。見表1。

3　討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥又稱為妊娠期肝損害、產(chǎn)科膽汁淤積癥等，大多數(shù)在妊娠晚期，少數(shù)在妊娠中期發(fā)病，可導(dǎo)致嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局，圍產(chǎn)兒病死率明顯升高。目前病因尚不十分清楚，可能與孕期雌激素水平升高、免疫功能異常以及遺傳因素有密切關(guān)系。文獻(xiàn)報(bào)道，ICP的發(fā)病率為0. 8%～12. 0%，其有明顯的地域和種族差異，多發(fā)于高齡產(chǎn)婦及多產(chǎn)婦，且有家族性發(fā)病的傾向，環(huán)境及季節(jié)因素也發(fā)揮一定作用［2］。隨著近年來對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和重視程度提高，發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。孕期早期識(shí)別高危因素，加強(qiáng)孕期監(jiān)測(cè)及管理、進(jìn)行分度診斷與處理，對(duì)降低不良妊娠結(jié)局，改善圍產(chǎn)兒預(yù)后具有重要意義。

本研究中，ICP患者不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率如早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、胎兒窘迫率、低體重兒發(fā)生率、新生兒窒息率明顯高于正常產(chǎn)婦。ICP導(dǎo)致不良原因及發(fā)生圍產(chǎn)兒結(jié)局的機(jī)制至今仍不十分明確。多項(xiàng)研究表明，ICP患者體循環(huán)中較高濃度的膽紅素和膽汁酸在胎盤絨毛間隙沉著，使胎盤灌流量減少，容易發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫;高濃度膽汁酸對(duì)游離胎盤絨毛靜脈血管收縮作用，導(dǎo)致胎兒血液灌流急劇下降而缺氧;膽汁酸對(duì)胎兒心肌細(xì)胞可能有毒性作用，導(dǎo)致心臟收縮功能異常，發(fā)生心律失常，致胎兒猝死［2］。ICP患者早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制可能是縮宮素、多種激素、前列腺素等多種因素綜合作用的結(jié)果。膽汁酸影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，促進(jìn)Ca2 +內(nèi)流，使子宮肌纖維對(duì)縮宮素敏感性增強(qiáng)，可影響胎兒類固醇物質(zhì)代謝發(fā)生障礙，可刺激前列腺素釋放，從而誘發(fā)早產(chǎn)。另外，因孕婦和產(chǎn)科醫(yī)生都希望降低風(fēng)險(xiǎn)，而提早終止妊娠造成早產(chǎn)［3］，導(dǎo)致醫(yī)源性早產(chǎn)升高。

研究表明，具有ICP高危因素的人群發(fā)病率明顯升高［5］，認(rèn)識(shí)高危因素對(duì)提高該病的早期識(shí)別及早期干預(yù)具有臨床意義。在進(jìn)行產(chǎn)前保健時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問病史，對(duì)于孕婦年齡＞35歲，有丙型肝炎、肝硬變、膽結(jié)石和膽囊炎等肝膽疾病、有口服避孕藥后出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積病史、有ICP家族史及前次妊娠ICP病史、曾發(fā)生原因不明死胎、死產(chǎn)及新生兒死亡史、以及雙胎妊娠和生殖技術(shù)輔助受孕的孕婦因其ICP發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)度增加，均為高危因素，更要引起警惕。因ICP的首發(fā)癥狀是無皮膚損傷的瘙癢，且早于實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常前約3周，在妊娠28周后產(chǎn)前保健要常規(guī)詢問孕婦是否有瘙癢癥狀，注意了解是否有黃疸情況，有無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。出現(xiàn)上述癥狀，要詢問瘙癢發(fā)生的規(guī)律，觀察黃疸程度，及時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)的全身檢查，行彩超檢查了解肝膽脾胰情況，行必要的生化檢查，了解膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素變化，必要時(shí)請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診，并注意與皮膚病、妊娠期特異性皮炎，藥物疹、急性黃疸型肝炎、膽囊炎、妊娠期急性脂肪肝、子癇前期、HEPLL綜合征等鑒別。膽汁酸改變是ICP最主要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，對(duì)于孕婦在孕34周時(shí)要常規(guī)篩查肝功能及血膽汁酸。對(duì)有ICP高危因素孕婦，要提前至孕28周測(cè)定血總膽汁酸及甘膽酸，若在正常范圍，可3～4周后復(fù)查，注意鑒別診斷，通過臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)對(duì)ICP進(jìn)行早期診斷，及早干預(yù)以加強(qiáng)孕期監(jiān)測(cè)及診治，改善妊娠結(jié)局。

對(duì)于ICP的病情監(jiān)測(cè)，每周監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)1～2次病情變化情況、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)子宮收縮情況及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧并采取措施，適時(shí)終止妊娠，對(duì)改善圍產(chǎn)兒預(yù)后具有重要意義。但目前沒有單獨(dú)一項(xiàng)可靠指標(biāo)能夠預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生。目前較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，總膽汁酸水平與疾病嚴(yán)重程度最為相關(guān)。孕期應(yīng)定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，若血甘膽酸＞21. 5 μmol/L、總膽汁酸＞20 μmol/L或ALT＞100 U/L者，需每周復(fù)查1次，低于此值，可1～2周復(fù)查。對(duì)于胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)，應(yīng)加強(qiáng)孕婦對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，每日自數(shù)胎動(dòng)是孕婦自測(cè)評(píng)價(jià)胎兒宮內(nèi)情況最簡(jiǎn)便有效的方法之一，若胎動(dòng)計(jì)數(shù)≥6次/2 h為正常，當(dāng)出現(xiàn)胎動(dòng)頻繁或躁動(dòng)、胎動(dòng)減少、消失、是胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)信號(hào)，需立即就診。胎兒電子監(jiān)護(hù)雖有其局限性，仍可作為一種監(jiān)護(hù)胎兒宮內(nèi)安危情況的方法。孕32周可開始進(jìn)行無應(yīng)激試驗(yàn)(NST)，每周1次，孕34周后每周2次。產(chǎn)科B超檢查可了解胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)情況，孕34周后每周監(jiān)測(cè)1次胎兒臍動(dòng)脈收縮期最大血流與舒張末期最大血流比值(S/D)，有助于預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒預(yù)后。應(yīng)用B超結(jié)合胎心監(jiān)護(hù)情況進(jìn)行生物物理評(píng)分，可作為了解胎兒宮內(nèi)安危情況的瞬間指標(biāo)，因此，雖然目前常規(guī)胎兒監(jiān)護(hù)手段難以預(yù)測(cè)ICP圍產(chǎn)兒預(yù)后，尚無有效的胎兒監(jiān)測(cè)手段預(yù)測(cè)ICP死胎發(fā)生。但檢測(cè)血膽汁酸水平，胎動(dòng)異常、胎心電子監(jiān)護(hù)NST胎心基線變異消失、產(chǎn)程初期常規(guī)行縮宮素激惹試驗(yàn)(OCT)，對(duì)判斷圍產(chǎn)兒預(yù)后仍具有積極臨床實(shí)踐意義。

對(duì)ICP疾病分度有助于孕期管理、臨床監(jiān)護(hù)和產(chǎn)科處理。分度常用的指標(biāo)包括瘙癢程度和時(shí)間、總膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平等。這些指標(biāo)的最高值和治療后的變化，有助于病情嚴(yán)重程度的判斷，其中總膽汁酸水平與ICP病情程度、圍生結(jié)局之間最具相關(guān)性，研究認(rèn)為產(chǎn)前總膽汁酸＞40 μmol/L是預(yù)測(cè)圍產(chǎn)結(jié)局不良的較好指標(biāo)［6］。對(duì)于輕度ICP患者當(dāng)TBA＜20 μmol/L、ALT＜100 U/L，且無宮縮者，可門診治療，監(jiān)測(cè)病情穩(wěn)定，至孕37周收住入院。對(duì)于重度ICP患者，則需及時(shí)住院治療。對(duì)于ICP終止妊娠的時(shí)機(jī)和方式的選擇，既要盡量延長(zhǎng)孕周，又要顧及胎兒宮內(nèi)安危，應(yīng)結(jié)合孕周、病情程度及胎兒狀況綜合評(píng)價(jià)處理。目前研究可以肯定，足月后盡早終止妊娠可以避免繼續(xù)待產(chǎn)可能發(fā)生的死胎風(fēng)險(xiǎn)［7］。對(duì)ICP進(jìn)行分度處理，對(duì)把握終止妊娠的時(shí)機(jī)及方式非常必要。輕度ICP的圍產(chǎn)兒風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，期待治療、密切監(jiān)護(hù)盡量延長(zhǎng)孕周可降低相關(guān)的圍生兒病率，孕周＜40周，無產(chǎn)科其他剖宮產(chǎn)指征，可選擇陰道分娩。在產(chǎn)程初期應(yīng)常規(guī)行OCT試驗(yàn)，了解胎兒對(duì)宮縮的耐受程度，密切監(jiān)測(cè)宮縮、胎心率變化，避免產(chǎn)程過長(zhǎng)，并做好新生兒窒息的復(fù)蘇準(zhǔn)備，若出現(xiàn)異常情況，可放寬剖宮產(chǎn)指征。唐英杰等［8］認(rèn)為，輕度ICP可等待自然臨產(chǎn)或妊娠39周后行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。重度ICP在孕36周胎肺成熟后即考慮剖宮產(chǎn)終止妊娠，如出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀，保胎治療失敗，高度懷疑胎兒缺氧或治療過程中肝功能惡化，終止時(shí)間可進(jìn)一步提前。

對(duì)ICP患者在孕期早期識(shí)別，加強(qiáng)胎兒監(jiān)測(cè)及孕期管理、進(jìn)行輕重度的分度診斷與處理，可減少對(duì)輕度ICP患者不必要的過早的醫(yī)療干預(yù)，降低醫(yī)源性早產(chǎn)的發(fā)生。對(duì)重度ICP患者加強(qiáng)病情監(jiān)測(cè)及胎兒監(jiān)護(hù)，適時(shí)終止妊娠，能減少ICP對(duì)母體及胎嬰兒的危害，降低不良妊娠結(jié)局，改善圍產(chǎn)兒預(yù)后。

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(收稿日期:2015－01－15)

doi:10.3969/j.issn.1004－437X.2015.06.024

【中圖分類號(hào)】R 714.255