龍金花，熊 碩，劉碩謙，肖文軍

（湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)國(guó)家植物功能成分利用工程技術(shù)研究中心，湖南 長(zhǎng)沙 410128）

青蒿素是一種含有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯新型抗瘧藥物，主要從我國(guó)菊科艾屬植物黃花蒿（Artem isia annua L.）提取而來(lái)。青蒿素類(lèi)藥物因其具有高效、低毒、強(qiáng)抗瘧性等特點(diǎn)，被WHO 批準(zhǔn)為世界范圍內(nèi)治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物[1-2]。我國(guó)青蒿素產(chǎn)業(yè)有著重要的國(guó)際影響力，商品化的青蒿素均是從我國(guó)的黃花蒿植物中提取獲得，但由于黃花蒿中青蒿素含量低，生產(chǎn)成本非常高，導(dǎo)致青蒿素類(lèi)產(chǎn)品的價(jià)格超出了發(fā)展中國(guó)家瘧疾患者的承受能力，嚴(yán)重影響了青蒿素在抗瘧疾方面的應(yīng)用。筆者從黃花蒿資源的優(yōu)選和改良、促進(jìn)青蒿素積累的栽培技術(shù)、青蒿素提制技術(shù)、質(zhì)量安全控制技術(shù)以及青蒿素功能與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)等方面，綜述了黃花蒿青蒿素研究進(jìn)展，以期為黃花蒿青蒿素高效開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 黃花蒿資源的優(yōu)選與改良

1.1 資源優(yōu)選

目前栽培的黃花蒿基本由野生黃花蒿直接引種，而青蒿素在野生黃花蒿中的含量很低（0.1%～1%），因此選育優(yōu)良品種對(duì)青蒿素的高產(chǎn)栽培具有重要意義。向極釬等[3]采用派生系統(tǒng)法和集團(tuán)混合法對(duì)青蒿植株類(lèi)型進(jìn)行定向篩選，選育出平均產(chǎn)量為4 226.7 kg/hm2，青蒿素含量為1.071%的鄂青蒿1 號(hào)。李隆云等[4]利用母系系統(tǒng)選育和混合選擇制種相結(jié)合的選育方法選育出青蒿素質(zhì)量分?jǐn)?shù)在1.0%以上的青蒿新品種“渝青1 號(hào)”。馬進(jìn)等[5]選育出了青蒿素含量高達(dá)1.945%的株系。通過(guò)傳統(tǒng)選育育成的高含量青蒿素單株其優(yōu)良性狀不能穩(wěn)定遺傳，后代性狀分離，表現(xiàn)多樣化，需要極大的工作量和時(shí)間。

1.2 資源改良

近年來(lái)青蒿素生物合成途徑的研究及其合成關(guān)建酶基因的發(fā)現(xiàn)，為青蒿素生物合成途徑遺傳改造奠定了基礎(chǔ)。陳韻裴等[6]通過(guò)過(guò)量表達(dá)DXR 基因?qū)⑶噍镏星噍锼氐暮孔罡咛岣吡?.84 倍；王亞雄等[7]過(guò)表達(dá)HDR 基因和ADS 基因使青蒿素含量最高達(dá)到非轉(zhuǎn)基因?qū)φ盏?.48 倍。Zhang 等[8]利用RNAi 技術(shù)抑制鯊烯合酶基因SQS 的表達(dá)，使青蒿素最高量可達(dá)31.4 mg/g。通過(guò)遺傳改良的方法能快速獲得高青蒿素含量的黃花蒿植株。

2 黃花蒿栽培技術(shù)的優(yōu)化

黃花蒿中青蒿素的含量與外界環(huán)境有關(guān)，適時(shí)播種、加強(qiáng)田間管理及合理采收有利于獲得高青蒿素含量的黃花蒿。Kumar 等[9]在不同溫度下對(duì)黃花蒿進(jìn)行了發(fā)芽試驗(yàn)，結(jié)果表明，選擇氣溫連續(xù)7 d 在15～20 ℃作為播種期時(shí)，此時(shí)黃花蒿的發(fā)芽率最高。肖文中等[10]對(duì)不同栽培模式下青蒿素的含量進(jìn)行了比較，認(rèn)為高畦蓋膜栽培模式有利于青蒿素含量的提高。王滿(mǎn)蓮等[11]發(fā)現(xiàn)黃花蒿對(duì)種植密度和養(yǎng)分條件變化的適應(yīng)性較強(qiáng)，低密度、低施肥水平時(shí)黃花蒿中青蒿素的含量最高，以種植密度55 555 株/hm2、施肥水平60 kg/hm2為宜。何軍[12]發(fā)現(xiàn)經(jīng)一定濃度水楊酸和脫落酸處理的黃花蒿中青蒿素含量能有效提高。秦藝[13]研究表明某些菌根真菌能明顯促進(jìn)青蒿素含量的積累。鐘鳳林等[14]對(duì)黃花蒿最佳采收條件進(jìn)行了探索，認(rèn)為青蒿的最佳采收期應(yīng)為生長(zhǎng)盛期至花（蕾）期之前，此時(shí)青蒿素含量高，營(yíng)養(yǎng)體重量大；采集青蒿樣品應(yīng)選擇在采收期的晴天中午12:00～16:00 為宜；為保證用藥質(zhì)量，產(chǎn)地加工青蒿時(shí)以曬干為最好。

3 青蒿素提制技術(shù)

青蒿素是從黃花蒿中提取的一種無(wú)色針狀晶體，分子式為C12H22O5，相對(duì)分子質(zhì)量為282.33，溶點(diǎn)為156～157 ℃，易溶于丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸，可溶于乙醇和甲醇、乙醚、石油醚，幾乎不溶于水，因其具有特殊的過(guò)氧基團(tuán)，所以對(duì)熱不穩(wěn)定，易受濕、熱和還原性物質(zhì)的影響而分解[15]。

青蒿素的提制工藝一般為：干燥→破碎→浸泡、萃?。ǚ磸?fù)進(jìn)行）→濃縮提取液→粗品→結(jié)晶→精品。王軼[16]以青蒿葉干粉為原料進(jìn)行室溫提取，青蒿素提取率高達(dá)78.19%。李自勇等[17]采用工業(yè)酒精冷浸法提取青蒿素，得到的青蒿素產(chǎn)品產(chǎn)率可達(dá)2.73‰，純度可達(dá)99%。張馨瑩[18]采用以石油醚提取為提取劑的加熱攪拌提取法，測(cè)得青蒿素的提取率為9.452 mg/g。近年來(lái)有不少新技術(shù)被應(yīng)用到青蒿素的提取分離中，如超臨界CO2技術(shù)[19]、智能連續(xù)逆流提取法[20]、超聲提取法[21]等。因生產(chǎn)成本與技術(shù)等問(wèn)題，目前工業(yè)提取青蒿素多采用有機(jī)溶劑萃取法，以乙醇作為提取劑，分離純化時(shí)將提取液濃縮成浸膏，浸膏溶解后上活性炭柱色譜柱，洗脫，收集流份[22]，或采用硅膠柱層析法等[23]進(jìn)行分離純化。再經(jīng)結(jié)晶、干燥即可制成精品。

4 青蒿素質(zhì)量安全控制技術(shù)

4.1 青蒿素分析檢測(cè)技術(shù)

陳迪釗等[24]采用紫外分光光度法對(duì)青蒿素含量進(jìn)行了分析，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD=1.84%，相關(guān)系數(shù)r=0.999 5，回收率為98%～102%。陳益元等[25]用高效液相色譜法測(cè)定經(jīng)無(wú)水乙醇提取的青蒿素，在青蒿素濃度為5.0～25.0mg/L 范圍時(shí)，線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)r=0.9998，青蒿素的含量在0.554%～1.020%之間。除以上兩種常用的檢測(cè)方法之外，青蒿素的測(cè)定方法還有紅外光譜法[26]、高效毛細(xì)管電泳法[27]等。

4.2 質(zhì)量安全控制技術(shù)

青蒿素安全控制技術(shù)包括農(nóng)藥殘留、重金屬超標(biāo)和溶劑殘留的控制。在黃花蒿規(guī)?；N植中，各類(lèi)型農(nóng)藥的使用不可避免。根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)常用農(nóng)藥殘留有六六六（BHC）≤0.1 mg/kg、滴滴涕（DDT）≤0.1 mg/kg、五氯硝基苯（PCNB）≤0.1 mg/kg、艾氏劑≤0.02 mg/kg等。雖然目前在黃花蒿原料中較少發(fā)現(xiàn)重金屬含量超標(biāo)的現(xiàn)象，但重金屬超標(biāo)的問(wèn)題不能忽視。重金屬?lài)?guó)家限量指標(biāo)為鉛（Pb）≤2.49 mg/kg、鎘（Cd）≤0.2 mg/kg、砷（As）≤0.6 mg/kg、汞（Hg）≤0.2 mg/kg、銅（Cu）≤18.2 mg/kg。這些農(nóng)藥殘留和超標(biāo)重金屬含量低但對(duì)人體危害大，嚴(yán)重能致癌和造成死亡。青蒿素的提制多采用乙醇提取，也有使用乙醇進(jìn)行制粒，因此乙醇為主要?dú)埩羧軇?。乙醇為三?lèi)溶劑，根據(jù)《中國(guó)藥典》和國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，其限度為0.5%。

在原料中農(nóng)藥殘留檢測(cè)方法的相關(guān)研究上，陳燕[28]建立了黃花蒿氨基甲酸酯類(lèi)農(nóng)藥的高效液相色譜分析方法，吳曉波[29]建立了GC-MS-SIM 和GC-MS-MS多殘留檢測(cè)方法，還有免疫分析法[30]等。在重金屬殘留檢測(cè)方法的相關(guān)研究上，張春盛等[31]采用分光光度法測(cè)定了8種中藥材的重金屬含量。蔡麗君[32]研究了重金屬含量的分子光譜檢測(cè)方法。高紅霞等[33]采用單一硝酸對(duì)樣品進(jìn)行微波消解后，用電感藕合等離子體質(zhì)譜儀同時(shí)對(duì)10種元素進(jìn)行了測(cè)定。溶劑殘留的檢測(cè)多采用液固頂空氣相色譜法，如木書(shū)林等[34]用液固頂空氣相色譜法測(cè)定了雙氫青蒿素哌喹片中乙醇的殘留含量，孫紅英等[35]采用毛細(xì)管GC 法測(cè)定了青蒿琥酯中有機(jī)溶劑的殘留量等。

5 青蒿素的功能與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)

青蒿素及其衍生物是目前廣泛應(yīng)用的一線(xiàn)抗瘧藥。青蒿素類(lèi)藥物主要有雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等；復(fù)方制劑主要有復(fù)方萘酚喹片、雙氫青蒿素哌喹片、復(fù)方蒿甲醚等[36]。

黃花蒿在中醫(yī)上具有清熱涼血、解暑、除蒸、益氣、涼血利尿的功效。除強(qiáng)大的抗瘧能力外，青蒿素及其衍生物還能殺滅多種寄生蟲(chóng)如瘧原蟲(chóng)、血吸蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)、利什曼原蟲(chóng)，能調(diào)節(jié)免疫，可用于治療紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[37]。此外，還具有抗孕、抗纖維化、抗心律失常和腫瘤細(xì)胞毒性等藥理作用[38]。青蒿素及其衍生物應(yīng)用廣泛，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)了大量的藥物和產(chǎn)品，如用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋劑[39]、治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和免疫性疾病的含青蒿提取物藥物組合物[40]、治療急性髓細(xì)胞性白血病的青蒿素衍生物及其藥用鹽[41]、治療慢性支氣管炎的藥物組合青蒿油滴丸[42]等。此外還有青蒿飼料添加劑[43]、天然青蒿茶[44]、青蒿抑菌沐浴露[45]等。

6 討 論

青蒿素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展需要各方面共同促進(jìn)。通過(guò)遺傳改造快速獲得高青蒿素含量的植株將是高產(chǎn)黃花蒿育種的主要方向；土壤中肥料的多少對(duì)青蒿素含量的影響不大，但外界環(huán)境的刺激能顯著改變青蒿素含量，特定條件下青蒿素含量的變化將是黃花蒿高產(chǎn)栽培技術(shù)的重要研究方向；由于青蒿素在黃花蒿中含量很低，在提取青蒿素時(shí)大量廢料的產(chǎn)生不可避免，這也是青蒿素生產(chǎn)成本一直較高的原因之一，對(duì)廢料的再利用將有利于節(jié)約生產(chǎn)成本；青蒿素的質(zhì)量控制要從源頭開(kāi)始，黃花蒿的栽培地應(yīng)選擇在土壤與周邊環(huán)境良好的地區(qū)，并加強(qiáng)田間管理，多施用有機(jī)肥改善土壤條件，選擇綠色生物農(nóng)藥，而溶劑殘留問(wèn)題可以通過(guò)優(yōu)化現(xiàn)有工藝、嚴(yán)格規(guī)范生產(chǎn)或使用新型技術(shù)進(jìn)行控制。

青蒿素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展也離不開(kāi)相關(guān)功能和產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)。結(jié)合市場(chǎng)需求，青蒿素低成本生產(chǎn)及其新功能的挖掘與利用將是黃花蒿青蒿素開(kāi)發(fā)利用的發(fā)展趨勢(shì)。

青蒿素在黃花蒿中含量很低，在人工大規(guī)?；瘜W(xué)合成還無(wú)法實(shí)現(xiàn)的情況下，使得青蒿素的開(kāi)發(fā)利用受到極大限制。雖然采用工程菌輔助發(fā)酵完成青蒿素體外生物合成是一個(gè)有效解決原料難題的方法，但要達(dá)到一步式直接生物合成青蒿素，還需要更多的探索。由于青蒿素的天然產(chǎn)物提取生產(chǎn)成本很高，能否從根本上解決原料中青蒿素含量低的問(wèn)題，已經(jīng)成為制約我國(guó)青蒿素天然產(chǎn)物提取行業(yè)發(fā)展的重要瓶頸。由此可見(jiàn)，選育高青蒿素含量的優(yōu)良品種至關(guān)重要。相對(duì)于傳統(tǒng)育種方法后代遺傳性狀不穩(wěn)定、育種所需年限長(zhǎng)、工作量大的缺點(diǎn)，基因工程育種能定向進(jìn)行遺傳改造，大大縮短育種年限，且效果明顯。青蒿素的生物合成是一系列復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程，有多種中間產(chǎn)物和多條分支途徑，這也是青蒿素生物產(chǎn)量低的根本原因。要促進(jìn)青蒿素的積累，“開(kāi)源”與“截流”是兩大重要策略。通過(guò)過(guò)表達(dá)技術(shù)促進(jìn)主干流的積累與反義RNA技術(shù)抑制支流的消耗來(lái)共同促進(jìn)青蒿素的生物合成，最終獲得高青蒿素含量的黃花蒿植株是目前也是將來(lái)研究的熱點(diǎn)。

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