張煒，郭萬(wàn)華

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009； 2.南京鼓樓醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,江蘇 南京 210008)

·論 著·

99mTc-MDP全身骨掃描和血清CEA、NSE、CYFR21-1、CA125測(cè)定對(duì)小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床評(píng)價(jià)

張煒1，郭萬(wàn)華2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009； 2.南京鼓樓醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,江蘇 南京 210008)

目的:分析99mTc-MDP全身骨掃描小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移病灶分布特點(diǎn)及血清腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125與小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的相關(guān)性。方法：回顧性分析56例經(jīng)病理證實(shí)的小細(xì)胞肺癌患者99mTc-MDP全身骨掃描影像表現(xiàn)及血清腫瘤標(biāo)志物水平，用ROC曲線及Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生及發(fā)展的診斷意義。結(jié)果：21例骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性病灶中胸部占46.60%，脊柱34.95%，骨盆9.71%，四肢5.83%，頭顱2.91%。骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組CEA、NSE質(zhì)量濃度高于骨轉(zhuǎn)移陰性組(均P<0.05)，曲線下面積(AUC)分別為0.789、0.717，且CEA、NSE質(zhì)量濃度與骨轉(zhuǎn)移分級(jí)呈正相關(guān)(r值分別為0.540、0.417)。結(jié)論：小細(xì)胞肺癌以胸部及脊柱等中軸骨多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移為主，CEA、NSE血清水平隨著骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)的增加有顯著上升趨勢(shì)，對(duì)判定小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生及發(fā)展有一定的參考意義。

小細(xì)胞肺癌； 全身骨掃描； 骨轉(zhuǎn)移； 腫瘤標(biāo)志物

肺癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，骨組織是肺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率為30%～40%[1]。小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌中較為少見(jiàn)的類(lèi)型，但是其惡性程度高，早期就易發(fā)生肺外轉(zhuǎn)移，骨骼是其常見(jiàn)轉(zhuǎn)移位點(diǎn)。肺癌腫瘤標(biāo)志物，即癌胚抗原(CEA)、腫瘤相關(guān)抗原125(CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)聯(lián)合檢測(cè)是判斷肺癌病程進(jìn)展的重要指標(biāo)。肺癌腫瘤標(biāo)志物水平與肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展有一定的相關(guān)性[2-4]。

本研究旨在回顧性分析SCLC患者骨轉(zhuǎn)移特征以及CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1這4項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生及發(fā)展的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月至11月接受99mTc-MDP ECT全身骨顯像及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的小細(xì)胞肺癌住院非手術(shù)患者56例中男44例，女12例；年齡39～82歲，平均(61.30±9.30)歲。所有入選小細(xì)胞肺癌患者均經(jīng)過(guò)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，排除患有其它惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1全身骨顯像 對(duì)肺癌檢查患者靜脈注射顯像劑99mTc-MDP 740～925 mBq，3～4 h后進(jìn)行全身骨顯像和病灶局部靜態(tài)顯像，儀器為PHILIPS Skylight SPECT儀，配平行孔低能高分辨準(zhǔn)直器，圖像信息經(jīng)計(jì)算機(jī)處理并以前后、后前位兩種灰度顯示。圖像由兩位以上核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師雙盲閱片，共同確認(rèn)，觀察病灶的數(shù)目、大小、部位等，有疑問(wèn)病例由資深核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師參與評(píng)片。

1.2.2結(jié)果判定 參考Soloway標(biāo)準(zhǔn)[5]，局限性放射性分布明顯高于或者低于周?chē)墙M織、圖像清晰符合閱片辨別者為陽(yáng)性。骨顯像陽(yáng)性者如有以下表現(xiàn)之一則確認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移灶：(1) 多發(fā)性非對(duì)稱(chēng)性無(wú)規(guī)則分布的放射性濃聚和(或)稀疏影者。(2) 陽(yáng)性區(qū)有不明原因的疼痛、軟組織腫物、神經(jīng)壓迫癥狀、病理性骨折或功能障礙。(3) X線、CT、MRI顯示相同區(qū)域有骨質(zhì)破壞，且排除手術(shù)和相關(guān)外傷病史，以及其它骨質(zhì)病變者。(4) 在隨訪檢查過(guò)程中放射性濃聚和(或)稀疏影數(shù)目及性狀明顯改變的，和(或)CT、MRI提示有骨性破壞者。(5) 骨病變區(qū)有明確骨活組織且病理檢查證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移者。

1.2.3骨轉(zhuǎn)移病灶分級(jí) 亦參考Soloway標(biāo)準(zhǔn)[5]。0級(jí)：正常骨掃描，骨掃描中異常病灶點(diǎn)歸屬于骨良性病變；Ⅰ級(jí)：骨轉(zhuǎn)移病灶<6個(gè)(每個(gè)病灶尺寸小于單個(gè)腰椎體面積的50%，若單個(gè)病灶尺寸近似1個(gè)椎體面積則計(jì)數(shù)為2個(gè)病灶)；Ⅱ級(jí)：骨轉(zhuǎn)移病灶6～20個(gè)；Ⅲ級(jí)：骨轉(zhuǎn)移病灶>20個(gè)，無(wú)超級(jí)“骨現(xiàn)象”；Ⅳ級(jí)：超級(jí)骨現(xiàn)象，或肋骨、脊柱、骨盆轉(zhuǎn)移灶占總體75%以上。

1.2.4全身骨骼分區(qū) 采取Wilson法[6]，將人體全身骨骼分胸部(肋骨、鎖骨、胸骨、肩胛骨)、脊椎(頸椎、胸椎、腰椎)、骨盆(髂骨、坐骨、恥骨、骶骨及骶髂處)、四肢骨和顱骨5個(gè)區(qū)。

1.2.5標(biāo)本采集及檢測(cè)方法 取患者清晨空腹靜脈血，當(dāng)日完成檢查，血樣采集距骨顯像檢查時(shí)間不超過(guò)1周。CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1均用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，CEA和CA125使用德國(guó)西門(mén)子 ADVIA centaur XP 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑測(cè)定，NSE及CYFRA21-1使用美國(guó) Roche Cobas-e601 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移分組與基線資料、標(biāo)志物檢測(cè)水平的關(guān)系

56例小細(xì)胞肺癌患者中，骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組21例(37.5%)，陰性組35例(62.5%)。骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組中性別和年齡與陰性組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組肺癌腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFR21-1、CA125、NSE中僅CEA、NSE與陰性組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 骨轉(zhuǎn)移與基線資料、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)水平的關(guān)系

Tab 1 The relationship between different status of skeletal metastasis with patient characteristics and serum concentration of tumor marker

2.2 骨轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及分布

21例骨轉(zhuǎn)移患者中15例為多發(fā)性轉(zhuǎn)移，其中4例為單骨多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移(脊柱3例，肋骨1例)；6例為單發(fā)性骨轉(zhuǎn)移(肋骨4例、肩胛骨1例、髂骨1例)。小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移顯像見(jiàn)圖1。參考Soloway病灶計(jì)數(shù)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，共計(jì)數(shù)103個(gè)骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性病灶，其中胸部48個(gè)(46.60%)，脊柱36個(gè)(34.95%)，骨盆10個(gè)(9.71%)，四肢6個(gè)(5.83%)，頭顱3個(gè)(2.91%)。四肢骨6例轉(zhuǎn)移病灶中3例發(fā)生于股骨上段。骨轉(zhuǎn)移Ⅰ級(jí)16例，Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ級(jí)1例。

2.3 ROC曲線診斷小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移

CEA、NSA、CYFRA21-1、CA125診斷小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的曲線下面積(AUC)分別為0.789、0.717、0.607、0.546。CEA及NSE聯(lián)合診斷骨轉(zhuǎn)移的AUC為0.756。見(jiàn)表2。

2.4 各指標(biāo)與肺癌骨轉(zhuǎn)移分級(jí)的關(guān)系

CEA、NSE與小細(xì)胞肺癌患者骨轉(zhuǎn)移分級(jí)呈正相關(guān)(r值分別為0.540、0.417，均P<0.05)，隨著骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)增加，其血清質(zhì)量濃度升高顯著(表3)；而CYFRA21-1、CA125與小細(xì)胞肺癌患者骨轉(zhuǎn)移分級(jí)無(wú)相關(guān)(r值分別為0.223、0.100，均P>0.05)。CEA、NSE診斷小細(xì)胞肺癌的陽(yáng)性率分別為28.57%和 87.50%。

3 討 論

肺癌發(fā)病率居全國(guó)惡性腫瘤之首，骨組織是中晚期肺癌常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位之一。在肺癌各種病理類(lèi)型中，小細(xì)胞肺癌發(fā)病率較低，但惡性程度高，發(fā)病早期就易累及肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)，易侵犯血管，肺外轉(zhuǎn)移較早，故判斷骨轉(zhuǎn)移發(fā)生和發(fā)展亦對(duì)小細(xì)胞肺癌治療有重要的意義。99mTc-MDP 全身骨顯像從功能顯像的角度觀察癌癥患者全身骨轉(zhuǎn)移的病灶數(shù)目、特性及范圍，有很CEA正常參考值：0～10 ng·ml-1，NSE正常參考值：0～16.3 ng·ml-1。a <16.3 ng·ml-1者骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組 0例，陰性組7例高的靈敏度，是臨床惡性腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移病灶篩選及診斷的首選檢查。

a.99mTc-MDP ECT全身骨顯像提示肋骨、脊柱、骨盆多發(fā)性骨病變; b.CT提示T6、T12、髂骨骨質(zhì)密度異常，骨質(zhì)破壞； c.99mTc-MDP ECT全身骨顯像提示右側(cè)髂前上棘有放射性濃聚影; d.PET-CT檢查提示髂前上棘有骨性破壞，F(xiàn)18-FDG攝取值增加

圖1 小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的ECT、CT、PET-CT顯像Fig 1 ECT,CT and PET-CT imaging features of metastasizing skeletal destruction in small cell lung cancer

表2 各指標(biāo)ROC曲線診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的結(jié)果

Tab 2 The value of different serum tumor marker in diagnosing bone metastasis from small lung cancer with ROC curver’s analysis

表3 腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE血清濃度與骨轉(zhuǎn)移分級(jí)的關(guān)系 例

Tab 3 The relationship between serum tumor marker’s level (CEA and NSE) and bone metastasis rank cases

小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率(13.3%～57.1%)的報(bào)道差異較大[7-9]。本組56例小細(xì)胞肺癌住院非手術(shù)患者行全身骨掃描檢查,21例被確定為骨轉(zhuǎn)移，發(fā)生率約為37.5%。這種差異有可能與各研究收集小細(xì)胞肺癌病例中臨床分期及初始治療人群的構(gòu)成差異有關(guān)。本次研究中，骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組和陰性組患者的年齡、性別之間分布無(wú)差異(Z=0.999、χ2=0.453，均P>0.05)(表1)，這與國(guó)外研究[10]結(jié)果相一致。

骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制復(fù)雜，主要涉及溶骨和成骨兩個(gè)方面[11]。脫落的肺癌細(xì)胞易通過(guò)肺循環(huán)及體循環(huán)到達(dá)全身骨骼系統(tǒng)，特別易累及肋骨、脊椎、骨盆這些含有豐富造血紅骨髓的不規(guī)則骨。本次研究依據(jù)Soloway病灶計(jì)數(shù)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，共計(jì)數(shù)103個(gè)骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性病灶，以胸部和脊柱為主；21例骨轉(zhuǎn)移病患中15例為多發(fā)性轉(zhuǎn)移，6例為單發(fā)性骨轉(zhuǎn)移。這種骨轉(zhuǎn)移病灶的分布特點(diǎn)與非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移特點(diǎn)基本一致[1, 12-13]。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞內(nèi)的癌基因或腫瘤相關(guān)基因及其產(chǎn)物異常表達(dá)而產(chǎn)生的抗原和生物活性物質(zhì)。肺癌骨轉(zhuǎn)移與腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、CYFR21-1、CA125、CA153有一定的相關(guān)性[2-4]，腫瘤標(biāo)志物對(duì)判定非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展有重要意義。CEA是一種酸性糖蛋白，常用于肺癌的配套檢查，在肺癌診斷中特異性高達(dá)85.1%[14]，其中對(duì)肺腺癌的診斷陽(yáng)性率較高。CEA在部分小細(xì)胞肺癌中亦呈高水平，特別是發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的小細(xì)胞肺癌，可表現(xiàn)為異常升高[8, 15]。NSE存在于神經(jīng)元及神經(jīng)來(lái)源的細(xì)胞中，而小細(xì)胞肺癌是一種神經(jīng)內(nèi)分泌起源的腫瘤，故NSE對(duì)于小細(xì)胞肺癌發(fā)生和發(fā)展的判定有很重要的臨床意義。本次研究中，CEA、NSE診斷小細(xì)胞肺癌的陽(yáng)性率分別為28.57%和 87.50%，與李艷平等[14,16]的研究結(jié)果較一致。小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組CEA、NSE水平高于骨轉(zhuǎn)移陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，且CEA及NSE血清水平與骨轉(zhuǎn)移分級(jí)呈正相關(guān)(r值分別為0.540、0.417，均P<0.05)，ROC曲線分析中AUC分別為0.789、0.717(均P<0.05)，表明CEA、NSE的血清水平與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展關(guān)系密切，隨著骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)的增加，血清濃度顯著增高(表3)，并且 CEA及NSE血清水平對(duì)小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷有一定的臨床參考價(jià)值，這一結(jié)果與部分非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移與血清腫瘤標(biāo)志物水平相關(guān)性研究相一致。CEA及NSE兩者的聯(lián)合診斷(AUC=0.756，P<0.05)有助于提高NSE對(duì)骨轉(zhuǎn)移的診斷率。雖然CEA及NSE血清水平有助于提高99mTc-MDP全身骨顯像對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確性，但本身并不能單一作為骨轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17-18]。CYFRA21-1主要分布于單層和復(fù)層上皮腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，以溶解片段形式釋放入血，對(duì)鑒別非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，特別是對(duì)肺磷癌的判定有重要的意義。CA125最早常作為卵巢或女性生殖系統(tǒng)腫瘤的特異性標(biāo)志物，后來(lái)作為肺癌診斷中的聯(lián)合測(cè)定指標(biāo)。羅遠(yuǎn)芳等[19]報(bào)道，CA125在肺腺癌中有較高的陽(yáng)性率，并對(duì)肺腺癌晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也有參考價(jià)值。在本次研究中，CYFRA21-1、CA125血清水平在小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組和陰性組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且與骨轉(zhuǎn)移分級(jí)無(wú)相關(guān)性(r值分別為0.223、0.100，均P>0.05)，ROC曲線下面積均P>0.05，這可能與CYFRA21-1、CA125在小細(xì)胞肺癌中特異性表達(dá)較低有關(guān)，或者此次研究樣本例數(shù)過(guò)少。

全身骨掃描對(duì)于篩選和判定腫瘤骨轉(zhuǎn)移有很高的敏感性，在臨床診斷應(yīng)用中不可替代，但對(duì)于部分單發(fā)或不典型濃聚病灶的診斷仍有一定局限性。本研究小細(xì)胞肺癌以胸部及脊柱等中軸骨多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移為主(胸部46.60%，脊柱34.95%)，且CEA、NSE血清水平隨著骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)的增加有顯著上升趨勢(shì)(r值為0.540、0.417)，對(duì)判定小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生及發(fā)展有一定的參考意義。因此，對(duì)于全身骨顯像遇到單發(fā)及疑似病例時(shí)，可以聯(lián)合CEA、NSE血清水平共同診斷，綜合分析，有助于對(duì)小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的早期確定。

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Clinical evaluation of99mTc-MDP bone scintigraphy and serum CEA，NSE，CYFRA21-1 and CA125 in skeletal metastasis of the small cell lung cancer

ZHANG Wei1，GUO Wan-hua2

(1.SchoolofMedicine,SoutheastUniversity，Nanjing210009，China； 2.DepartmentofNuclearMedicine,NanjingDrumTowerHospital，Nanjing210008，China)

Objective: To analyze the distribution characteristic of the skeletal metastasis lesion in99mTc-MDP bone scintigraphy and the correlation between serum tumor marker (CEA，NSE，CYFRA21-1 and CA125) and skeletal metastasis in small cell lung cancer.Methods:56 cases with small cell lung confirmed by pathology were examined with99mTc-MDP bone scintigraphy. Serum concentration of CEA，NSE，CYFRA21-1 and CA125 were measured one week before whole-body bone scanning. ROC curve and spearman correlation analysis were used to evaluate the serum tumor markers in diagnose the development of the skeletal metastasis.Results:21 imaging positive lesions were identified as the skeletal metastasis. The distribution of the skeletal metastasis lesions were: chest(46.60%)，spine(34.95%)，pelvis(9.71%)，four limbs(5.83%)，skull(2.91%). CEA,NSE levels in bone metastasis group were significant higher than those in the negative group(P<0.05) and the area of ROC curve were 0.789 and 0.717 respectively(P<0.05). There was a correlation between concentration of CEA，NSE and classification of bone metastases. CEA and NSE level were the highest in the cases with wide spread bone metastasis.Conclusion:The bone metastasis lesions of small cell lung cancer are mostly seen in axial skeleton(chest and spine). The more number of bone metastasis lesions，the higher serum tumor markers level，the concentration of serum tumor markers for small cell lung cancer has certain

ignificance to diagnose the occurrence and development of bone metastasis．

small cell lung cancer;99mTc-MDP bone scintigraphy; bone metastasis; serum tumor marker

2015-05-05

2015-08-24

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81070684)

張煒(1981-)，男，江蘇南京人，在讀碩士研究生。E-mail:78995087@qq.com

郭萬(wàn)華 E-mail:wanhuaguo@163.com

張煒，郭萬(wàn)華.99mTc-MDP全身骨掃描和血清CEA、NSE、CYFR21-1、CA125測(cè)定對(duì)小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床評(píng)價(jià)[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(6)：881-885.

R730.4； R734.2

A

1671-6264(2015)06-0881-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．005