朱海雪，徐秋貞

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,江蘇南京 210009)

·綜 述·

低劑量螺旋CT肺癌篩查研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

朱海雪，徐秋貞

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科,江蘇南京 210009)

近年來(lái)隨著環(huán)境與空氣質(zhì)量的不斷下降，肺癌死亡居高不下，已躍居全球范圍內(nèi)癌癥死因的首位，而在我國(guó)近兩年肺癌已成為惡性腫瘤死亡之首，且絕大部分肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已到中晚期，其5年生存率在15%左右。盡管肺癌的5年生存率極低，但是由于早期肺癌篩查在美國(guó)的開(kāi)展，早期肺癌5年生存率已達(dá)到90%以上，因此早診斷、早治療是提高肺癌患者生存率的關(guān)鍵。低劑量螺旋CT應(yīng)用于肺癌的早期篩查，其隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示可降低20%肺癌死亡率，本文中作者主要就低劑量螺旋CT肺癌篩查的現(xiàn)狀、問(wèn)題及最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

低劑量螺旋CT； 肺癌； 篩查

肺癌作為當(dāng)今社會(huì)威脅人類(lèi)生存健康的首要癌癥死亡原因，其極低的5年生存率是其高致死率的重要因素。而對(duì)于絕大多數(shù)患者，造成這個(gè)結(jié)果的主要原因則是對(duì)應(yīng)的更低的早期診斷率。故而，在加強(qiáng)預(yù)防的同時(shí)，目前當(dāng)務(wù)之急則是提高肺癌的早期診斷率。在眾多肺癌早期篩查的可行方案中，目前關(guān)注最高的則是通過(guò)低劑量螺旋CT(LDCT)進(jìn)行肺癌篩查，因?yàn)槠漭^高的病灶檢出率、準(zhǔn)確的解剖學(xué)定位以及快捷方便的操作技術(shù)，使之更適合在高危人群中推廣。

1 肺癌篩查的現(xiàn)狀及背景

1.1 肺癌篩查的必要性

近年來(lái)工業(yè)化社會(huì)的發(fā)展及環(huán)境空氣質(zhì)量的下降，肺癌的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)。目前在全球范圍內(nèi)，肺癌在引起男性癌癥死亡原因中位于首位，在女性中位列第2[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)每天約有450人死于肺癌，其數(shù)量在乳腺、直腸及前列腺相關(guān)癌癥的總和之上[2]。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在中國(guó)肺癌無(wú)論從性別還是地域而言，均為造成癌癥死亡的首要原因[3]。肺癌的死亡率如此之高與其確診病例的5年低生存率相關(guān)，肺癌的5年生存率在各個(gè)國(guó)家不盡相同，普遍在5%～15%之間[1，4]。

造成肺癌如此之低的5年生存率，歸根究底是早期肺癌的檢出率低。有關(guān)臨床研究顯示，絕大數(shù)的早期肺癌(尤其是ⅠA期)是沒(méi)有明顯臨床癥狀的，因而當(dāng)已有相關(guān)癥狀的患者前去就診時(shí)絕大多數(shù)已發(fā)展至中晚期，而此階段的患者中適合通過(guò)手術(shù)進(jìn)行治療的比例不足25%[5]。已有相關(guān)研究表明，在美國(guó)只有15%的肺癌患者能夠在早期得到診斷，而約有50%的患者在確診時(shí)已發(fā)展至Ⅳ期[4]。由此可知，要降低肺癌死亡率并改善肺癌患者的生存質(zhì)量，主要是提高肺癌的早期診斷率。日本一項(xiàng)在日立醫(yī)療領(lǐng)域的LDCT肺癌篩查的長(zhǎng)期預(yù)后調(diào)查顯示，對(duì)于ⅠA期接受手術(shù)治療的患者，其5年生存率可高達(dá)97%[6]。

1.2 LDCT肺癌篩查的現(xiàn)狀

吸煙在造成肺癌的危險(xiǎn)因素中尤為重要，在肺癌的一級(jí)預(yù)防措施中戒煙不容忽視。然而想要在短期內(nèi)降低煙草的流行率存在非常大的困難[7]，而相關(guān)研究也顯示，對(duì)于有過(guò)長(zhǎng)期吸煙史的人群，無(wú)論戒煙與否，其發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性仍較從不吸煙者普遍增高。因此，要提高肺癌患者的生存率及生存質(zhì)量，關(guān)鍵是要改進(jìn)技術(shù)，提高早期肺癌的檢出率。

目前早期肺癌的檢出主要依靠肺癌篩查。肺癌篩查的概念最早出現(xiàn)于20世紀(jì)50年代，由Mayo在他的有關(guān)肺癌篩查項(xiàng)目(Mayo lung pro LP)中提出[8]，而這也是早期最有權(quán)威的肺癌篩查研究。該研究的主要原理是將胸片X線(Chest X-ray)與痰細(xì)胞學(xué)檢查相結(jié)合，并將所得結(jié)果與非篩查組進(jìn)行比較，從而得出結(jié)論[9]。近年來(lái)，鑒于 CT技術(shù)的不斷提高與發(fā)展，兼之胸片X線的低敏感性及特異性、高漏診或誤診率以及痰細(xì)胞學(xué)檢查的局限性[10]，因此就現(xiàn)階段而言，關(guān)于早期肺癌篩查的討論熱點(diǎn)主要是LDCT肺癌篩查，而其作為肺癌二級(jí)預(yù)防的重要地位也已經(jīng)在許多國(guó)家和地區(qū)得到認(rèn)可。

2 LDCT肺癌篩查技術(shù)

2.1 技術(shù)簡(jiǎn)介

LDCT應(yīng)用于肺癌篩查的方案首次提出始于20世紀(jì)90年代[11]，而關(guān)于LDCT的肺癌篩查的文獻(xiàn)報(bào)道近年來(lái)也是大量涌現(xiàn)。在掃描過(guò)程中，LDCT進(jìn)行肺癌篩查的主要原理是利用其放射線劑量與管電流的線性關(guān)系，當(dāng)保持其他參數(shù)不變時(shí)，通過(guò)降低管電流和管電壓來(lái)降低放射劑量。而肺作為具有天然良好的密度對(duì)比的含氣組織，可在保持掃描圖像質(zhì)量的同時(shí)降低掃描劑量，從而實(shí)現(xiàn)薄層重建，使LDCT應(yīng)用于肺癌篩查成為可能[12]。

對(duì)于相關(guān)技術(shù)要求，雖然目前研究采用的掃描參數(shù)有所差異，但在選用掃描方式時(shí)主要是綜合輻射劑量與病灶顯示兩方面進(jìn)行考慮，原則上選擇輻射劑量最小并且能夠顯示出早期微小病灶的掃描序列式是最優(yōu)的方案。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于參數(shù)的選擇存在一些細(xì)微的差別，但總體差異不大，多數(shù)的掃描參數(shù)選擇范圍如下：掃描層厚5～10 mm、螺距1.0～1.5、電流10～30 mA、電壓120 kV。

2.2 受試人群的選擇

鑒于LDCT的特有的X線生物學(xué)特性，兼顧其成本收益，LDCT肺癌篩查的相關(guān)研究項(xiàng)目主要在高危人群中開(kāi)展。目前對(duì)于LDCT篩查肺癌的研究較多，根據(jù)研究方向側(cè)重點(diǎn)的不同，對(duì)于人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)也存在一些差異，但主要還是集中根據(jù)年齡及吸煙情況進(jìn)行劃分選擇，也有少數(shù)研究將性別差異納入其中，本文中暫不予討論。

在相對(duì)早期的法國(guó)Blanchon等[13]的肺癌篩查研究項(xiàng)目中，其選擇受試對(duì)象的年齡在50～75歲之間，且有持續(xù)吸煙史(要求每天吸煙大于15支、持續(xù)20年或之前有吸煙史但戒煙不超過(guò)15年)的無(wú)癥狀人群；日本一項(xiàng)在日立醫(yī)療領(lǐng)域的LDCT肺癌篩查的長(zhǎng)期預(yù)后調(diào)查[6]的研究對(duì)象為年齡在50～69歲的無(wú)癥狀人群；而在紐約的ELCAP研究項(xiàng)目[14]中，選擇受試者的年齡在60歲以上，同時(shí)每年吸煙大于等于10包的人群；在一項(xiàng)調(diào)查以色列人LDCT篩查肺癌的收益成本研究[15]中選擇的人群則為45歲以上并有中-重度吸煙史的人群；而在另一項(xiàng)LDCT篩查早期肺癌臨床意義及收益成本的研究[16]中，選擇人群則為55歲以上，目前吸煙或存在10年以上或20包·年-1吸煙史且無(wú)其他惡性腫瘤的無(wú)癥狀人群；歐洲一項(xiàng)有關(guān)LDCT肺癌篩查研究[17]則選用的是55～69歲，大于20包·年-1的吸煙史且無(wú)癥狀的人群。而在諸多研究中影響最為廣泛的美國(guó)2011年報(bào)道的全國(guó)肺癌篩查試驗(yàn)(National Lung Screening Trial，NLST)項(xiàng)目中[18]，選擇的研究對(duì)象為年齡在55～74歲且吸煙史大于30包·年-1的無(wú)肺癌病史的無(wú)癥狀人群。

以上研究的篩查人群選擇雖然略有差異，但總體范圍仍固定在一個(gè)區(qū)間內(nèi)，即年齡區(qū)間在55～75歲并且有長(zhǎng)期吸煙史的無(wú)癥狀人群是進(jìn)行LDCT篩查的主要高危受試人群。

2.3 相關(guān)研究進(jìn)展

在目前諸多關(guān)于LDCT肺癌篩查的研究中，已廣泛認(rèn)可并產(chǎn)生實(shí)際影響效應(yīng)的是美國(guó)2011年報(bào)道的NLST項(xiàng)目，該項(xiàng)目一共選取的受試人數(shù)為53 454人，是目前為止所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中樣本研究量較大并且結(jié)果已經(jīng)公布的的研究項(xiàng)目。該研究的平均隨訪時(shí)間為6.5年，通過(guò)每年1次的定期隨訪篩查，對(duì)比LDCT與X線的結(jié)節(jié)檢出率、最終的肺癌診斷數(shù)及肺癌死亡率。在該試驗(yàn)中，通過(guò)LDCT與X線胸片診斷的人數(shù)分別為1 060人與941人。該項(xiàng)目最終得出的結(jié)果顯示，LDCT篩查組的肺癌死亡率為247人·10萬(wàn)人年-1，而X線胸片篩查組則為309人·10萬(wàn)人年-1，通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，LDCT在降低肺癌死亡及總死亡率上存在顯著成效，而其總死亡率的降低則主要?dú)w因于肺癌死亡的降低[18]。該研究首次有力證實(shí)了LDCT肺癌篩查可以降低肺癌死亡率，在此領(lǐng)域具有里程碑式的意義。2013年，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)和美國(guó)預(yù)防衛(wèi)生服務(wù)工作組已認(rèn)可對(duì)高危人群進(jìn)行LDCT肺癌篩查的提議[19-20]，這也標(biāo)志著LDCT肺癌篩查時(shí)代的到來(lái)。

2.4 篩查結(jié)果的處理

對(duì)于LDCT肺癌篩查發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的后續(xù)處理是目前研究的重點(diǎn)，因?yàn)檫@關(guān)系到患者的生存率及生活質(zhì)量，故而，對(duì)于發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒別并對(duì)之做出合理的處理，既是LDCT肺癌篩查的難點(diǎn)，同時(shí)也是其關(guān)鍵意義所在。

對(duì)于肺結(jié)節(jié)的診斷，目前研究指標(biāo)主要包括其直徑、體積大小以及內(nèi)部密度這3項(xiàng)。在已報(bào)道的相關(guān)基線肺結(jié)節(jié)的篩查率相關(guān)研究中，隨機(jī)對(duì)照和隊(duì)列研究實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果分別為2%～30%、5%～51%[21]。此外，不同研究對(duì)于肺結(jié)節(jié)陽(yáng)性指標(biāo)的判斷也存在一定差異。例如，在NLST研究中將直徑≥4 mm的新生結(jié)節(jié)定義為陽(yáng)性，而ELCAP 研究中其陽(yáng)性的分界線則為5 mm，但在NELSON研究中則以結(jié)節(jié)的體積作為評(píng)估，其陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為新生結(jié)節(jié)>500 mm3[22]。部分相關(guān)篩查研究中對(duì)于陽(yáng)性結(jié)節(jié)的判定及處理原則[23]見(jiàn)表1。

表1 3組篩查試驗(yàn)中有關(guān)陽(yáng)性結(jié)節(jié)的判定及相關(guān)處理原則

Tab 1 Nodules management principles in three groups of different screening trials

在相對(duì)較早期的一些研究中，對(duì)于非實(shí)性結(jié)節(jié)的關(guān)注度涉及較少。而隨著近幾年肺癌篩查研究的大量涌現(xiàn)，研究者們對(duì)于結(jié)節(jié)本身的性質(zhì)與肺癌分型的關(guān)注度有所提高，尤其是隨著近幾年有關(guān)各類(lèi)型肺癌分占比例的變化，肺癌的分類(lèi)方法也發(fā)生變化，由此也導(dǎo)致了研究者們對(duì)于早期結(jié)節(jié)的分型處理也有了更多的認(rèn)識(shí)，根據(jù)V.1.2014 NCCN肺癌篩查指南，在放射診斷醫(yī)師的報(bào)告中應(yīng)體現(xiàn)出所有結(jié)節(jié)的以下特征:大小、密度、鈣化形式脂肪含量、形狀、邊緣、肺段位置、圖像所在層數(shù)和近期變化比較；而對(duì)于篩查中所發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)判定及處理原則也做出了相應(yīng)改動(dòng)[24](表2)。

表2 結(jié)節(jié)診斷簡(jiǎn)略匯總(改編自NCCN指南線)

Tab 2 Diagnosticwork-upsummary (adapted from NCCN guidelines)

3 LDCT肺癌篩查存在的問(wèn)題

3.1 假陽(yáng)性與過(guò)度診斷

雖然關(guān)于LDCT肺癌篩查的可靠性已有大量研究報(bào)道證實(shí)，特別是對(duì)于ⅠA期肺癌，LDCT更是表現(xiàn)出較高的檢出率[11]。然而，伴隨著少數(shù)惡性結(jié)節(jié)檢出的同時(shí)，許多良性結(jié)節(jié)以及大量性質(zhì)難以確定的結(jié)節(jié)也隨之檢出，過(guò)高的假陽(yáng)性率也因此難以避免。在前文提到的NLST研究中，實(shí)驗(yàn)得出LDCT組的3輪陽(yáng)性結(jié)節(jié)篩查率分別為27.3%、27.9%和16.8%，其總陽(yáng)性率為24.2%，在這其中的假陽(yáng)性結(jié)節(jié)比例高達(dá)96.4%[18]。由于許多患者在檢出陽(yáng)性結(jié)節(jié)后要進(jìn)行后續(xù)檢查，這無(wú)疑會(huì)給受試者帶來(lái)心理與經(jīng)濟(jì)的雙重負(fù)擔(dān)。而在基線篩查的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，相關(guān)Meta分析研究也表明干預(yù)組的假陽(yáng)性危險(xiǎn)度明顯高于對(duì)照組[25]。綜上所述，篩查過(guò)程中居高不下的假陽(yáng)性率是目前多數(shù)研究者面臨困擾的問(wèn)題。

與此同時(shí)，過(guò)度診斷也是LDCT肺癌篩查中一個(gè)不可忽視的問(wèn)題。目前，長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)作為估計(jì)過(guò)度診斷在肺癌篩查中作用的主要方法已有相關(guān)研究進(jìn)行報(bào)道[26]。在日本早前一項(xiàng)有關(guān)LDCT與X線胸片肺癌篩查靈敏性與特異性對(duì)比的研究中，通過(guò)長(zhǎng)期隨訪平行對(duì)照組，比較各組發(fā)病率的檢測(cè)方法得出LDCT組與X線胸片組的靈敏度分別約為88.9%、78.3%，但當(dāng)改用發(fā)生率的方法計(jì)算時(shí)得出的結(jié)果則分別為 79.5%、86.5%[27]，由此可見(jiàn)過(guò)度診斷的確在LDCT篩查中起到一定作用。

3.2 對(duì)受檢者的影響

對(duì)于接受LDCT肺癌篩查的患者，首先需要考慮的是對(duì)其的心理影響，其次則是日常生活的影響。有學(xué)者在對(duì)于受試人群選擇的研究中發(fā)現(xiàn)LDCT肺癌篩查的高陽(yáng)性率對(duì)于受試人群的確存在一定的心理影響，容易給受試者造成情緒焦慮[28]。然而在有關(guān)其長(zhǎng)期效應(yīng)的研究報(bào)道中，則發(fā)現(xiàn)該焦慮或影響絕大多數(shù)均為短期效應(yīng)[29]。目前為止，尚未有可靠研究證實(shí)肺癌篩查的陽(yáng)性率是否對(duì)受試者有明顯生活質(zhì)量上的影響。

在LDCT肺癌篩查對(duì)受試者日常生活的影響中，目前主要關(guān)注的是對(duì)其戒煙情況的影響。早前雖已有相關(guān)非對(duì)比性研究報(bào)道顯示，LDCT篩查受試者的總體戒煙率在10%以上[30]，特別是在結(jié)果異常的受試者中戒煙率值更高[31]；然而，在NELSON項(xiàng)目中，研究者在比較了550名結(jié)果陰性與440名結(jié)果不確定的男性受試者的調(diào)查問(wèn)卷后發(fā)現(xiàn)，這兩者的戒煙率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26)[32]。因此，對(duì)于LDCT篩查是否能夠影響戒煙率目前尚不足定論。

3.3 LDCT篩檢的成本效益

雖然大量的研究已經(jīng)證實(shí)了LDCT肺癌篩查相對(duì)于非肺癌篩查明顯降低了肺癌死亡率，但是由于其較高的成本，故對(duì)于能否將之普遍應(yīng)用于篩查仍存在較大爭(zhēng)議。且已有相關(guān)研究顯示，對(duì)于有過(guò)吸煙的人群而言，女性所患肺癌的比率約為11%，男性則相對(duì)較高約為17%，因而，要提高其成本效益，關(guān)鍵在于甄選合適的受試人群及受檢時(shí)間。

許多研究都已證實(shí)了LDCT肺癌篩查的必要性，一項(xiàng)有關(guān)以色列人LDCT肺癌篩查[15]的調(diào)查表明應(yīng)當(dāng)將其列入財(cái)政支出款項(xiàng)，早前也有國(guó)內(nèi)相關(guān)研究指出，更低劑量的參數(shù)可應(yīng)用于大規(guī)模的體檢[33]，美國(guó)目前數(shù)據(jù)估計(jì)也表明，LDCT肺癌篩查的確可以潛在之中避免相當(dāng)一部分肺癌患者的死亡[34]。然而，考慮到其過(guò)高的成本，想要使之在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用依然存在較大阻力。

4 問(wèn)題與展望

自2011年美國(guó)NLST有關(guān)LDCT肺癌篩查的研究項(xiàng)目報(bào)道以來(lái)，LDCT在肺癌篩查中的意義與地位已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，但對(duì)于LDCT的肺癌篩查依然有許多地方有待完善。除了在上文中已經(jīng)提到的高假陽(yáng)性率、過(guò)度診斷以及成本效益等有關(guān)問(wèn)題外，在LDCT肺癌篩查的研究中，關(guān)于陽(yáng)性結(jié)節(jié)的分型處理及肺癌早期生物標(biāo)志物依然有待發(fā)掘。目前已有相關(guān)研究證實(shí)以GGO為主要特征的肺腺癌通常具有EGFR突變傾向，而對(duì)于結(jié)節(jié)中實(shí)性組分的間期性改變可能與p53基因的失活有關(guān)[35]；也有相關(guān)報(bào)道指出對(duì)于ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，其相關(guān)CT表現(xiàn)也具有一定的特異性[36]，這些都將對(duì)肺癌的早期診斷及相關(guān)治療給出意見(jiàn)。然而，由于目前尚未有足夠的前瞻性及隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證，因而絕大部分早期肺癌標(biāo)志物尚不能應(yīng)用于篩查。

隨著CT檢查及處理技術(shù)的不斷提高，LDCT肺癌篩查中的各種不足也將得到不斷完善，尤其是近幾年對(duì)于肺結(jié)節(jié)體積測(cè)量研究的進(jìn)展以及分子生物學(xué)中相關(guān)的敏感且具有特異性的早期肺癌生物標(biāo)志物的應(yīng)用，也給早期肺癌篩查帶來(lái)了新的轉(zhuǎn)機(jī)，這必將會(huì)為L(zhǎng)DCT肺癌篩查及早期肺癌診斷帶來(lái)新的革新力量，成為L(zhǎng)DCT肺癌篩查的新熱點(diǎn)。

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2015-02-04

2015-03-19

朱海雪(1988-)，女，江蘇徐州人，在讀碩士研究生。E-mail:jingxuetian@163.com

徐秋貞 E-mail：xuqiuzhen831@sina.com。

朱海雪,徐秋貞.低劑量螺旋CT肺癌篩查研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):660-665.

R734.2; R814.42

A

1671-6264(2015)04-0660-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04.037